NHÓM QUINOLON

Thuốc kháng sinh nhóm Quinolones
Nhóm thuốc	Dược chất	Biệt dược	Hãng sản xuất
Thế hệ 1	Nalidixic	Negram	Hiện nay không còn được sử dụng
Cinoxacin	Cinobac
Acid Pipemidic	Dolcol
Thế hệ 2	Ciprofloxacin	Ciprobay	Bayer Healthcare
Pefloxacin	Peflacin	Sanofi Aventis
Norfloxacin	Noroxin	Merck Sharp & Dohme
Ofloxacin	Oflocet	Roussel VN
Lomefloxacin	Maxaquin	Pfizer
Thế hệ 3	Levofloxacin	Tavanic	Sanofi Aventis
Gatifloxacin	Tequin	Bristol-Myers Squibb
Sparfloxacin	Zagam	Sanofi Aventis
Thế hệ 4	Trovafloxacin	Trovan	Pfizer
Moxifloxacin	Avelox	Bayer Healthcare

1. Đại cương

Cơ chế tác dụng

ADN có hai sợi. Hai sợi này phải tách ra trước khi sao chép hay phiên mã. Trong quá trình chia tách, ADN có thể bị xoắn cuộn quá mức. ADN gyrase chống lại hiện tượng này. Các tế bào có nhân điển hình không chứa ADN gyrase, nhưng chúng có enzym topoisomerase có chức nǎng này. Fluoroquinolon là những thuốc diệt khuẩn thông qua ức chế ADN gyrase của vi khuẩn; để ức chế topoisomerase ở động vật có vú, nồng độ quinolon trong huyết thanh phải cao gấp 100 – 1000 lần. Chưa rõ việc ức chế ADN gyrase làm tế bào vi khuẩn chết như thế nào. Fluoroquinolon ức chế sự tǎng sinh của những vi khuẩn mọc nhanh cũng như những vi khuẩn mọc chậm hơn.

Fluoroquinolon biểu hiện tác dụng sau kháng sinh (PAE) kéo dài. Vi khuẩn không thể phát triển trở lại trong 2-6 giờ sau khi tiếp xúc với fluoroquinolon, mặc dù không còn phát hiện được nồng độ thuốc. Ngoài ra, fluoroquinolon tập trung trong bạch cầu trung tính của người. Điều này có thể giải thích cho hiệu quả của ciprofloxacin trong điều trị nhiễm mycobacteria. Hiện nay ciprofloxacin thường được dùng trong điều trị nhiễm Mycobacterium avium phức tạp ở bệnh nhân AIDS và phối hợp với các thuốc khác trong điều trị lao đa kháng.

Tương tác thuốc

Các quinolon thế hệ 3, trừ levofloxacin, có thể làm khoảng QT kéo dài. Gatifloxacin, moxifloxacin và sparfloxacin bị chống chỉ định ở bệnh nhân đang dùng những thuốc kéo dài khoảng QT.

Những phản ứng có hại

Các fluoroquinolon có khá ít tác dụng phụ và độc tính. Có hai điều cần chú ý khi dùng các kháng sinh này. Do đã thấy những dị dạng sụn ở động vật non dùng quinolon ở liều lớn gấp nhiều lần liều dùng cho người, nên người ta khuyên không dùng thuốc cho trẻ em dưới 16 tuổi. Nói chung, không nên dùng thuốc cho trẻ em, mặc dù nhiều trẻ dùng fluoroquinolon không bị tổn thương sụn

2. Phân loại và những đặc điểm phân biệt

Nhóm kháng sinh quinolon đã có những cải thiện đáng kể trong hoạt tính kháng sinh. Nói chung, các fluoroquinolon có hiệu quả cao chống vi khuẩn gram âm hiếu khí. Các quinolon mới hơn (như levofloxacin và sparfloxacin) cũng có hoạt tính đáng kể chống vi khuẩn gram dương và vi khuẩn kị khí. Các fluoroquinolon cũng có tác dụng chống Staphylococcus aureus, mặc dù đã có báo cáo về S. aureus kháng quinolon.

Sử dụng hệ thống phân loại như cephalossporin, có thể chia các fluoroquinolon thành 4 nhóm.

Các quinolon thế hệ 1

Chỉ được dùng trong diều trị nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) không biến chứng. Hiện nay việc sử dụng những thuốc này bị hạn chế do vi khuẩn kháng thuốc.

Các dược chất và biệt dược:

É    Acid nalidixic (Negram)

É    Acid Pipemidic (Dolcol)

É    Cinoxacin (Cinobac)

É    Rosoxacin (Eradacil)

Các quinolon thế hệ 2

Fluoroquinolon, đặc trưng bởi việc thêm nguyên tử fluorin vào cấu trúc quinolon, được đưa ra thị trường vào giữa những nǎm 1980.

Các dược chất và biệt dược:

É    Ciprofloxacin (Ciprobay)

É    Pefloxacin (Peflacin)

É    Enoxacin (Enroxil, Penetrex)

É    Grepafloxacin (Raxar)

É    Lomefloxacin (Maxaquin)

É    Norfloxacin (Noroxin)

É    Ofloxacin (Oflocet).

Các thuốc này có dược lực học tiến bộ hơn thuốc thế hệ đầu và có tác dụng chống nhiều loại vi sinh vật gây nhiễm trùng. Các thuốc thế hệ 2 biểu hiện tǎng hoạt tính chống gram âm và tác dụng toàn thân. So với các quinolon thế hệ 1, các fluoroquinolon có khá ít tác dụng phụ, và vi khuẩn không nhanh chóng kháng thuốc. Việc sử dụng trên lâm sàng bao gồm nhiễm trùng tiết niệu và viêm đài bể thận không biến chứng và có biến chứng, bệnh lây qua đường tình dục (STD), viêm tuyến tiền liệt, nhiễm trùng da và mô mềm. Norfloxacin là thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được đưa ra thị trường nǎm 1986 và có thời gian bán thải ngắn nhất trong số các fluoroquinolon hiện có. Nói chung thuốc được dành để điều trị nhiễm trùng tiết niệu vì thuốc có sinh khả dụng đường uống kém. Norfloxacin có ở dạng uống và dạng tra mắt. Ciprofloxacin là fluoroquinolon có hiệu lực chống Pseudomonas aeruginosa mạnh nhất. Tuy nhiên, nhiều chủng Ps. aeruginsa và Serratia marcescens đã kháng ciprofloxacin. Ciprofloxacin cũng xâm nhập tốt vào xương, do đó thuốc có thể thay thế cho các kháng sinh không dùng đường uống để điều trị viêm xương tủy do vi khuẩn nhạy cảm gây ra. Enoxacin tác động mạnh nhất đến chuyển hóa gan của các thuốc khác. Ofloxacin là thuốc được bài xuất nguyên vẹn qua thận nhiều nhất. Ofloxacin cũng là fluoroquinolon thế hệ 2 có tác dụng nhất chống Chlamydia trachomatis. Ofloxacin cũng có tác dụng chống Staphylococcus aureus mạnh nhất nhóm, mặc dù nên thận trọng khi dùng các fluoroquinolon thế hệ 2 trong điều trị vi khuẩn này. Ciprofloxacin và ofloxacin lần lượt được cấp phép sử dụng vào tháng 10/1987 và tháng 12/1990. Chúng là những fluoroquinolon được sử dụng rộng rãi nhất vì có chỉ định rộng và có ở cả dạng uống, tiêm tĩnh mạch và tra mắt. Ofloxacin còn có ở dạng thuốc nhỏ tai (được cấp phép tháng 12/1997) để điều trị viêm tai ngoài và viêm tai giữa. Grepafloxacin (Raxar(tm)) đã bị tự nguyện thu hồi từ 27/10/1999 do khả nǎng gây tác dụng phụ tim mạch nặng.

Các fluoroquinolon thế hệ 3

Các dược chất và biệt dược

É    Gatifloxacin (Tequin, Zigat)

É    Levofloxacin (Tavanic, Levaquin)

É    Sparfloxacin (Zagam)

É    Tosufloxacin (Ozex, Tosacin)

É    Balofloxacin (Baloxin)

É    Temafloxacin (Omniflox)

Levofloxacin là đồng phân levo và là thành phần hoạt động hơn của hỗn dược ofloxacin triệt quang (raxem). Các fluoroquinolon thế hệ 3 có hoạt phổ rộng chống vi khuẩn gram dương, đặc biệt là chống Streptococcus pneumoniae nhạy cảm và kháng penicillin, và một số tác nhân gây bệnh không điển hình như Mycoplasma pneumoniae và Chlamydia pneumoniae. Các thuốc thế hệ 3 cũng có phổ gram âm rộng nhưng tác dụng chống Pseudomonas kém ciprofloxacin. Chỉ định lâm sàng bao gồm viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp và đợt cấp của viêm phế quản mạn. Gatifloxacin cũng được cấp phép dùng điều trị nhiễm trùng tiết niệu và lậu. Cả gatifloxacin và levofloxacin đều có ở dạng uống và tiêm tĩnh mạch. Levofloxacin còn có ở dạng nhỏ mắt để điều trị viêm kết mạc do vi khuẩn. Levofloxacin và sparfloxacin được cấp phép tháng 12/1996, còn gatifloxacin được cấp phép tháng 12/1999.

Các fluoroquinolon thế hệ 4

Các dược chất và biệt dược

É    Trovafloxacin (Trovan)

É    Moxifloxacin (Avelox)

É    Gemifloxacin (Factive)

É    Prulifloxacin (Quisnon)

É    Sitafloxacin (Gracevit)

Trovafloxacin là hoạt chất dùng đường uống, còn alatrofloxacin là tiền chất của trovafloxacin được dùng đường tĩnh mạch. Trovafloxacin có tác dụng rõ rệt chống vi khuẩn kị khí trong khi vẫn giữ được hoạt tính chống gram âm và gram dương của các fluoroquinolon thế hệ 3. Thuốc cũng có tác dụng chống Pseudomonas tương đương ciprofloxacin. Mặc dù chưa được FDA phê chuẩn, song trovafloxacin cũng có tác dụng chống những vi khuẩn kháng thuốc như Streptococcus pneumoniae kháng penicillin. Nồng độ trovafloxacin trong huyết thanh tương đương với nồng độ sau khi sau khi tiêm tĩnh mạch alatrofloxacin hoặc uống trovafloxacin. Trovafloxacin được cấp phép tháng 12/1997 và là kháng sinh uống đầu tiên dùng điều trị dự phòng cho bệnh nhân mổ. Tháng 6/1999, trovafloxacin được giới hạn sử dụng trong những nhiễm trùng nặng nguy hiểm tính mạng hoặc đe dọa phải cắt chi, do thuốc có thể gây những tác dụng phụ nặng trên gan.

Moxifloxacin có thời gian bán thải dài có thể uống 1 lần/ngày. Thuốc được cấp phép tháng 12/1999