Mã ATC
J01C E01, S01A A14.
Loại thuốc
Kháng sinh nhóm beta – lactam.
Dạng bào chế
Bột pha tiêm: 500 000 đơn vị, 1 triệu đơn vị.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Benzylpenicilin hay penicilin G là kháng sinh nhóm beta – lactam. Là một trong những penicilin được dùng đầu tiên trong điều trị . Penicilin G diệt khuẩn bằng cách ức chế sự tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn. Tuy nhiên, tác dụng này bị giảm bởi penicilinase và các beta – lactamase khác. Penicilin G không bền trong môi trường acid, do đó không được hấp thu qua đường uống. Khả dụng sinh học theo đường uống chỉ đạt khoảng 15 – 30%. Do vậy, penicilin G chủ yếu được dùng đường tiêm và tốt nhất nên tiêm tĩnh mạch.
Ðể kháng sinh có tác dụng điều trị , vấn đề quan trọng là phải duy trì được nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn nồng độ tối thiểu ức chế (MIC) các vi khuẩn. Penicilin G có tác dụng tốt với cầu khuẩn Gram dương, bao gồm cả các Streptococcus nhóm B. Giá trị MIC thường rất khác nhau, từ dưới 0,002 microgam/ml đến 0,1 microgam/ml, tùy thuộc vào loài vi khuẩn và mức độ nhạy cảm. Nói chung, các cầu khuẩn Enterococcus kém nhạy cảm và đôi khi kháng hoàn toàn. Các Pneumococcus cũng kháng penicilin G và các kháng sinh beta – lactam khác. Trước đây, penicilin G được cho rằng có tác dụng ức chế cả các cầu khuẩn Gram âm, như Meningococcus và Gonococcus với MIC thấp khoảng 0,03 microgam/ml. Nhưng tình trạng kháng thuốc lan tràn ở Việt Nam hiện nay làm cho penicilin G bị mất tác dụng trong một số trường hợp. Cho đến nay, Gonococcus gần như kháng penicilin G hoàn toàn do tạo beta – lactamase. Hiện tượng này là phổ biến ở cả khu vực Đông Nam Á.
Nói chung, penicilin G có hiệu quả với Haemophilus influenzae tốt hơn penicilin V và ampicillin. Nhưng hiện tượng kháng thuốc phổ biến đối với H. influenzae do tạo ra beta – lactamase đã làm giảm hiệu quả của penicilin G đối với vi khuẩn này.
Phần lớn các vi khuẩn kỵ khí khá nhạy cảm với penicilin G gồm Clostridium spp., Fusobacterium spp. và Actinomyces israelii, trừ Bacteroides fragilis. Ðiều quan trọng này cần được xem xét, vì với các nhiễm khuẩn kỵ khí, thường hay có khuynh hướng dùng ngay các kháng sinh chuyên dụng hơn, đáng ra là cần để dành cho những trường hợp thật cần thiết như điều trị nhiễm Bacteroides.
Treponema pallidum (xoắn khuẩn giang mai) và những loài Treponema nhiệt đới khác thường nhạy cảm với penicilin G và penicilin G cũng có khả năng tác dụng với Leptospira và Actinomyces. Ngay cả những vi khuẩn gây ra độc tố như Corynebacterium diphtheriae, các vi khuẩn hoại thư, vi khuẩn có thể gây nguy hiểm đến tính mạng người như Cytocapnophagia canimorsis (bị nhiễm do chó cắn), cũng nhạy cảm với penicilin G.
Sự kháng penicilin G có thể do vi khuẩn tạo ra penicilinase, được gọi là beta – lactamase. Ðây là kiểu kháng phổ biến của các vi khuẩn Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp., Bacteroides fragilis, Escherichia coli và Proteus. Loại kháng này có thể được hạn chế bằng cách dùng kết hợp với những chất ức chế được beta – lactamase như acid clavulanic, tazobactam hoặc sulbactam.
Penicilin G thường có tác dụng tốt với Streptococcus pyogenes (nhóm A), Streptococcus viridans, S. bovis và Staphylococcus aureus nhạy cảm với penicilin (tuy nhiên, sự nhạy cảm của Staphylococcus aureus với penicilin hiện nay đang bị giảm). Penicilin G dùng đơn độc không có tác dụng với nhiễm khuẩn nặng do Enterococcus như viêm màng trong tim.
Với các Pneumococcus, cần lưu ý đặc biệt, do hiện nay các loài vi khuẩn Pneumococcus kháng penicilin G đã tăng lên. Các vi khuẩn nhạy cảm có MIC = 0,1 microgam/ml hoặc thấp hơn. Các vi khuẩn kháng trung bình thường có MIC = 0,1 – 2 microgam/ml và các loài kháng cao thì có MIC > 2 microgam/ml hoặc cao hơn. Những dòng kháng cao thường lại đa kháng với cả các thuốc khác chống Pneumococcus nên rất nguy hiểm. Sự kháng của Pneumococcus với penicilin là do có sự thay đổi của các protein liên kết penicilin (PBP). Tất cả các kháng sinh beta – lactam có tác dụng bằng cách liên kết với những protein này, nên dường như mọi kháng sinh nhóm này đều bị kháng. Các Pneumococcus kháng penicilin G thường kháng cả ampicilin, ticarcilin, piperacilin. Do sự kháng không phụ thuộc vào sự tạo beta – lactamase, nên việc sử dụng acid clavulanic hoặc các chất ức chế khác không có hiệu quả. Một số loài Pneumococcus kháng penicilin cũng kháng cephalosporin thế hệ III. Tuy nhiên, các dòng kháng trung bình thường nhạy cảm với các cephalosporin thế hệ II và III, còn một số kháng cao thì lại đa kháng với penicilin, erythromycin, clarithromycin, trimethoprim – sulfamethoxazol và tetracyclin. Tuy vậy, vancomycin tỏ ra nhạy cảm với đa số trường hợp Pneumococcus kháng penicilin.
Việc điều trị viêm màng não gây ra bởi Pneumococcus hiện nay là một vấn đề tương đối khó khăn. Hướng dẫn điều trị, sự lựa chọn thuốc phải thay đổi theo các kết quả kháng sinh đồ ở Việt Nam. Theo chiều hướng kháng thuốc, và do khó duy trì nồng độ cao trong dịch não tủy, nên hiện nay penicilin G không được dùng để điều trị viêm màng não có mủ do Pneumococcus nữa. Với người bệnh có vi khuẩn kháng mức độ trung bình, cần thay thế bằng các cephalosporin thế hệ III như ceftriaxon hoặc cefotaxim. Với những vi khuẩn kháng cao, nên dùng vancomycin phối hợp với cephalosprin thế hệ III.
Ðiều trị viêm màng não do Haemophilus influenzae loại B cũng phải xét đến sự kháng thuốc do vi khuẩn tạo beta – lactamase. Tình trạng này cũng khá phức tạp vì tỷ lệ kháng cloramphenicol cũng khá cao. Một số nghiên cứu cho thấy các cephalosporin thế hệ III, đặc biệt cefotaxim hoặc ceftriaxon cũng có hiệu quả như khi phối hợp penicilin và cloramphenicol. Do vậy, điều trị viêm màng não nhiễm khuẩn cho trẻ em cần tùy theo từng trường hợp nhưng không nên dùng cefuroxim.
Viêm màng não do Neisseria vẫn thường được điều trị bằng penicilin G, nhưng hiện nay cũng đáng lo ngại, vì các vi khuẩn Meningococcus kháng penicilin G cao rất phổ biến. Sự kháng này là do giảm ái lực của penicilin với protein liên kết penicilin (PBP). Ý nghĩa lâm sàng của tình trạng này cần được thảo luận, vì có trường hợp người bệnh viêm màng não do các vi khuẩn đã kháng penicilin (in vitro) đã được chữa khỏi bằng penicilin G. Ceftriaxon thường được chọn làm thuốc đầu tiên thay thế penicilin G. Penicilin G có thể vẫn là một thuốc được chọn để điều trị nhiễm Neisseria meningitidis và Pasteurella multocida, nhưng không còn được dùng để điều trị Neisseria gonorrhoeae nữa.
Dược động học
Sự hấp thu benzylpenicilin thay đổi rất nhiều theo từng người bệnh. Benzylpenicilin vào máu nhanh sau khi tiêm bắp dạng muối tan trong nước và thường đạt được nồng độ cao nhất trong vòng 15 – 30 phút.
Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 3 g benzylpenicilin, nồng độ huyết tương cao nhất đạt được khoảng 300 – 400 microgam/ml. Thuốc phân bố nhanh và đào thải nhanh, làm giảm nồng độ xuống 40 – 50 microgam/ml trong vòng 1 giờ. Sau 4 giờ, nồng độ huyết tương giảm xuống còn 3 microgam/ml, cao hơn 10 – 100 lần phần lớn các giá trị MIC. Vì vậy, nên tiêm thuốc 4 – 6 giờ một lần, nhưng thực tế lâm sàng cho thấy nếu tiêm 8 giờ một lần vẫn đảm bảo đủ liều cho điều trị. Khi nghi ngờ có sự kháng thuốc, cần dùng khoảng 4 giờ một lần.
Benzylpenicilin phân bố rộng với nồng độ khác nhau trong các mô và dịch cơ thể.
Nửa đời trong huyết tương khoảng 30 – 50 phút ở người bệnh bình thường, 7 – 10 giờ ở người bệnh suy thận và trong trường hợp suy cả gan và thận, thời gian bán thải trong huyết tương có thể kéo dài đến 20 – 30 giờ. Do vậy, liều cho người bệnh trên 60 tuổi nên giảm khoảng 50% so với liều người lớn, vì chức năng thận bị giảm. Khoảng 60% thuốc gắn với protein huyết tương. Benzylpenicilin được chuyển hóa rồi bài tiết nhanh ở ống thận ra đường nước tiểu.
Penicilin G, khi tiêm tĩnh mạch với liều 150.000 – 250.000 đơn vị/kg/ngày, cho nồng độ huyết tương cao hơn MIC vài lần, thậm chí cả khi S. pneumoniae kháng penicilin. Do đó, tiêm penicilin G tĩnh mạch liều cao có thể vẫn còn là một cách điều trị có giá trị và hiệu quả trong một số trường hợp, nếu penicilin G được dùng đủ liều và tại những khoảng cách thời gian đúng. Một số nhà nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng liều cao penicilin G 150.000 – 200.000 đơn vị/kg/ngày vẫn có tác dụng trên các Pneumococcus kháng penicilin.
Chỉ định
Benzylpenicilin được chỉ định trong hầu hết các vết thương nhiễm khuẩn và các nhiễm khuẩn ở mũi, họng, xoang mũi, đường hô hấp và tai giữa.
Nhiễm khuẩn máu hoặc nhiễm mủ huyết do vi khuẩn nhạy cảm.
Viêm xương tủy cấp và mạn.
Viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn.
Viêm màng não do các vi khuẩn nhạy cảm.
Viêm phổi nặng do Pneumococcus.
Tuy nhiên, khi chỉ định cần tham khảo phần “Dược lý và cơ chế tác dụng” ở trên và điều trị dựa theo kết quả kháng sinh đồ và đáp ứng lâm sàng.
Chống chỉ định
Dị ứng với các penicilin.
Thận trọng
Dùng penicilin natri liều cao ồ ạt có thể dẫn đến giảm kali huyết và đôi khi tăng natri huyết. Nên dùng kèm theo thuốc lợi tiểu giữ kali.
Với người bệnh suy giảm chức năng thận, dùng liều cao (trên 8 g/ngày/người lớn) có thể gây kích ứng não, co giật và hôn mê.
Tuyệt đối thận trọng với người có tiền sử dị ứng với penicilin và cephalosporin, do có nguy cơ phản ứng chéo miễn dịch giữa benzylpenicilin và các cephalosporin. Thận trọng với người bệnh suy giảm chức năng thận, đặc biệt ở trẻ sơ sinh và người cao tuổi. Với người suy tim, cần chú ý đặc biệt, do nguy cơ tăng natri huyết sau khi tiêm liều cao benzylpenicilin natri (tùy thuộc vào từng loại thuốc có thể khác nhau về lượng muối thêm vào cùng với bột benzylpenicilin. Lượng thường dùng xấp xỉ 2,8 mmol Na+ trong lọ 1 triệu đơn vị penicilin, tương ứng lượng natri cho vào khoảng 18 ml nước muối sinh lý đẳng trương).
Có thể xảy ra quá mẫn với da khi tiếp xúc với kháng sinh, nên thận trọng tránh tiếp xúc với thuốc. Cần phát hiện xem người bệnh có tiền sử dị ứng không, đặc biệt dị ứng với thuốc, vì dễ tăng phản ứng mẫn cảm với penicilin.
Thận trọng đặc biệt khi dùng benzylpenicilin liều cao cho người đã bị động kinh.
Thời kỳ mang thai
Không thấy có khuyết tật hoặc tác dụng có hại trên bào thai. Tuy nhiên, chưa có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm tra kỹ trên người mang thai để có thể kết luận loại trừ những tác dụng có hại của thuốc trên bào thai. Chỉ dùng benzylpenicilin cho người mang thai khi thật cần.
Thời kỳ cho con bú
Penicilin được bài tiết qua sữa. Nên thận trọng khi dùng trong thời kỳ cho con bú, vì có những ảnh hưởng của kháng sinh nói chung với trẻ nhỏ như: dị ứng, thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Penicilin có độc tính thấp, nhưng là chất gây mẫn cảm đáng kể, thường gặp nhất là phản ứng da, xấp xỉ 2% trong số bệnh nhân điều trị. Những phản ứng tại chỗ ở vị trí tiêm thuốc cũng hay gặp.
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Ngoại ban.
Khác: Viêm tĩnh mạch huyết khối.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin.
Da: Mày đay.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Toàn thân: Phản ứng phản vệ.
Máu: Thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu.
Chú ý: Có thể thấy những triệu chứng của não như động kinh, đặc biệt ở những người bệnh có chức năng thận giảm và liều dùng hàng ngày trên 18 gam với người lớn. Ðặc biệt thận trọng với người trên 60 tuổi và trẻ sơ sinh . Nên xem xét cho giảm liều penicilin và điều trị chống co giật. Nồng độ thuốc cao trong dịch truyền có thể gây viêm tĩnh mạch huyết khối.
Liều lượng và cách dùng
Liều dùng tùy thuộc từng người bệnh, sự nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh, chức năng thận, cân nặng, tuổi. Thuốc được dùng dưới dạng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm truyền trong khoảng 20 – 30 phút.
Liều thông thường:
Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch:
Người lớn: 1,2 g (2 triệu đơn vị)/ngày chia làm 2 – 4 lần. Liều này có thể tăng nếu cần tới 2,4 g (4 triệu đơn vị) hoặc hơn (xem dưới).
Trẻ đẻ thiếu tháng và trẻ sơ sinh: 50 mg/kg/ngày chia làm 2 lần (85.000 đơn vị/kg/ngày).
Trẻ sơ sinh từ 1 – 4 tuần: 75 mg/kg/ngày chia làm 3 lần (127.500 đơn vị/kg/ngày).
Trẻ em 1 tháng – 12 tuổi: 100 mg/kg/ngày chia làm 4 lần (liều có thể cao hơn, xem dưới) (170.000 đơn vị/kg/ngày).
Trường hợp đặc biệt: tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm truyền tĩnh mạch:
Viêm nội tâm mạc vi khuẩn: 7,2 g/ngày chia làm 4 – 6 lần (12 triệu đơn vị/ngày)
Viêm màng não do não mô cầu: 2,4 g cách 4 – 6 giờ/1 lần (4 triệu đơn vị/1 lần)
Trẻ thiếu tháng và sơ sinh: 100 mg/kg/ngày chia làm 2 lần (170.000 đơn vị/kg/ngày)
Trẻ nhỏ 1 – 4 tuần 150 mg/kg/ngày chia làm 3 lần (255.000 đơn vị/kg/ngày).
Trẻ từ 1 tháng – 12 tuổi: 180 – 300 mg/kg/ngày chia làm 4 – 6 lần (300.000 đơn vị – 500.000 đơn vị/kg/ngày).
Ðối với người lớn, không chỉ định dùng liều cao trên 30 triệu đơn vị/ngày vì gây nhiễm độc thần kinh.
Viêm phổi do sặc hoặc áp xe phổi:
Liều trung bình: 8 – 12 triệu đơn vị/ngày trong trường hợp viêm phổi sặc hoặc áp xe phổi, viêm phổi nặng đến trung bình, hoặc trường hợp nhiễm khuẩn mô mềm nặng đến trung bình do Streptococcus nhóm A. Với liều này, khi dùng cùng với một aminoglycosid cho tác dụng hiệp đồng tốt. Do vậy, penicilin G và gentamicin được dùng phối hợp trong điều trị nhiễm Enterococcus và Streptococcus trong viêm màng trong tim.
Mặc dù hầu hết các Enterococcus nhạy cảm với phối hợp penicilin G và gentamicin, nhưng số ca kháng gentamicin hoặc penicilin đã tăng lên. Ví dụ như Enterococcus, Streptococcus faccium đã tăng kháng penicilin ở mức cao. Cần theo dõi cẩn thận trong trường hợp này.
Trong trường hợp chức năng thận giảm, có nguy cơ tích lũy benzylpenicilin, do đó tăng nguy cơ gây độc với hệ thần kinh trung ương. Liều 24 giờ cần phải giảm và khoảng cách thời gian giữa các liều phải dài hơn (như dùng 3 g, cách 12 hoặc 24 giờ một lần) hoặc dùng liều thấp hơn trong mỗi lần tiêm.
Với bệnh nhân trên 60 tuổi: nên giảm 50% liều người lớn thông thường.
Pha dung dịch tiêm
Dung dịch tiêm bắp: 600 mg (1 triệu đơn vị) thường được pha trong 1,6 – 2,0 ml nước cất tiêm.
Dung dịch tiêm tĩnh mạch: Nồng độ thích hợp là 600 mg pha trong 4 – 10 ml nước cất tiêm.
Dung dịch tiêm truyền: Hòa tan 600 mg trong ít nhất 10 ml natri clorid tiêm hoặc một dịch truyền khác.
Tương tác thuốc
Dùng đồng thời các kháng sinh kìm khuẩn (như erythromycin, tetracyclin) có thể làm giảm tác dụng diệt khuẩn của penicilin do làm chậm tốc độ phát triển của vi khuẩn.
Nồng độ penicilin trong máu có thể kéo dài khi dùng đồng thời với probenecid do ngăn cản sự bài tiết penicilin ở ống thận. Tương tác này có thể được dùng trong điều trị để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương cao và kéo dài hơn .
Cimetidin có thể làm tăng khả dụng sinh học của penicilin.
Aspirin, indomethacin, phenylbutazon, sulfaphenazol và sulfinpyrazon kéo dài thời gian bán thải của benzylpenicilin một cách có ý nghĩa.
Cloramphenicol có thể làm giảm tác dụng của penicilin trong điều trị viêm màng não do Pneumococcus. Do đó phải dùng penicilin diệt khuẩn vài giờ trước khi dùng cloramphenicol.
Tác dụng của các thuốc chống đông máu dạng uống bình thường không bị ảnh hưởng bởi penicilin, nhưng trường hợp cá biệt có thể làm tăng thời gian prothrombin và gây chảy máu khi người bệnh dùng penicilin G. Do vậy, cần theo dõi khi sử dụng đồng thời, để có thể dự đoán trước và xử lý kịp thời.
Sự thải methotrexat ra khỏi cơ thể có thể bị giảm rõ rệt do dùng đồng thời với penicilin. Cần chăm sóc và theo dõi cẩn thận khi dùng cùng penicilin. Kiểm tra tiểu cầu, bạch cầu 2 lần một tuần, trong hai tuần đầu, và xác định nồng độ methotrexat nếu nghi ngờ có độc và điều trị nhiễm khuẩn nếu cần.
Ðộ ổn định và bảo quản
Dạng thuốc bột khô được bảo quản dưới 30oC. Dung dịch vô khuẩn có thể để tủ lạnh trong một tuần không thấy dấu hiệu bị giảm hoạt lực rõ rệt.
Tương kỵ
Benzylpenicilin pha bằng nước cất tiêm hoặc dung dịch nước muối 0,9% không có tương kỵ.
Không được trộn lẫn penicilin với gentamicin (nhóm aminoglycosid).
Quá liều và xử trí
Nồng độ thuốc trong máu quá thừa có thể gây phản ứng có hại tới thần kinh như co giật, liệt và có thể tử vong. Khi dùng quá liều, phải ngừng dùng thuốc và điều trị triệu chứng và hỗ trợ theo yêu cầu.
Penicilin G kali có thể được loại bỏ qua lọc máu nhân tạo.