CEPHALOSPORIN

Các Cephalosporin đang được sử dụng hiện nay
Nhóm thuốc	Dược chất	Dạng bào chế	Biệt dược
Thế hệ 1	Cefalexin	Viên, gói, dịch ống	Ospexin, Sporicef, Ceporex
	Cefadroxil	Viên, gói	Biodroxyl, Kefloxin, Torodroxyl
	Cefalotin	Bột pha tiêm	Intralotine, Mezicef, Kilazo
	Cefazolin	Bột pha tiêm	Cefazolin, Zoliicef, Biofazolin
Thế hệ 2	Cefaclor	Viên, gói, dịch uống	Ceclor, Cidilor, Vercef
	Cefuroxim Acetyl	Viên, gói, dịch uống	Zinnat, Xorimax, Ceroxim
	Cefuroxim Natri	Bột pha tiêm	Zinacef, Xorim, Roxincef
	Cefamandole	Bột pha tiêm	Celdocef, Shindocef, Kefandol
	Cefotiam	Bột pha tiêm	Gomtiam, Tiafo
Thế hệ 3	Cefotaxime	Bột pha tiêm	Claforan, Tirotax, Ceforan
	Cefoperazon	Bột pha tiêm	Cefobis, Defocef, Fordamet
	Ceftriaxon	Bột pha tiêm	Rocephin, Megion, Oframax
	Ceftazidim	Bột pha tiêm	Fortum, Keftazim, Parzidim
	Cefixime	Viên, gói	Cefixi, Cefimed, Amfepime
	Cefdinir	Bột pha tiêm	Omnicef, Duocef, Kefnir
	Cefpodoxime	Viên, gói	Orelox, Medxil, Zenodem
	Ceftizoxime	Bột pha tiêm	Cefizox, Varucefa, Zoximcef
Thế hệ 4	Cefepim	Viên, Bột pha tiêm	Uniceme, Vifepime, Maxapin
	Cefpirome	Bột pha tiêm	Cefire 1g, Cefitop

1. Lịch sử

Vào những năm 1970, cephalosporin thường dùng gồm cephalexin dạng uống và 2 thuốc dùng ngoài đường uống là cephaloridin và cephalothin. Cephazolin có vào năm 1973. Cũng trong khoảng thời gian này, việc viết tên gốc Cephalosporin được thay đổi từ “ceph” thành “cef”.

Cuối những năm 1970, 2 kháng sinh mới là cefamandol và cephamycin cefoxitin được đưa ra thị trường. Cả hai thuốc này đều có hoạt tính hơn hẳn các cephalosporin đang có tại thời điểm đó và vì thế được gọi là “thế hệ 2”. Mặc dù các thuốc này không thể thay thế cho nhau, nhưng cả hai đều được dùng để điều trị nhiễm khuẩn phẫu thuật. Trong khi cefoxitin có hoạt tính tuyệt vời chống lại vi khuẩn gram(-) ruột và vi khuẩn kỵ khí, thì cefamandol lại không chống được vi khuẩn kỵ khí ruột. Hơn nữa, cefamandol còn gây giảm protrombin huyết ở những người có nguy cơ.

Cefoxitin là kháng sinh dùng cho phẫu thuật, còn cefamaldol được sử dụng làm kháng sinh đường hô hấp do hoạt tính kháng H.influenzae, cho đến khi bị 2 thuốc mới thay thế. Được công bố 1983, cefuroxim nhanh chóng thay thế cefamandol. Ngoài hoạt tính kháng H.influenza tuyệt vời, kể cả các chủng beta-lactamase, liều cefuroxim có thể được chia thành ít lần hơn cefamandol và không có nguy cơ gây giảm protrombin máu. Năm 1987, người ta đã công bố dạng cefuroxim uống. Năm 1985, cefotetan, cũng là một cephamycin, được đưa ra thị trường và trở thành cephalosporin có tác dụng cao nhất chống lại vi khuẩn kị khí thay cho cefoxitin. Liều cefotetan cũng được chia thành ít lần hơn cefoxitin, và kết quả là nhiều cơ sở điều trị đã thay cefoxitin bằng cefotetan rẻ tiền hơn. Tuy nhiên, cefotetan có chứa một nhóm chức có vấn đề tương tự như nhóm chức trong cefamandol được cho là gây giảm protrombin huyết. Tháng 5 năm 1984, 2 thuốc thế hệ 2 tác dụng kéo dài là cefonicid và ceforanid ra đời và tháng 10/1984, ceftriaxon, một cephalosporin có thời gian bán thải dài nhất được đưa ra thị trường.

Năm 1981, thế hệ 3 của cephalosporin đã xuất hiện với sự ra đời của cefotaxim. Nhiều cephalosporin hiện đang được triển khai có hoạt tính kháng lại các nhiễm khuẩn gram (-) ưa khí nặng. Nhiều thuốc đã được công bố trong thời gian ngắn: cefoperazon năm 1982, ceftizoxim năm 1983, ceftriaxon 1984, ceftazidim 1985. Các kháng sinh dùng ngoài đường tiêu hóa này có hiệu lực chống lại vi khuẩn gram(-) ngang với aminoglycosid nhưng không có độc tính. Những người ủng hộ các cephalosporin mới này nhất trí rằng giá thành của chúng được bù lại bởi chí phí theo dõi thấp hơn. Suốt những năm 1980, các thuốc này trở thành thuốc chính trong điều trị nhiễm khuẩn gram (-). Tuy nhiên, vào năm 1992 đã có báo cáo về kháng thuốc, thường trong vài ngày sau khi bắt đầu điều trị, ở các vi khuẩn như Enterobacter clocae. Mặc dù vậy, ceftazidim, một thuốc thế hệ 3 có hoạt tính ngoại lệ chống Pseudomonas aeruginosa, vẫn được dùng theo kinh nghiệm để điều trị sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính và trong nhiễm khuẩn Psedomonas nặng. Thuốc mới nhất thuộc nhóm này là ceftibuten, một cephalosporin uống bền vững với acid. Ceftibuten được FDA cấp phép vào năm 1996.

Có không dưới 25 kháng sinh cephalosporin hiện đang được bán tại Mỹ. Chúng là những kháng sinh thông dụng do ít độc tính và có tác dụng chống nhiễm khuẩn nặng. Đến nay, cefazolin vẫn là thuốc thế hệ 1 dùng ngoài đường tiêu hóa thông dụng nhất nhờ có nồng độ cao trong máu và mô, giá thành thấp và ít độc tính. Điều thú vị là, mặc dù được sử dụng rộng rãi, các cephalosporin hiếm khi được coi là thuốc đầu bảng. Các cephalosporin được phân nhóm thành các “thế hệ” theo phổ tác dụng chung. Mặc dù cephalosporin thế hệ 2 là nhóm gồm nhiều thứ thuốc khác nhau, cả về phổ tác dụng và tác dụng phụ, các thuốc thuộc thế hệ đầu và thế hệ 3 có nhiều điểm giống với các thuốc khác trong cùng nhóm. Ngoài ra, hai nhóm này thường trái ngược nhau trong phổ tác dụng: cephalosporin thế hệ 1 có hoạt tính mạnh nhất chống các vi khuẩn ưa khí gram (+) nhưng chỉ có tác dụng với một số ít vi khuẩn ưa khí gram (-), trong khi các thuốc thế hệ 3 có tác dụng nhất trong 3 nhóm chống lại nhiễm gram (-) nặng và ít có tác dụng với vi khuẩn gram (+). Một cephalosporin dùng ngoài đường tiêu hóa khác có tác dụng rất tốt với vi khuẩn ưa khí gram (+) và gram (-) là cefepim, được cấp phép sử dụng từ tháng 1 năm 1996. Một số người coi thuốc này là cephalosporin thế hệ 4.

2. Cơ chế tác dụng

Tất cả các beta-lactam đều có những điểm giống nhau trong cơ chế tác dụng. Điều quan trọng là, chúng phải xâm nhập vào màng tế bào vi khuẩn qua kênh “porin” và gắn với protein gắn penicillin (PBP), PBP đa dạng ở các loài vi khuẩn khác nhau, chịu trách nhiệm nhiều bước trong quá trình tổng hợp màng tế bào vi khuẩn và có hàng trăm đến hàng ngàn phân tử trong một tế bào. Lậu cầu có 3 týp phụ, trong khi E.coli có ít nhất 10 týp phụ. Hoạt tính nội tại của beta-lactam phụ thuộc vào khả năng tiếp cận và gắn với PBP cần thiết. Sự can thiệp vào quá trình tổng hợp màng tế bào qua trung gian PBP cuối cùng dẫn đến dung giải tế bào, qua trung gian là các enzym tự dung giải màng tế bào vi khuẩn (ví dụ autolysin). Còn chưa rõ mối quan hệ giữa PBP và autolysin, nhưng có lẽ là kháng sinh nhóm beta-lactam ảnh hưởng đến một chất ức chế autolysin nào đó.

3. Các cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

Kháng sinh không có khả năng vào được nơi cần tác động, ví dụ penicillin G và E.coli. Các kháng sinh nhóm beta-lactam khác khuếch tán qua màng tế bào của loại vi khuẩn này nhanh hơn penicillin G.

Khác biệt về cấu trúc của PBP có thể ngăn cản sự gắn kết của kháng sinh, điều này giải thích tại sao cephalosporin không có tác dụng chống lại cầu khuẩn ruột.

Vi khuẩn có thể tiết ra các enzym (beta-lactamases) phá hủy kháng sinh. Cơ chế này được chú ý nhiều như mục tiêu mới cho liệu pháp thuốc. Các tác nhân ức chế beta-lactamase đặc hiệu (acid clavunic, sulbactam) đã được phát triển nhằm thiết lập lại hiệu lực của các kháng sinh beta-lactam cũ. Hơn nữa, một số kháng sinh nhóm beta-lactam, đáng chú ý nhất là cefoxitin là chất xúc tác tạo enzym phá hủy mạnh.

Cuối cùng nhiều tác nhân khác có thể làm giảm hoạt tính của kháng sinh beta-lactam bao gồm mật độ quần thể vi khuẩn và thời gian nhiễm trùng. Các yếu tố như độ pH acid không tác động tới cephalosporin ổ mức độ như các kháng sinh amynoglycosid.

4. Đặc điểm phân biệt

Kháng sinh cephalosporin được phân loại không chặt chẽ thành các “thế hệ” phần nào tương ứng với phổ tác động và thời gian công bố thuốc. Nói chung, thế hệ 1 là các cephalosporin lâu đời nhất và có phổ tác dụng tương tự. Khi cefoxitin và cephamandol được công bố, chúng có những tiến bộ đặc biệt vượt tất cả các thuốc cũ, vì vậy được coi là thuốc thế hệ 2. Tuy vậy, cefoxitin và cephamandol không thay thế được cho nhau. Các thuốc thế hệ 3, có phổ tác dụng với vi khuẩn gram âm hơn vượt hơn cả hai nhóm kia. Khi việc phân loại theo “thế hệ” trong đó cephalosporin không tương ứng với thời điểm thuốc này được đưa ra thị trường, thì cách phân loại này không còn được áp dụng thường xuyên nữa.

Nói chung, các cephalosporin thế hệ 1 có hoạt tính tốt chống lại các vi khuẩn gram (+) hiếu khí và kém tác dụng với vi khuẩn gram (-). Trái lại, các kháng sinh thế hệ 3 lại ngược lại với thuốc thế hệ 1. Cefepim, còn được gọi là thế hệ 4, có tác dụng chống vi khuẩn gram (-) của thuốc thế hệ 3 và tác dụng chống vi khuẩn gram (+) của thuốc thế hệ 1. Các thuốc thế hệ 2 khó khái quát hóa hơn do tính đa dạng của nó. Trong khi cefamaldol và cefuroxim có tác dụng được cải thiện chống lại H.influenza (so với các thuốc thế hệ 1 thì các thuốc thế hệ 2 khác như cefoxitin lại không được như vậy)

Cũng có những khác biệt về dược động học. Mặc dù nhiều cephalosporin thế hệ 1 không thấm vào dịch não tủy với nồng độ đủ để điều trị viêm màng não thì một số thuốc thế hệ 2 và hầu hết các thuốc thế hệ 3 lại làm được điều này. Ceftriaxon, cefonicid và trong một số bệnh, cefotetan có thể được dùng một lần/ngày, trong khi tất cả các cephalosporin khác phải dùng nhiều lần/ ngày.

5. Phản ứng có hại

Trừ một số ngoại lệ, các phản ứng có hại với cephalosporin cũng tiêu biểu cho kháng sinh: phản ứng quá mẫn và kháng kháng sinh. Tuy nhiên, một số cephalosporin gây giảm prothrombin huyết như cefamandol, cefoperazon, cefotetan và moxalactam, một thuốc không còn được dùng trên lâm sàng. Mặc dù vấn đề này thu hút nhiều sự quan tâm song cơ chế của các phản ứng có hại vẫn còn gây tranh cãi. Nếu được sử dụng đúng, các kháng sinh cephalosporin, kể cả thuốc gây giảm prothrombin huyết, là các thuốc khá an toàn.

6. Các nhóm thuốc hiện nay đang được sử dụng.

Thế hệ 1: có tác dụng chống các vi khuẩn gram dương tốt kể cả loại sản xuất ra beta lactamase nhưng tác dụng lên gram âm. Chỉ dịnh cho các nhiểm khuẩn hô hấp, tai mũi họng.

É    Cefalexin: Ospexin (Sandoz), Servispor (Sandoz), Sporicef (Ranbaxy), Ceporex (Glaxo)

É    Cefadroxil: Biodroxyl (Sandoz), Kefloxin (Ranbaxy), Wincocef (XL Laboratories), Torodroxyl (Torrent)

É    Cefalotin: Intralotine, Mezicef, Kilazo

É    Cefazolin: Cefazolin (Actavis),  Zoliicef(Pymepharco), Biofazolin (Bioton)

Thế hệ 2:  có tác dụng chống VK gram âm tốt hơn thế hệ 2 nhưng kém thế hệ 3

É    Cefaclor: Ceclor (Elly Lilly), Cidilor (Ranbaxy), Clorfast (Medipharco), Oratid (XL Laboratories), Medoclor (Medochemie)

É    Cefuroxim: Zinnat (Glaxo Wellcome), Actixim (Glomed), Amphacef (Ampharco USA), Cavumox (Tenamyd), Ceroxim (Ranbaxy), Cefuroxim (Tenamyd), Xorimax (Sandoz)

É    Cefuroxim Natri: Zinacef (Glaxo Wellcome), Xorim (Sandoz), Roxincef (Cagipharm)

É    Cefamandole: Celdocef (Pymepharco), Shindocef (Shinpoong Deawoo),  Kefandol (Eli Lilly)

É    Cefotiam: Tiafo (Pymepharco), Gomtiam (Daewoong)

Thế hệ 3: có tác dụng chống Vk gram âm như các loại trực khuẩn gram âm đường ruột, các VK kị khí và trực khuẩn mủ xanh nhưng tác dụng lên gram dương kém hơn nhất là với tụ cầu.

É    Cefotaxim: Claforan (Roussel VN), Medotaxime (Tenamyd), Tirotax (Sandoz), Fortaxime (Medochemie)

É    Cefoperazon: Cefobis (Pfizer), Defocef (Daewoong), Fordamet (Medochemie), Opsame (Coral Lap)

É    Ceftriaxon: Rocephin (Roche), Megion (Sandoz), Medocephine (Tenamyd), Oframax (Ranbaxy)

É    Ceftazidim: Fortum (Glaxo Wellcome), Parzidim (Sandoz), Imezidim (Imexpharm), Keftazim (Laboratorio Reig Jofre)

É    Cefixime: Cefixi (Aristopharma), Amfepime (Ampharco USA), Cefimed (Medochemie), Bicebid (Bidiphar)

É    Cefdinir: Omnicef (Pfizer), Duocef (Ranbaxy), Kefnir (Glenmark), Ceftanir (Pymepharco)

É    Cefpodoxime:  Orelox (Sanofi Aventis), Medxil (Glomed), Zenodem (Ranbaxy), Rovanten (Opsonin Pharma)

É    Ceftizoxim: Cefizox (Glaxo Smith Kline), Varucefa (Shinpoong Daewoo), Zoximcef (Pymepharco)

É    Ceftibuten

É    Moxalactam

É    Latamocef

Thế hệ 4: được nghiên cứu gần đây nhưng hiện nay ít dùng vì tỷ lệ kháng thuốc khá cao.

É    Cefepim: Uniceme (Mustafa Nevzat), Vifepime (Vitalis), Maxapin (Pymerphaco)

É    Cefpirome: