BÀI 14: MỘT SỐ HOẠT CHẤT SINH HỌC NGOÀI TUYẾN NỘI TIẾT.

 

I. MỘT SỐ HOẠT CHẤT SINH HỌC ẢNH HƯỞNG LÊN CÁC TẾ BÀO MÁU

• 1. Hoạt chất sinh học ảnh hưởng lên hồng cầu: Erythropoietin
• Bản chất: glycoprotein.
• Nguồn gốc: erythropoietin có nguồn gốc chủ yếu từ tế bào biểu mô ống thận, phần nhỏ còn lại là từ gan.
• Tác dụng: kích thích sinh tổng hợp hồng cầu.

+ Kích thích tạo tế bào tiền nguyên hồng cầu từ tế bào gốc.

+ Kích thích tổng hợp hemoglobin.

+ Kích thích vận chuyển hồng cầu lưới từ tủy xương ra máu ngoại vi.

• 1. Một số hoạt chất sinh học ảnh hưởng lên bạch cầu và quá trình viêm
     1. Các cytokin
• Bản chất: polypeptid, protein.
• Nguồn gốc: do các tế bào miễn dịch như đại thực bào, các bạch cầu bài tiết trong các đáp ứng miễn dịch và tình trạng viêm. Có nhiều loại cytokin như các interleukin (khoảng 35 loại), các yếu tố kích thích tạo cụm (CSF: colony stimulating factors như M-CSF, G-CSF, E-CSF), các interferon, các yếu tố hoại tử u (TNF: tumor necrosis factor), các chemokine và một số chất khác.
• Tác dụng: các cytokin có rất nhiều tác dụng khác nhau trong đáp ứng miễn dịch như kích thích tăng sinh, phát triển, biệt hóa, hóa ứng động, hoạt hóa, chết theo chương trình của các tế bào miễn dịch (bạch cầu, đại thực bào…).
  • 1. Histamin
• Bản chất: sản phẩm khử carboxyl của histidin.
• Nguồn gốc: dưỡng bào (mastocyte), bạch cầu ưa base, tế bào ưa chrom của niêm mạc dạ dày, ruột, nơron trong não v.v… Dưỡng bào tập trung nhiều ở các vị trí dễ bị tổn thương như da, niêm mạc mũi, miệng, khí phế quản; bề mặt nội mô cơ thể và thành mạch máu.
• Tác dụng: histamin có các thụ thể H1, H2, H3 và H4. Trong đáp ứng viêm, histamin tác dụng chủ yếu qua thụ thể H1 và gần đây phát hiện thêm vai trò của H4.

+ Thông qua thụ thể H1, histamin làm giãn các mạch máu nhỏ (tiểu động mạch, mao mạch và tiểu tĩnh mạch) làm giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp và tăng cường dòng máu đến mô. Đồng thời, histamin làm co tế bào nội mô mao mạch, tách sự kết gắn các tế bào nội mô làm bộc lộ màng cơ bản tạo thuận lợi cho sự thoát dịch và protein ra ngoại bào gây phù nề, nóng, đỏ, đau. Histamin còn gây co cơ trơn phế quản, xuất tiết niêm mạc mũi, khí phế quản, gây viêm phù nề niêm mạc và tăng tính thấm mao mạch phổi. Trên thần kinh ngoại biên, histamin kích thích đầu mút sợi thần kinh ngoại vi gây ngứa, đau.

+ Thông qua thụ thể H4: histamin làm thay đổi hoá hướng động một số tế bào và sự sản xuất cytokin. Các chất đối kháng trên thụ thể H4 đang nghiên cứu có tác dụng chống viêm invivo và có tác dụng chống hen và viêm đại tràng trên mô hình động vật thực nghiệm.

+ Ngoài ra, histamin có tác dụng trực tiếp trên cơ tim và hệ thống tạo nhịp- dẫn truyền làm tăng co bóp cả tâm nhĩ, tâm thất, chậm khử cực nút xoang và chậm dẫn truyền nhĩ thất. Trên hệ tiêu hóa, histamin làm tăng tiết HCl thông qua thụ thể H2 ở dạ dày, làm tăng bài tiết nước bọt, dịch tụy, dịch ruột và tăng nhu động ruột thông qua thụ thể H1. Trên thần kinh trung ương, histamin gây giảm thân nhiệt, gây mất ngủ, có thể chán ăn, tăng tiết ADH. Tác dụng này thông qua cả 2 loại thụ thể H1 và H2. Trên đáp ứng tình dục, histamin làm tăng khoái cảm tình dục ở người.

• • 1. Eicosanoid
• Bản chất: là những acid béo không no có một vòng 5 cạnh và 2 mạch nhánh dẫn chất từ acid prostanoic (acid arachidonic).
• Nguồn gốc: các eicosanoid có nguồn gốc từ sự chuyển hóa phospholipid màng của hầu hết các tế bào trong cơ thể theo một trong 3 con đường:

+ Con đường cyclooxygenase (COX): con đường này sẽ dẫn đến sự hình thành một nhóm eicosanoid là các prostaglandin (PG). Prostaglandin có hơn 20 loại, về cơ bản được phân thành: các prostaglandin cổ điển (PGA, B, C, D, E, F, G, H), các prostacyclin (PGI, còn gọi là PGX) và các thromboxan (TXA, TXB). Mỗi loại lại gồm nhiều phân nhóm.

+ Con đường lipoxygenase: con đường này sẽ dẫn đến sự hình thành một nhóm eicosanoid là các leucotrien (LT) và lipoxin (LX). Leukotrien có nhiều dạng như LTB4, C4, D4, E4; lipoxin cũng có nhiều loại như LXA4, B4.

+ Con đường cytochrome P450 oxygenase: con đường này sẽ dẫn đến sự hình thành một nhóm eicosanoid là các epoxyeicosatrienoic (EET). EET cũng có nhiều loại.

– Tác dụng: các eicosanoid là những hormon địa phương có cấu trúc tương tự nhau nhưng có hoạt tính sinh học rất khác nhau trong đáp ứng viêm, sốt, điều hòa huyết áp, cầm máu, sự tăng trưởng của mô, điều hòa chu kỳ thức ngủ… Trong đáp ứng viêm:

+ Một số prostaglandin cổ điển như prostaglandin E2 gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch; gây sốt, giảm ngưỡng cảm giác đau. Các prostaglandin còn làm tăng ái lực của thụ thể với các chất gây đau như bradykinin.

+ Thromboxane B là chất gây hóa ứng động (chemotaxis). Thromboxane được giải phóng nhiều trong choáng phản vệ.

+ Leucotrien: làm tăng tính thấm thành mạch (gấp hơn nghìn lần histamin) đồng thời gây hóa ứng động rõ rệt và kích thích các bạch cầu chế tiết nhiều enzym thủy phân của tiêu thể gây hiện tượng viêm.

+ Lipoxin: có tác dụng kháng viêm chống lại các tác dụng của leucotrien như ức chế hóa ứng động và làm bền màng tiêu thể.

1.2.4.Các kinin

• Bản chất: peptid.
• Nguồn gốc: kininogen là một protein tiền chất của các kinin do gan và nhiều mô sản xuất và được hoạt hóa bởi kallikrein thành các kinin là bradykinin và kallidin.
• Tác dụng: thụ thể của kinin là các thụ thể Bi và B2 gắn với protein G.

+ Thụ thể Bi chỉ biểu hiện khi mô bị tổn thương và được cho là có vai trò trong đau và viêm do làm tăng nồng độ canxi nội bào. Gần đây, người ta đã chứng minh vai trò thụ thể kinin Bi gây hóa ứng động neurophil. Ligand của thụ thể B1 là bradykinin.

+ Thụ thể B2: gắn với Gq và Gi. Gq kích thích phospholipase C làm tăng canxi nội bào và Gi ức chế adenylcyclase chủ yếu hoạt động và tham gia vào vai trò giãn mạch của bradykinin. Ngoài bradykinin, ligand của thụ thể B2 còn là kallidin.

Đặc biệt, ACE (angiotensin converting enzyme) vừa là men chuyển angiotensin I thành angiotensin II vừa là một loại kininase quan trọng làm thoái giáng bradykinin. Do đó, ACE đóng vai trò gắn kết hệ thống RAS (reninangiotensin system) và hệ thống KKS (kinin-kalikrein system).

Hình 2.20. Liên quan giữa hệ RAS và KKS

1.2.5. Protein phản ứng C (CRP: C reactive protein)

• Bản chất: protein.
• Nguồn gốc: chủ yếu ở gan, ngoài ra còn một số mô khác như tế bào cơ trơn, mô mỡ. CRP hình thành từ tác dụng kích thích của các cytokine trong đáp ứng viêm.
• Tác dụng: hiện nay CRP được xem là một chỉ điểm sinh học quan trọng để đánh giá tình trạng viêm không đặc hiệu. Nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy CRP có tác dụng làm tăng khả năng gắn kết kháng nguyên với kháng thể tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thực bào.

1.2.6. Procalcitonin

• Bản chất: protein.
• Nguồn gốc: procalcitonin là tiền chất của hormon calcitonin ở tuyến giáp. Tuy nhiên, trong đáp ứng viêm do vi khuẩn, procalcitonin lại được sản xuất ra từ nhiều loại tế bào và cơ quan khác nhau như phổi, ruột, gan. Chúng được giải phóng vào máu và có tác dụng sinh học mà không chuyển hóa thành calcitonin.
• Tác dụng: hiện nay procalcitonin được xem là một chỉ điểm sinh học đặc hiệu để đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn hệ thống, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn. Vai trò sinh lý của procalcitonin chưa được biết đầy đủ, tuy nhiên các nghiên cứu thực nghiệm gần đây cho thấy procalcitonin có đặc tính của chất gây hóa ứng động bạch cầu và điều hòa sự tổng hợp NO của tế bào nội mô mạch máu.

1.3 Một số hoạt chất sinh học ảnh hưởng lên tiểu cầu và cầm máu

1.3.1. Thrombopoietin

• Bản chất: glycoprotein.
• Nguồn gốc: tế bào biểu mô quanh ống thận, tế bào gan.

 

• Tác dụng:

+ Kích thích tăng sinh số lượng các mẫu tiểu cầu.

+ Kích thích tăng tốc độ trưởng thành bào tương của mẫu tiểu cầu và tốc độ giải phóng tiểu cầu.

1.3.2 Prostacyclin (prostaglandin I2)

• Bản chất: là một loại eicosanoid thuộc gia đình prostaglandin.
• Nguồn gốc: phospholipid màng chuyển hóa theo con đường cyclooxygenase.
• Tác dụng: chống ngưng tập tiểu cầu.

1.3.3.Thromboxan A2

• Bản chất: là một loại eicosanoid thuộc gia đình prostaglandin.
• Nguồn gốc: phospholipid màng chuyển hóa theo con đường cyclooxygenase.
• Tác dụng: gây ngưng tập tiểu cầu.

II. MỘT SỐ HOẠT CHẤT SINH HỌC ẢNH HƯỞNG LÊN HỆ TIM MẠCH

2.1. Hệ thống renin – angiotensin

• Bản chất: renin là một enzym thủy phân protein. Angiotensinogen là một protein. Angiotensin I (10 acid amin) và II (8 acid amin) là những peptid.
• Nguồn gốc: renin do tế bào của phức hợp cận cầu thận bài tiết khi dòng máu đến thận giảm. Trong khi đó angiotensinogen là một protein lưu hành trong máu do gan tổng hợp và bài tiết.

Renin Men chuyển

Angiotensinogen ► Angiotensin I ► Angiotensin II

(Men chuyển: coverting enzym có ở mao mạch phổi)

• Tác dụng: angiotensin II có tác dụng làm tăng huyết áp

+ Trên mạch máu: angiotensin II kích thích thần kinh giao cảm gây co tiểu động mạch làm tăng sức cản ngoại biên. Tác dụng này xảy ra nhanh.

+ Trên thận: tác dụng xảy ra chậm hơn làm tăng tái hấp thu Na⁺ và nước do angiotensin II trực tiếp tác dụng lên ống thận. Ngoài ra angiotensin II còn gián tiếp tác dụng thông qua việc kích thích vỏ thượng thận tổng hợp và bài tiết aldosteron.

+ Các tác dụng khác: kích thích trung tâm khát ở vùng hạ đồi gây cảm giác khát, kích thích thùy sau tuyến yên bài tiết ADH, kích thích vùng postrema ở nền não thất IV làm tăng trương lực mạch.

Các natriuretic peptid

Các peptid thải muối bao gồm ANP (atrial natriuretic peptide), BNP (brain natriuretic peptide) và CNP (C-type natriuretic peptide).

• Bản chất: polypeptid (ANP: 28 acid amin, BNP: 32 acid amin và CNP: 22 acid amin)
• Nguồn gốc: ANP được tiết ra từ tâm nhĩ khi bị căng, BNP được tiết ra từ tâm thất khi bị căng, CNP được tiết ra từ tế bào nội mô mạch máu. Ngoài ra, BNP và CNP còn có nguồn gốc ở não.
• Tác dụng:

+ Trên thận: tăng độ lọc cầu thận, tăng đào thải natri, nước và các ion khác như photpho, magie, canxi, kali.

+ Trên mạch máu: giãn mạch, giảm đáp ứng với các tác nhân gây co mạch.

+ Trên hệ nội tiết: ức chế tiết aldosteron, renin và ADH.

+ Trên não: giảm cảm giác khát và thèm ăn muối.

Endothelin

• Bản chất: polypeptid có 21 aicd amin.
• Nguồn gốc: tế bào nội mô mạch máu.
• Tác dụng: co mạch mạnh hơn cả angiotensin và vasopressin.

Nitric oxide (NO)

• Bản chất: NO được tạo thành từ acid amin L-arginine bởi sự xúc tác của enzyme nitric oxide synthase (NOS).
• Nguồn gốc: tế bào nội mô mạch máu.
• Tác dụng: giãn mạch.

MỘT SỐ HOẠT CHẤT SINH HỌC ẢNH HƯỞNG LÊN HỆ TIÊU HÓA

Gastrin

• Bản chất: polypeptid.
• Nguồn gốc: niêm mạc hang vị.
• Tác dụng:

+ Bài tiết dịch tiêu hóa: dịch vị, dịch tụy (cả phần dịch và phần enzym).

+ Co cơ trơn ống tiêu hóa.

Secretin (hepatocrinin)

• Bản chất: polypeptid.
• Nguồn gốc: niêm mạc tá tràng.
• Tác dụng:

+ Bài tiết dịch tiêu hóa: dịch mật, dịch tụy (phần dịch).

+ Giãn cơ trơn ống tiêu hóa.

Cholecystokinin (pancreozymin)

• Bản chất: polypeptid.
• Nguồn gốc: niêm mạc tá tràng.
• Tác dụng:

+ Bài tiết dịch tiêu hóa: dịch tụy (phần enzym).

+ Co túi mật.

Bombesin

• Bản chất: polypeptid.
• Nguồn gốc: niêm mạc dạ dày, tá tràng. Ngoài ra: da, não, phổi.
• Tác dụng:

+ Bài tiết dịch tiêu hóa: dịch vị (HCl).

+ Co cơ trơn ruột non, túi mật.

+ Bài tiết gastrin.

Vasoactive intestinal peptid (VIP)

• Bản chất: polypeptid.
• Nguồn gốc: niêm mạc ruột. Ngoài ra: vỏ não, vùng hạ đồi.
• Tác dụng:

+ Ức chế bài tiết dịch tiêu hóa: dịch vị (HCl).

+ Giãn cơ trơn dạ dày, phế quản, động mạch vành, động mạch phổi.

Serotonin

• Bản chất: sản phẩm chuyển hóa của tryptophan.
• Nguồn gốc: niêm mạc ruột, dạ dày. Ngoài ra: tiểu cầu, vùng hạ đồi, tiểu não, tủy sống, hệ viền.
• Tác dụng: co cơ trơn gây co mạch tham gia vào cơ chế cầm máu, co phế quản, tăng nhu động ruột.

III. CÁC HOẠT CHẤT SINH HỌC ẢNH HƯỞNG LÊN XƯƠNG

Vitamin D3

Vitamin D3 là một cholecalciferol.

• Bản chất: steroid.
• Nguồn gốc: cholecalciferol được tạo ra ở da dưới tác dụng của tia cực tím. Ở gan, cholecalciferol được chuyển thành 25-hydroxy-cholecalciferol. Ở thận, 25- hydroxy-cholecalciferol được chuyển thành 1,25-dihydroxy-cholecalciferol.
• Tác dụng: 1,25-dihydroxy-cholecalciferol có hoạt tính sinh học mạnh nhất làm tăng Ca²⁺ và phosphat máu.

+ Trên ruột: tăng hấp thu Ca²⁺ và phosphat do tăng tạo protein vận chuyển Ca²⁺, tăng tạo men Ca²⁺ – ATPase, tăng tạo men phosphatase kiềm.

+ Trên xương: tăng tác dụng của PTH trên xương hơn là khi PTH tác dụng một mình dẫn đến tiêu xương.

+ Trên thận: tăng tái hấp thu Ca²⁺ và phosphat.

Các protein non-collagen trong xương

• Bản chất: protein.
• Nguồn gốc: tạo cốt bào, nguyên bào sợi.
• Tác dụng: có 4 nhóm protein non-collagen trong mô xương

+ Nhóm protein gắn với tế bào: có bốn loại là fibronectin, thrombospontin, osteopontin và bone sialoprotein. Vai trò của nhóm này là giúp các tế bào gắn vào mô xương và thực hiện chức năng.

+ Nhóm proteoglycan: có hai loại là heparan sulfat và chondroitin sulfat proteoglycan. Heparan sulfat proteoglycan bám trên màng tạo cốt bào giúp nó kết nối với các protein gắn tế bào hoặc tương tác với những yếu tố tăng trưởng. Chondroitin sulfat proteoglycan bám vào sợi collagen có vai trò điều hòa tổng hợp collagen và tạo hàng rào ngăn sự xâm nhập của tác nhân lạ.

+ Nhóm gama-carboxylated (gla) protein: có hai loại là osteocalcin (bone gla protein) và matrix gla protein. Matrix gla protein có chức năng chưa rõ trong khi osteocalcin được cho rằng có vai trò ngăn cản không cho sự khoáng hóa mô dạng xương xảy ra quá sớm.

+ Nhóm các yếu tố tăng trưởng: có nhiều loại như TGI^;[3, IGF-1 tác động đến chu kỳ sống và chức năng của tạo cốt bào.

IV. MỘT SỐ HOẠT CHẤT SINH HỌC KHÁC

Leptin và adiponectin

• Bản chất: polypeptid.
• Nguồn gốc: các tế bào mỡ trong mô mỡ.
• Tác dụng:

+ Leptin điều hòa đường huyết thông qua hai con đường là kiểm soát sự ngon miệng và tích trữ năng lượng.

+ Adiponectin: làm tăng độ nhạy cảm của insulin và kháng viêm. Ngoài ra, adiponectin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch do ức chế sự xuyên mạch của bạch cầu mono, ức chế sự chuyển đại thực bào thành tế bào bọt và giảm tăng sinh tế bào cơ trơn do đáp ứng với yếu tố tăng trưởng.

Một số hoạt chất sinh học liên quan đến hiện tượng chết theo chương trình của các tế bào

• Các hoạt chất sinh học ức chế hiện tượng chế theo chương trình của các tế bào: testosterone, estrogen, progesterone, growth factors (EGF, IGF-I, NGF, PDGF), interleukins, growth hormon, prolactin, gonadotrophin.
• Các hoạt chất sinh học kích thích hiện tượng chế theo chương trình của tế bào: glucocorticoids, transforming growth factor-b, tumour necrosis factor, fas ligand.