BÀI 7: ĐẠI CƯƠNG VỀ HOẠT CHẤT SINH HỌC

CHƯƠNG II: SINH LÍ NỘI TIẾT

BÀI 7: ĐẠI CƯƠNG VỀ HOẠT CHẤT SINH HỌC

I. ĐẠI CƯƠNG

Trong cơ thể động vật đa bào, sự phối hợp giữa các tế bào trong cùng một mô để hoàn thành một chức năng hoặc giữa các tế bào trong các loại mô khác nhau để hoàn thành nhiều chức năng khác nhau được thực hiện thông qua các hệ thống thông tin giữa các tế bào.

Sự thông tin có thể được thực hiện thông qua các mối liên kết hở (gap junction) giữa các tế bào nằm sát nhau hoặc qua các tín hiệu hóa học (chemical signal) giữa các tế bào xa nhau.

Các tín hiệu hóa học chính là các hoạt chất sinh học nội sinh tự nhiên trong cơ thể như các hormon hoặc cũng có thể là các hoạt chất sinh học ngoại sinh như thuốc đến tác động lên tế bào đích.

1. Khái niệm về hệ thống nội tiết và hoạt chất sinh học.

a/ Hệ thống nội tiết:

*Khái niệm:

– Hệ thống nội tiết là những tế bào có nhiệm vụ tổng hợp và bài tiết các hoạt chất sinh học vào bên trong cơ thể để điều hòa hoạt động cơ thể thông qua cơ chế thể dịch.

– Hệ nội tiết là một phần của hệ thống nội tiết bao gồm các tuyến nội tiết nhỏ, nằm rải rác, không liên quan về mặt giải phẫu nhưng lại liên quan rất chặt chẽ về mặt chức năng.

– Đặc điểm hệ nội tiết:

+ Nằm rải rác.

+ Kích thước nhỏ:

+ Nhiều loại.

– Tuyến nội tiết là những tuyến không có ống dẫn, sản phẩm bài tiết (hormon) được đổ thẳng vào máu.

– Cấu tạo của tuyến nội tiết gồm hai phần: phần chế tiết tạo thành từng đám tế bào có nhiệm vụ tổng hợp và phóng thích hormon, lưới mao mạch phong phú bao bọc xung quanh các tế bào chế tiết có nhiệm vụ tiếp nhận hormon đưa vào hệ thống tuần hoàn.

Bên cạnh đó, có thể nói tất cả các cơ quan và tế bào trong cơ thể đều làm nhiệm vụ nội tiết dù chúng không thuộc hệ nội tiết. Như vậy, hệ thống nội tiết là toàn bộ các tế bào trong cơ thể.

• Cơ quan nội tiết riêng.
• Đám tế bào trong cơ quan.
• Cơ quan làm chức năng nội tiết.
• Cơ quan nội tiết mà chức năng chưa rõ.

b/ Hormone ( tên khác: hoạt chất sinh học/ tín hiệu ngoại bào / chất truyền tin thứ nhất )

* Khái niệm:

Là một chất trung gian hoá học được bài tiết vào trong dịch cơ thể bởi một hoặc một nhóm tế bào và có tác dụng sinh học trên mô đích

– Quan niệm cổ điển:

+ Hormon chung ( General Hormon): Trung gian hoá học – Tuyến nội tiết bài tiết – Máu phân phối – Tác dụng sinh học trên tế bào đích

– Quan niệm hiện nay:

+ Hormon chung ( General Hormon)

+ Hoạt chất sinh học: Trung gian hoá học – Không do tuyến nội tiết bài tiết – Máu phân phối  – Tác dụng sinh học trên tế bào đích

+ Hormon địa phương (Local hormon): Trung gian hoá học – Không do tuyến nội tiết bài tiết – Không được máu phân phối – Tác dụng sinh học trên tế bào đích

Sự khác biệt giữa quan niệm cổ điển và quan niệm hiện đại
Quan niệm cổ điển	Quan niệm hiện đại
1. Nguồn gốc hẹp: do tuyến nội tiết tiết ra 2. Phân phối: tiết vào máu	1. Nguồn gốc rộng: do hệ thống nội tiết tiết ra 2. Phân phối: tiết vào dịch cơ thể

*Câu hỏi

* Cơ chế cận tiết

* Cơ chế tự tiết

2. Khái niệm về mô đích và receptor.

a/ Mô đích

Mô chịu sự tác động của hormon ( hoạt chất sinh học ) gọi là mô đích

Mô đích có tính đặc hiệu với receptor

Những trường hợp đặc biệt:

– Có những hoạt chất sinh học mà mô đích của nó là tất cả hoặc hầu như tất cả các tế bào của cơ thể, ví dụ: somatomedin (gan), T3, T4 (tuyến giáp).

– Có thể tuyến nội tiết này lại là mô đích cho hormon của tuyến nội tiết khác, ví dụ: tuyến giáp là mô đích của hormon TSH do tuyến yên tiết ra.

b/ Receptor. ( thụ thể )

Thụ thể là những phân tử protein có mặt ở tế bào đích, đóng vai trò tiếp nhận các tín hiệu hóa học ngoại bào với tính đặc hiệu và ái lực cao, qua đó sẽ khởi phát các hoạt động chức năng nhất định của tế bào.

*Thành phần tiếp nhận hormon ở mô đích

*Receptor có tính đặc hiệu (chuyên biệt) với hormon

*Bản chất: protein

*Về cấu trúc:

mỗi thụ thể có ít nhất hai nhóm là nhóm điều hòa và nhóm hiệu ứng.

+ Nhóm điều hòa làm nhiệm vụ nhận biết và liên kết với hoạt chất sinh học.

+ Nhóm hiệu ứng có tác dụng gây ra hiệu quả đầu tiên trên tế bào đích.

*Số lượng: 2.000-100.000/tế bào. Điều chỉnh số lượng tăng hoặc giảm tuỳ theo loại hormon

*Vị trí: thụ thể nằm trong màng tế bào, trong bào tương, trong nhân.

+ Thụ thể nằm trên màng tế bào đích: tiếp nhận hoạt chất sinh học tan trong nước như các hormon peptid và catecholamin.

+ Thụ thể nằm trong bào tương tế bào đích: tiếp nhận hoạt chất sinh học tan trong dầu như hormon steroid.

+ Thụ thể nằm trong nhân tế bào đích: tiếp nhận hoạt chất sinh học tan trong dầu như hormon T3, T4.

3. Khái niệm về ligand, ái lực và hiệu lực.

* Khái niệm về ligand ( phối tử)

Bất cứ một phân tử tín hiệu nào có khả năng gắn vào thụ thể với độ đặc hiệu cao do sự tương đồng về cấu trúc đều được gọi là ligand.

– Nếu phân tử sau khi gắn với thụ thể dẫn đến một đáp ứng sinh lý của tế bào thì được gọi là agonist (chất chủ vận hay đồng vận).

– Nếu phân tử sau khi gắn với thụ thể mà không gây ra một đáp ứng nào cả sẽ được gọi là antagonist (chất đối kháng), chúng làm cản trở tác động của chất đối kháng (agonist) bằng cách chiếm lấy thụ thể của nó.

* Khái niệm về ái lực và hiệu lực

– Khả năng gắn của hoạt chất sinh học vào thụ thể phụ thuộc vào ái lực (affinity) của nó với thụ thể.

+ Hai chất có cùng thụ thể, chất nào có ái lực cao hơn sẽ đẩy được chất kia ra.

– Tác dụng của hoạt chất sinh học là do hiệu lực (efficacy) của nó trên thụ thể đó quyết định.

=> Ái lực và hiệu lực không phải lúc nào cũng đi đôi nhau:

Vd:

1. acetylcholin là chất truyền đạt thần kinh của hệ phó giao cảm, khi gắn vào thụ thể muscarinic, gây hiệu lực làm tăng tiết nước bọt, co đồng tử, chậm nhịp tim…; atropin có ái lực trên thụ thể muscarinic mạnh hơn acetylcholin nên đẩy được acetylcholin ra khỏi thụ thể muscarinic, nhưng bản thân nó lại không có hiệu lực gì.

=> acetylcholine: agonist / atropine: antagonist

* Câu hỏi:

II. PHÂN LOẠI VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA HOẠT CHẤT SINH HỌC.

1. Phân loại hoạt chất sinh học.

– Phân loại theo nguồn gốc: hoạt chất sinh học nội sinh và ngoại sinh

+ Hoạt chất sinh học nội sinh: do chính cơ thể tổng hợp và bài tiết.

Có hai loại là hoạt chất sinh học của các tuyến nội tiết còn được gọi là các hormon chung (general hormone) theo quan niệm cổ điển và hoạt chất sinh học không phải của tuyến nội tiết là những hormon không do tuyến nội tiết chế tiết.

+ Hoạt chất sinh học ngoại sinh: được đưa từ bên ngoài cơ thể vào. Thuốc là một loại hoạt chất sinh học ngoại sinh.

– Phân loại theo bản chất hóa học:

+ Hoạt chất sinh học peptid: là các hoạt chất sinh học có bản chất là peptid hoặc protein.

• Các hoạt chất sinh học này có thể chỉ là một chuỗi peptid hoặc nhiều chuỗi peptit được liên kết nhau bằng cầu nối disulfur (-S-S-).
• Một số hoạt chất sinh học có thêm gốc carbohydrat tạo thành glycoprotein (như: FSH, TSH, LH, IICG…).

BẢNG QUI ƯỚC
1 acid amin	acid amin
2-20 acid amin	peptid
21-100 acid amin	polypeptide
>100 acid amin	protein

+ Hoạt chất sinh học acid amin: là các dẫn xuất của acid amin như:

• Dẫn xuất của acid amin tyrosine: hormon tuyến giáp (T3, T4), hormon tủy thượng thận (catecholamine). ( quan trọng)
• (Tham khảo) Dẫn xuất của acid amin tryptophan như melatonin, serotonin.
• (Tham khảo)Dẫn xuất của acid amin histidine như histamin; dẫn xuất của acid amin glutamic như GABA.

+ Hoạt chất sinh học lipid: là các dẫn xuất của lipid như:

Dẫn xuất của acid béo, thường là các hormon địa phương;

Dẫn xuất của steroid như: hormon vỏ thượng thận (mineralocorticoid, glucocorticoid, hormon sinh dục), hormon sinh dục (buồng trứng, nhau thai: estrogen, progesteron, tinh hoàn: testosteron), hormon của da – gan – thận (vitamin D3).

– Phân loại theo tính tan:

Tan trong nước	Tan trong dầu
peptid, catecholamine, các chất truyền đạt thần kinh.	hormon steroid, hormon T3-T4.
Đặc điểm	Đặc điểm
– Vận chuyển dưới dạng tự do	– Vận chuyển dưới dạng kết hợp (lipolipid)
– Bị phân hủy sau khi giải phóng	– Tồn tại lâu trong máu
– Tồn tại:vài giây hoặc vài mili giây	– Vài giờ đến vài ngày
– Tạo ra các đáp ứng nhanh =>chỉ cần thiết trong một thời gian ngắn.	– Tạo đáp ứng chậm hơn nhưng kéo dài hơn

(1)

– Phân loại theo nơi tác động:

+ Tác động tại chỗ: hầu hết tế bào trong cơ thể đều có khả năng tiết ra loại tín hiệu gọi là các chất trung gian hóa học tại chỗ (local chemical mediator).

• Chúng là các hormon địa phương (như histamin, prostaglandin) hoặc chất truyền đạt thần kinh.
• Chúng thường được tiết vào dịch kẽ và chỉ tác động trên các tế bào lân cận theo phương thức cận tiết hoặc lên chính tế bào đã tiết ra chúng theo phương thức tự tiết.

+ Tác động ở xa: các tuyến nội tiết hoặc các cơ quan không phải là tuyến nội tiết

có thể tiết ra các chất đặc hiệu là các hormon chung (general hormon) hoặc các hoạt chất sinh học khác.

• Chúng được tiết vào máu và theo dòng máu đến tác động lên các tế bào đích ở xa nơi tiết ra.
• Do phải di chuyển xa như vậy nên tín hiệu thuộc loại này được truyền đi hơn nhiều so với các chất tác động tại chỗ.

* Các loại hormone:

2. Sinh học tổng hợp, bài tiết và vận chuyển hoạt chất sinh học trong máu.

a. Hormone peptide.

– Hoạt chất sinh học peptid được tổng hợp thông qua quá trình sinh tổng hợp protein với nguyên liệu là các acid amin.

– Quá trình này diễn ra trong nhân (sao mã), ribosom (dịch mã), sản phẩm tạo thành là preprohormone sẽ được đưa vào mạng lưới nội bào tương có hạt. Tại đây, preprohormone được chuyển thành prohormon và đưa đến bộ golgi.

=> Quá trình diễn ra : nhân->mạng lưới nội bào tương->bộ Golgi

– Tại bộ golgi, dạng hoạt động của hormon được hình thành và dự trữ sẵn đủ để đáp ứng nhanh chóng cho các kích thích gây bài tiết.

– Các kích thích này cũng đồng thời xúc tiến việc tạo hoạt chất mới.

b. Hormon acid amin.

– Hormon tủy thượng thận (catecholamine) và melatonin: là những amin được tạo thành trong tế bào chế tiết từ sự chuyển hóa acid amin.

+ Sau khi tổng hợp sẽ được hấp thu vào các túi có sẵn trong bào tương dự trữ đến khi bài tiết.

+ Kích thích gây bài tiết hormon cũng đồng thời kích hoạt các enzym trong chuỗi phản ứng tạo các hormon mới.

– Hormon giáp trạng (T3, T4): đầu tiên được tạo thành trong tế bào nang giáp.

+ Sau đó đưa vào trong lòng nang đến gắn lên một phân tử protein lớn gọi là thyroglobulin và được dự trữ ở đó.

+ Khi bài tiết, những hệ thống enzym chuyên biệt trong tế bào chế tiết sẽ phân cắt thyroglobulin tạo ra hormon và bài tiết vào

c. Hormone steroids.

– Nguyên liệu để tổng hợp là cholesterol được cung cấp chủ yếu từ Cholesterol hoặc Acetyl CoA (Cholesterol cung cấp chủ yếu từ LDL)

– Quá trình tổng hợp diễn ra tại mạng lưới nội bào tương trơn.

– Dạng hoạt động được tạo thành và dự trữ với số lượng rất ít mà chủ yếu là các phân tử tiền chất hiện diện trong tế bào chế tiết.

– Khi có một kích thích thích hợp, các enzym trong vòng vài phút sẽ tạo các phản ứng hóa học cần thiết biến dạng tiền chất thành dạng hoạt động và sau đó bài tiết ra ngoài.

=> Nhận xét:

• Hormon peptida và catecholamine: tổng hợp và dự trữ sẵn, bài tiết nhanh
• Hormon T₃, T₄ và hormon steroid: tổng hợp và dự trữ dưới dạng tiền chất, bài tiết chậm

3. Vận chuyển hormon trong máu:

* 2 dạng vận chuyển:

– Dạng tự do: dạng tác dụng

– Dạng kết hợp: dạng dự trữ (dễ phân ly)

* 2 protein vận chuyển:

– Protein vận chuyển đặc hiệu: Globulin

– Protein vận chuyển chung: Albumin

* Ý nghĩa dạng kết hợp:

– Vận chuyển

– Tránh bị lọc ở thận

– Dự trữ (đệm)

III. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA HOẠT CHẤT SINH HỌC.

1. Cơ chế tác dụng thông qua chất truyền tin thứ hai.

+ Các hoạt chất sinh học tác dụng theo cơ chế này là những tín hiệu hóa học tan được trong nước như các hormon peptid và catecholamin.

+ Các chất này không tan trong dầu nên không qua được lớp lipid kép của màng bào tương tế bào, do vậy cần có chất truyền tin thứ hai trong tế bào (tín hiệu nội bào).

+ Thụ thể đặc hiệu nằm ở màng bào tương tế bào đích.

+ Prostaglandin là một trường hợp ngoại lệ bởi nó là hoạt chất sinh học tan trong dầu với bản chất là acid béo không no nhưng lại có thụ thể nằm ở màng bào tương tế bào đích.

* Cơ chế thực hiện:

Rút gọn quá trình:

Hoạt chất sinh học ( chất truyền tin thứ I ) gắn với thụ thể đặc hiệu => phức hợp=> dẫn đến sự xuất hiện chất truyền tin thứ 2 ( là 1 enzyme) rồi hoạt hóa một chuỗi enzyme theo kiểu dây chuyền hoặc dòng thap để tạo thành đáp ứng sinh lý cuối cùng

( chi tiết về cơ chế )

( Câu Hỏi)

Các đáp ứng sinh lý (hưng phấn hoặc ức chế) có thể là thay đổi tính thấm của màng tế bào, co hoặc giãn cơ, tổng hợp protein, kích thích tế bào bài tiết chất… Đáp ứng sinh lý thường xảy ra nhanh nhưng ngắn.

-Lý do:

+Tính đặc hiệu của receptor

+Bản chất, số lượng hệ thống enzym

-Đáp ứng sinh lý: thay đổi tính thấm màng tế bào, co hoặc dãn cơ, tổng hợp protein, bài tiết

Câu hỏi ứng dụng

2. Cơ chế tác dụng thông qua hoạt hóa gen tế bào.

Các hoạt chất sinh học tác dụng theo cơ chế này là những tín hiệu hóa học tan trong dầu như các hormon steroid và hormon T3, T4.

Các chất này có tính chất hòa tan trong dầu, không tan trong nước nên đi qua được lớp lipid kép của màng tế bào, do vậy không cần chất truyền tin thứ hai.

Thụ thể đặc hiệu có thể nằm trong bào tương như đối với hormon steroid hoặc nằm trong nhân như đối với hormon T3, T4 của tế bào đích

	Hormon peptid và catechomin	Hormon steroid và T3-T4
Tan	Nước	Lipid
Tổng hợp – dự trữ	Hormon	Tiền hormon
bài tiết	Nhanh	Chậm
Vận chuyển	dạng tự do	Dạng kết hợp
Thụ thể nằm trong	Màng tế bào	Trong tế bào
Tác dụng	Chất truyền tin thứ 2	Gen
Cơ chế tác dụng	Nhanh, ngắn	Chậm, dài

– Hormon tan trong lipid: steroid và T3-T4

• Receptor nằm trong bào tương hoặc trong nhân tế bào

=> Nhận xét

– Hormon peptida và catecholamine

• Tác dụng thông qua chất truyền tin thứ hai
• Tác dụng nhanh, ngắn

-Hormon steroid và T3-T4

• Tác dụng trên hệ thống gen tế bào
• Tác dụng chậm, dài

3. Đặc điểm tác dụng của hormone

Tác dụng đặc hiệu trên mô đích với một lượng rất thấp. Tăng: ưu năng, giảm: nhược năng

Điều hòa cấp thời và lâu dài theo 2 cơ chế

Một hormon có thể tác dụng trên một số mô đích tạo nên đáp ứng tổng thể của hormon

Nhiều hormon có thể cùng điều hoà một quá trình

Một hormon có thể điều hoà nhiều khâu của một quá trình

Phối hợp hoạt động với protein

Hormon có bản chất protein có thể gây tạo kháng thể

Hormon có tác dụng điều hoà ngược (feedback)

IV. ĐIỀU HÒA BÀI TIẾT HOẠT CHẤT SINH HỌC.

1. Điều hòa bài tiết theo trục vùng hạ đồi – tuyến yên – tuyến nội tiết.

Đây là cơ chế điều hòa bài tiết căn bản mà trong trong đó vùng hạ đồi giữ vai trò trung tâm, chỉ huy sự bài tiết hormon của tuyến yên.

Tuyến yên, đến lượt mình lại chỉ huy sự bài tiết hormon của một cơ quan nội tiết khác.

Một số hormon được điều hòa bài tiết theo trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến nội tiết.

Ví dụ:

• Trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp: TRH→TSH→T3-T4.
• Trục vùng dưới đồi-tuyến yên-vỏ thượng thận: CRH→ACTH→Cortisol.
• Trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục: GnRH→FSH,LH→hormon sinh dục.

2. Điều hòa bài tiết theo nhịp sinh học.

Hormon không phải được bài tiết liên tục với một nồng độ nhất định mà có khi nhiều khi ít, có hormon được bài tiết gián đoạn từng lúc theo nhịp sinh học.

Ví dụ:

Trục vùng dưới đồi – tuyến yên – vỏ thượng thận: CRH→ACTH→Cortisol.

ACTH được bài tiết theo chu kỳ cao nhất vào buổi sáng (8h sáng) và giảm dần vào buổi chiều, nên cortisol được bài tiết nhiều nhất lúc 9 giờ sáng.

*Câu hỏi quan trọng(1)

* Câu hỏi (2)

Trục vùng dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục: GnRH→FSH,LH→hormon sinh dục.

Sau khi sinh đến trước dậy thì, vùng dưới đồi chưa tiết GnRH nên tuyến yên không bài tiết FSH và LH, tuyến sinh dục chưa tiết hormon sinh dục. Hoạt động của trục này chỉ xảy ra sau tuổi dậy thì.

Ở nữ, sau tuổi mãn kinh hoạt động của trục này cũng thay đổi.

3. Điều hòa bài tiết do tác nhân kích thích.

– Tác nhân kích thích có thể là thần kinh, hormon khác hoặc các tác nhân vật lý, hóa học.

Ví dụ:

• Nồng độ glucose trong máu cao kích thích bài tiết insulin.
• Kích thích thần kinh giao cảm gây bài tiết PTH.

4. Điều hòa bài tiết theo cơ chế feedback.

Quan trọng, 2 kiểu feedback:

– Feedback âm: thường gặp, chủ yếu

– Feedback dương: ít gặp, tạm thời

a. Cơ chế feedback âm

– Hormon sau khi được bài tiết ra sẽ gây đáp ứng sinh học trên tế bào đích, độ lớn của các đáp ứng sẽ được theo dõi, kiểm tra bởi tế bào nội tiết:

• Nếu đáp ứng quá nhỏ, tế bào nội tiết sẽ gia tăng sản xuất và bài tiết hormon.
• Nếu đáp ứng quá lớn, tế bào nội tiết sẽ giảm bài tiết hormon để đưa đáp ứng trở về giới hạn bình thường.
• Đây là cơ chế điều hòa chủ yếu, nhanh nhậy nhằm duy trì hằng định nồng độ hormon.

BÀI TẬP: TÍNH CƠ CHẾ FEEDBACK ÂM NHIỀU CẤP

(BẢNG NHÁP )

Lưu ý:

– TRH nếu cao thì sẽ không còn gì feedback nên nó phải tự feedback và feedback lên vùng hạ đồi nên mới tạo feedback(-) vòng cực ngắn

– Còn T3-T4; TSH không tạo vòng cực ngắn vì vẫn còn chất feedback lên ( có chân)

Câu hỏi: trên vùng hạ đồi có receptor của ai?

Trả lời: có cả 3

Câu khác: trên tuyến yên có receptor của ai?

Trả lời: có của T3-T4 và TRH, không có của TSH lí do TSH ko có feedback âm vòng cực ngắn lại với tuyến yên như TRH

(tương tự với tuyến giáp)

b. Cơ chế feedback dương.

• Cơ chế feedback dương rất ít gặp.
• Về bản chất feedback dương sẽ làm mất sự ổn định của nồng độ hormon nhưng lại rất cần thiết
• Chỉ xảy ra trong một thời gian ngắn sau đó quay lại kiểu feedback âm bình thường.

Có 2 lần xảy ra feedback dương trong cơ thể:

• (1) Feedback dương trong buồng trứng- (sinh lý 2)
• (2) Cơ chế feedback dương xảy ra khi cơ thể bị stress – giúp cơ thể chống stress=> Hết stress quay lại feedback âm.

V. THOÁI HÓA HORMON CHỐNG VÀ KHÁNG HORMON:

* Thoái hoá:

– Hormon steroid: ở gan

– Hormone peptide: mô đích, thận, gan

– Hormon địa phương: mô đích

* Chống hormon và kháng hormon:

– Chống hormon: tác dụng ngược lại hormon

– Kháng hormon: kháng thể kháng hormone

VI. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU NỘI TIẾT

Cổ điển:

– Cắt bỏ tuyến

– Ghép tuyến hoặc tiêm chiết xuất của tuyến

– Nghiên cứu các rối loạn chức năng bằng LS và CLS

Hiện đại: các kỹ thuật nhạy và chính xác cao như RIA, chụp hình phóng xạ, đo nhấp nháy lỏng, miễn dịch huỳnh quang…