MỤC TIÊU
- Trình bày được dịch tễ học và nguyên nhân bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em.
- Trình bày được các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm của bạch cầu cấp ở trẻ em.
- Nêu được phân loại các thể bạch cầu cấp và cách phân loại nhóm nguy cơ.
- Trình bày được các chẩn đoán bạch cầu cấp ở trẻ em.
- Nêu được các yếu tố tiên lượng của bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em.
- Trình bày được nguyên tắc điều trị, các giai đoạn của điều trị đặc hiệu bằng hóa trị liệu và các điều trị hỗ trợ bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em.
1. DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN
Dịch tễ học
Bệnh bạch cầu cấp (BCC) là bệnh tăng sinh ác tính các tế bào máu chưa biệt hóa hoặc biệt hóa một phần tại tủy xương. Đây là bệnh ung thư hay gặp nhất ở trẻ em.
– Theo Edythe A. Albano và cộng sự, tỷ lệ mắc mới BCC trên thế giới là 1/25.000 trẻ em / năm, tuổi hay gặp cao nhất là 4 tuổi, lứa tuổi 2-10 tuổi chiếm tỷ lệ 85%.
– Ở Việt Nam, chưa có tỷ lệ mắc mới hàng năm trong cộng đồng nhưng theo Nguyễn Công Khanh và cs, BCC là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh ưng thư trẻ em, chiếm 45,2% các bệnh ưng thư trẻ em vào Viện nhi năm 1991-1995. Một nghiên cứu khác từ 2002-2004, tác giả thấy lứa tuổi phổ biến là dưới 5 tuổi (52,8%), nhiều nhất ở trẻ 3-4 tuổi. Tỷ lệ nam / nữ là 1,68.
– Ở trẻ em, BCC dòng lympho hay gặp hơn dòng tủy. Bệnh BCC dòng lympho hay gặp nhất ở trẻ em từ 3-5 tuổi. Tỉ lệ BCC dòng tủy tăng dần ở trẻ trên 10 tuổi. Bệnh BCC dòng lympho thể nguy cơ không cao đã được coi là bệnh chữa được với tỉ lệ sống không bệnh 5 năm trên 70% ở Việt Nam và gần 90% ở các nước phát triển.
Nguyên nhân
Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ. Một số yếu tố được cho là gây bệnh:
– Ngoại sinh: Virus gây bệnh: EBV, HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus – 1), phóng xạ, hóa chất có nhân benzen, hóa chất điều trị ung thư.
– Nội sinh: một số bệnh có biến đổi nhiễm sắc thể có tỉ lệ BCC cao như hội chứng L. Down, thiếu máu Fanconi, trẻ sinh đôi cùng trứng, suy giảm miễn dịch như hội chứng Aldrich – Wiskott. Nhiều bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp đã phát hiện được biến đổi di truyền về số lượng hoặc chất lượng nhiễm sắc thể trong các tế bào non.
2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM
2.1. Triệu chứng lâm sàng:
Thời kì khởi phát: Đa số các trường hợp khởi phát trong vòng 2 – 4 tuần với các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, kém ăn, kém chơi, gầy sút, sốt thất thường, da xanh dần, đau xương. Có khoảng 1/3 các trường hợp bệnh bắt đầu với đầy đủ các triệu chứng như thời kì toàn phát.
Thời kì toàn phát: Gồm hai nhóm triệu chứng:
• Các triệu chứng do hậu quả lấn át tủy:
– Thiếu máu: tăng dần, không tương xứng với mức độ mất máu, từ nhẹ đến nặng, không đáp ứng với truyền máu
– Xuất huyết thường do giảm tiểu cầu, đôi khi có thể do rối loạn đông máu hay gặp ở bạch cầu cấp dòng tủy hơn dòng lympho.
– Sốt, nhiễm khuẩn tái diễn, viêm loét hoại tử họng.
• Triệu chứng do tăng sinh ác tính, thâm nhiễm ngoài tủy:
– Hạch to nhiều ở cổ, nách, bẹn, trung thất (có thể gây hội chứng phù áo khoác), ổ bụng. Gan, lách to, thâm nhiễm tinh hoàn to đau. Bạch cầu cấp dòng lympho hay gặp gan lách hạch to hơn dòng tủy. Bạch cầu cấp dòng lympho T hay gặp u trung thất, thâm nhiễm tinh hoàn.
– Tổn thương xương khớp: đau xương dài, đau sưng khớp, có thể có u xương sau nhãn cầu gây lồi mắt.
– Thâm nhiễm thần kinh trung ương: tăng áp lực nội sọ, đau đầu, nôn, liệt thần kinh sọ, liệt chi.
– Thâm nhiễm da, niêm mạc: các mảng nổi gồ trên da, thâm tím, thường gặp ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi. Thâm nhiễm lợi gây phì đại lợi, loét và hoại tử Amydal, thường gặp ở bạch cầu cấp dòng tủy.
– Biểu hiện khác: tràn dịch màng phổi, chèn ép trung thất, thâm nhiễm thận gây thận to và suy thận…
2.2. Xét nghiệm huyết học
Xét nghiệm huyết học
* Huyết đồ:
– Hồng cầu giảm, huyết sắc tố giảm, tỷ lệ hồng cầu lưới giảm, thiếu máu đẳng sắc.
– Bạch cầu: số lượng thường tăng nhiều, nhưng cũng có thể bình thường hoặc giảm; tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính giảm; có thể có bạch cầu non ra máu ngoại vi.
– Tiểu cầu giảm, độ tập trung giảm.
* Tủy đồ: có giá trị chẩn đoán xác định
– Hình thái học: Số lượng tế bào tủy thường tăng, tăng sinh bạch cầu non > 25% trong tủy, có khoảng trống bạch cầu, lấn át các dòng tế bào tủy bình thường.
– Hóa học tế bào: Có nhiều kỹ thuật nhuộm, hay dùng nhuộm PAS, Peroxidase, Sudan đen
Các xét nghiệm khác:
– Miễn dịch tế bào để xác định các quần thể tế bào non là dòng tuỷ, B lympho hay T lympho thông qua các dấu ấn miễn dịch đặc hiệu (CD). Một số dấu ấn miễn dịch hay dùng: dòng lympho B gồm các CD19, CD20, CD22; dòng lympho T gồm CD3, CD5, CD7; dòng tủy hay dùng CD33, CD13, CD14, CD15, MPO (Meloperoxydase).
– Di truyền tế bào phân tử (cấy nhiễm sắc thể, kĩ thuật lai huỳnh quang tại chỗ – FISH): để xác định số lượng nhiễm sắc thể và các chuyển đoạn, mất đoạn nhiễm sắc thể của các tế bào non trong tủy.
– Xét nghiệm đông máu: để phát hiện rối loạn các yếu tố đông máu hoặc đông máu rải rác trong mạch.
– Dịch não tủy để phát hiện thâm nhiễm thần kinh trung ương: dịch não tủy đục, tăng bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu non.
– Sinh hóa: LDH máu tăng cao, nếu có hội chứng phân giải u: ure, creatinin, axit uric, kali máu tăng, canxi máu giảm. Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan, tim, thận trong quá trình điều trị.
– Chẩn đoán hình ảnh: X quang và CT scanner lồng ngực phát hiện u trung thất, X quang xương dài nếu đau xương. Siêu âm bụng phát hiện gan, lách, hạch, thận to.
– Xét nghiệm bệnh tồn dư tối thiểu (Minimal residual disease: MRD) bằng phương pháp đếm tế bào dòng chảy (flow cytometry): Xét nghiệm này nhằm xác định xem số lượng lymphoblast trong tủy xương còn lại ở mức độ nào nhằm đánh giá theo dõi đáp ứng với điều trị.
3. PHÂN LOẠI BCC
3.1. Phân loại theo nguồn gốc tế bào:
BCC dòng lympho (ALL)
BCC dòng tủy (AML)
BCC phối hợp hai dòng (AMLL)
3.2. Phân loại theo FAB (French-American-British Classification):
Phân loại FAB dựa vào mặt hình thái học gồm 2 loại dòng lympho và dòng tủy. Ngoài ra, đặc điểm hóa học tế bào bổ sung cho đặc điểm hình thái tế bào như dòng lympho thường (+) dạng hạt thô với PAS, (-) với POX và Sudan đen. Còn dòng tủy PAS thường (-), hay (+) dạng lan tỏa với POX và Sudan đen. Trong đó:
BCC dòng lympho được chia ra:
Thể L1
Thể L2
Thể L3
BCC dòng tủy được chia ra:
Thể Mo: không biệt hoá
Thể M1: ít biệt hóa
Thể M2: biệt hóa
Thể M3: thể tiền tủy bào
Thể M4: thể tủy bào-đơn nhân to
Thể M5: thể nguyên bào đơn nhân
Thể M6: thể nguyên hồng-bạch cầu
Thể M7: thể nguyên mẫu tiểu cầu.
3.3. Phân loại theo miễn dịch:
BCC dòng lympho với CD 33 (-) và được chia ra:
– BCC dòng lympho B có các CD19, CD20, CD22 (+)
– BCC dòng lympho T có các CD3, CD5, CD7 (+)
BCC dòng tủy với CD33, CD13, CD14, CD15 và MPO (+).
3.4. Phân loại theo nhóm nguy cơ:
Phân nhóm nguy cơ của bạch cầu cấp dòng lympho:
- Nhóm nguy cơ thường: tuổi 1- 9 và số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán < 50 G/l
- Nhóm nguy cơ cao: khi không đảm bảo một trong hai điều kiện về tuổi và số lượng bạch cầu ở trên
4. CHẨN ĐOÁN
4.1. Chẩn đoán xác định:
Chẩn đoán xác định BCC dựa vào lâm sàng và xét nghiệm tủy đồ:
* Lâm sàng dựa vào hai nhóm triệu chứng:
+ Thiếu hụt tế bào máu: thiếu máu nặng khó hồi phục bằng truyền máu, xuất huyết giảm tiểu cầu và nhiễm trùng.
+ Thâm nhiễm: Gan, lách, hạch to, đau xương khớp, thâm nhiễm thần kinh trung ương, tinh hoàn…
* Xét nghiệm tủy đồ:
– Tăng sinh bạch cầu non trong tuỷ ≥ 25%.
– Chèn ép các dòng tế bào tuỷ khác.
4.2. Chẩn đoán phân biệt:
– Suy tuỷ toàn bộ: các trường hợp BCC thể giảm bạch cầu và không có bạch cầu non ra máu ngoại vi rất khó phân biệt với suy tuỷ. Tuỷ đồ của suy tuỷ cho thấy tuỷ nghèo tế bào, tỷ lệ các dòng tế bào tuỷ giảm sinh nặng, tỷ lệ bạch cầu lympho tăng, các tế bào tuỷ chủ yếu là lứa tuổi trung gian và trưởng thành, các tế bào đầu dòng không thấy.
– Các bệnh ung thư đặc khác di căn vào tủy xương: hay gặp nhất là Neuroblastoma, u lympho không Hodgkin, sarcoma cơ vân…Trên lâm sàng, u nguyên bào thần kinh thường có u tiên phát, tuỷ đồ thấy các nguyên bào thần kinh tập trung thành hình hoa hồng, định lượng VMA (Vanilylmandelic Acid) thấy nồng độ trong nước tiểu tăng.
– Bệnh mô bào Langerhans thể Letterer-Siwe: thường ở trẻ dưới 2 tuổi, trên lâm sàng thấy các nốt xuất huyết dạng sần, khuyết xương sọ, tuỷ đồ cho thấy tăng sinh tế bào võng và huyết tổ chức bào.
– Hội chứng thực bào máu
– Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
– Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống
– Viêm khớp dạng thấp
4.3. Chẩn đoán thể bệnh:
– Bạch cầu cấp dòng lympho, dòng tủy hay kết hợp: dựa vào hình thái học tế bào, hóa học tế bào, miễn dịch học tế bào, di truyền.
– Theo phân loại FAB, dòng lympho gồm L1 – L3, dòng tủy gồm M0 – M7
– Bạch cầu cấp dòng lympho tiền B (pre B), B trưởng thành hay T theo miễn dịch học tế bào
4.4. Chẩn đoán nhóm nguy cơ:
Phân nhóm nguy cơ của bạch cầu cấp dòng lympho: nguy cơ thường và nguy cơ cao
5. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
5.1. BCC dòng Lympho : Có nhiều yếu tố tham gia vào tiên lượng BCC dòng lympho, chia làm 3 nhóm có tác động lẫn nhau ảnh hưởng đến kết quả điều trị, có thể đánh giá được khi chẩn đoán và sau điều trị cảm ứng.
5.1.1. Tiên lượng liên quan người bệnh
– Tuổi: 1- 9 tuổi tiên lượng tốt hơn <1 tuổi và ≥ 10 tuổi.
– Giới: nữ tốt hơn nam.
– Hội chứng Down tiên lượng tốt
– Tuân thủ điều trị đúng tiên lượng tốt
– Chủng tộc: Người châu Âu, Á tiên lượng tốt còn người Mỹ gốc Phi, Ấn Độ, Tây Ban Nha tiên lượng xấu.
– Di truyền dược lý: gen kháng thuốc, gen chuyển hóa thuốc.
– Các yếu tố khác: Hb lúc chẩn đoán (không tốt khi > 100 g/l), số lượng tiểu cầu (< 100G/l), globulin huyết thanh, tình trạng dinh dưỡng… cũng tham gia vào tiên lượng.
5.1.2. Tiên lượng liên quan đến bệnh:
– Số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán: ≥ 50 G/l xấu hơn < 50 G/l.
– Lâm sàng có thâm nhiễm (u trung thất, gan, lách, hạch to) xấu hơn nhóm không có.
– Phân loại FAB: L1 > L2 > L3
– Miễn dịch: lympho B sớm (early B-precusor) hoặc tiền B (pre-B) > B lympho > T lympho.
– Di truyền tế bào : Đa bội tốt hơn giảm bội và giả lưỡng bội, chỉ số DNA (DNA index) >1,16 tốt hơn bệnh nhân có chỉ số DNA < 1,16. Có các chuyển đoạn t (9;22), t (4;11) và t (1;19) tiên lượng xấu.
5.1.3. Tiên lượng liên quan đến điều trị
– Chọc dịch não tủy chạm ven lần đầu tiên lượng xấu.
– Chuyển hóa Methotrexate chậm tiên lượng tốt hơn nhanh.
– Đáp ứng với điều trị: giảm tế bào bạch cầu non còn < 5% càng nhanh càng tốt hơn là giảm chậm. Tiên lượng xấu hơn nếu tủy đồ có > 25% bạch cầu non ngày thứ 14 hoặc > 5% bạch cầu non ngày thứ 28 của điều trị cảm ứng.
– MRD ngày 28 của điều trị cảm ứng: Tốt khi MRD < 0,01 %, Xấu khi MRD ≥ 0,01 %.
– Tái phát bệnh sớm trong vòng 18 tháng điều trị
– Các yếu tố liên quan đến các điều kiện kinh tế xã hội ở các nước đang phát triển: bệnh nhân nghèo không có bảo hiểm y tế, nhà xa bệnh viện, không có người thân hỗ trợ.
5.2. BCC thể tủy:
– BCC thể tủy tiên lượng luôn nặng hơn thể lympho, tỷ lệ đạt lui bệnh ít hơn, điều trị khó khăn hơn, thời gian sống sót ngắn hơn. Tỉ lệ sống không bệnh 5 năm khoảng 50% ở các nước phát triển.
– Không đáp ứng lui bệnh sau ngày thứ 21 của điều trị cảm ứng lần 1
– Tiên lượng bệnh tốt hơn nếu có chuyển đoạn t (8;21)
– Thể M3 hay gặp đông máu trong mạch lan tỏa, nhưng đáp ứng với điều trị hóa chất và ASTRA tốt.
6. ĐIỀU TRỊ
6.1. Nguyên tắc: Mục tiêu điều trị là đạt lui bệnh hoàn toàn, không tái phát, nâng cao chất lượng cuộc sống. Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn là hết biểu hiện lâm sàng, máu ngoại biên trở về bình thường, tỷ lệ tế bào blast trong tuỷ dưới 5%.
6.2. Điều trị đặc hiệu:
Tùy theo thể bệnh, nhóm nguy cơ và yếu tố tiên lượng, điều trị có khác nhau. Gồm các biện pháp sau:
6.2.1. Hóa trị liệu: thường áp dụng cho BCC dòng lympho và BCC dòng tủy không có người cho tủy.
Nguyên tắc hóa trị liệu:
+ Phối hợp nhiều thuốc vào nhiều giai đoạn phân chia tế bào để đạt được lui bệnh và ổn định bệnh lâu dài.
+ Quá trình điều trị gồm nhiều giai đoạn: Tấn công, củng cố, duy trì và phòng thâm nhiễm màng não trong tất cả các giai đoạn trên. Giai đoạn điều trị tấn công hay cảm ứng nhằm đạt được lui bệnh hoàn toàn, giai đoạn điều trị củng cố nhằm giữ lui bệnh vững chắc, giai đoạn duy trì nhằm phòng tái phát bệnh.
Mỗi thể có một phác đồ riêng biệt, tùy theo kinh nghiệm các trung tâm.
– Các thuốc thường dùng để điều trị tấn công (4 tuần) gồm:
+ Vincristin 1,5mg/m2.
+ Dexamethasone uống 6mg/ m2.
+ PEG-Asparaginase 2500 đv/ m2.
Với thể tủy (AML) thêm:
+ Doxorubicine 25 mg/ m2
+ Aracytine 75 mg/ m2
– Các thuốc thường sử dụng để điều trị củng cố (4 tuần) gồm:
+ Vincristine 1,5mg/m2
+ PEG-Asparaginase 2500 đv/ m2
+ Doxorubicine 25 mg/ m2
+ Aracytine 75 mg/ m2
+ Cyclophosphamide 1000 mg/m2
+ Methotrexate
– Các thuốc thường dùng điều trị duy trì:
+ Methotrexat 20 mg/ m2/tuần uống vào một ngày nhất định trong tuần.
+ 6MP 75 mg/ m2 uống hàng ngày
Thời gian duy trì là 2 năm với trẻ gái và 3 năm với trẻ trai.
– Thuốc điều trị phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương:
Methotrexat tiêm tủy sống với liều: 8mg < 2 tuổi, 10 mg < 3 tuổi, 12mg > 3 tuổi.
5.2.2. Ghép tủy: đối với BCC dòng tủy và BCC dòng lympho điều trị hóa chất thất bại.
5.3. Điều trị hỗ trợ:
Truyền các chế phẩm máu:
– Khối hồng cầu: 10 ml/kg cân nặng. Nếu số lượng bạch cầu trong máu > 100 G/l, thiếu máu rất nặng chỉ truyền 5 ml /kg cân nặng trong lần đầu.
– Tiểu cầu đậm đặc hoặc khối tiểu cầu máy: khi tiểu cầu < 20 G/l hoặc đang chảy máu vì giảm tiểu cầu
– Plasma đông lạnh hoặc plasma tươi: khi có rối loạn đông máu do điều trị.
Dự phòng và điều trị hội chứng phân giải u (tan khối u):
– Thường gặp khi số lượng bạch cầu ≥ 50 G/l hoặc có khối u lớn. Hội chứng phân giải u gây ra suy thận, rối loạn chuyển hóa (tăng kali máu, acid uric, phosphat, giảm calci máu).
– Dự phòng: truyền dịch 3.000 mL/m2/24 giờ; Glucose 5% và Natribicarbonat 1,4% 40 mEq / L (tỉ lệ 3:1); Allopurinol 10 mg/kg cân nặng/24 giờ, chia 2 lần. Theo dõi ure, creatinin, acid uric, điện giải đồ, bilan dịch vào – ra. Hạn chế truyền khối hồng cầu. Truyền tiểu cầu để giữ tiểu cầu > 10G/l. Nếu bạch cầu tăng rất cao, dùng liều thấp Prednisolon tăng dần (dòng lympho), hoặc Ara-C liều thấp (dòng tủy)
– Điều trị: tiếp tục truyền dịch, Allopurinol như trên. Thêm lợi tiểu theo bilan dịch vào – ra. Chạy thận nhân tạo nếu không cải thiện
Sốt, giảm bạch cầu hạt
Điều trị khi bạch cầu trung tính < 0,5 G/l, sốt liên tục ≥ 3805
– Cấy máu, cấy các vị trí nghi ngờ nhiễm trùng. Thường do vi khuẩn Gr (-) hoặc Tụ cầu gây ra. Xét nghiệm ngay công thức máu, tiểu cầu, CRP
– Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm của từng cơ sở điều trị. Có thể bắt đầu bằng Cephalosphorin thế hệ 3 – 4 (Ceftazidime, Cefoperazone, Cefipime, Imipenem) kết hợp Aminoglycosid (Tobramycine, Amikacine). Nếu bệnh nhân vẫn sốt cao sau 24 giờ, có tĩnh mạch trung tâm, viêm mô tế bào, viêm da, thêm Vancomycin. Sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ khi có kết quả vi sinh.
– Thêm kháng sinh chống nấm tĩnh mạch (Amphotericin B) nếu sau 5 ngày vẫn sốt cao, hoặc cấy máu có nấm
– Thêm Metronidazol nếu có viêm loét miệng nặng, nứt kẽ hậu môn, ỉa chảy, đau bụng, phản ứng thành bụng
– Thuốc kích thích sinh bạch cầu G-CSF (Leukokin, Neupogen). Không dùng trong giai đoạn điều trị cảm ứng, khi tủy xương còn blast.
– Globulin liều cao tăng cường miễn dịch
Dinh dưỡng:
– Đảm bảo chế độ ăn giàu đạm, vitamin, tăng xơ, sạch, nấu chín. Nếu bệnh nhân loét miệng, ăn kém, cần nuôi dưỡng tĩnh mạch
– Chống nôn: Omdasetron 6 mg/m2/lần, tĩnh mạch
– Chống táo bón: thuốc nhuận tràng uống (Duphalac)
Tâm lý và giảm đau:
– Sử dụng thuốc giảm đau khi làm thủ thuật can thiệp: gây tê tại chỗ bằng Lidocain, bôi EMLA tại chỗ, Paracetamol uống, âm nhạc trị liệu, masage trị liệu
– Tâm lý liệu pháp để trẻ và gia đình yên tâm điều trị
Các tác dụng không mong muốn khác:
– Viêm niêm mạc miệng: súc miệng bằng Nabica, bôi các thuốc có tác dụng giảm đau, sát khuẩn tại chỗ (Metrogyldenta, Zytee)
– Tăng đường máu: Insulin thường 0,25 UI/kg/lần, tiêm dưới da; truyền dịch Natriclorua 0,9% theo mức độ mất nước.
– Giảm Albumin máu nặng: truyền Human Albumin
– Tăng enzym gan: truyền dịch, thuốc bổ gan
– Điều trị các tác dụng phụ của corticoid: đau thượng vị, cao huyết áp…
– Viêm tụy cấp do E. Coli Asparaginase: nhịn ăn, nuôi dưỡng tĩnh mạch
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Nguyễn Công Khanh (2008). Bệnh lơxêmi cấp. Huyết học lâm sàng Nhi khoa, Nhà xuất bản Y học: 410- 447.
- Trần Thị Thái Bình, Lâm Thị Mỹ (2006). Giá trị phương pháp hình thái học- hóa học tế bào so với phương pháp dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán phân dòng lơxêmi cấp ở trẻ em. Y học thưc hành, 495; 11-14.
- Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực, Trần Thị Hồng Hà (2004). Nghiên cứu ứng dụng tiến bộ kỹ thuật nâng cao chất lƣợng phân loại, điều trị bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Nhi khoa, 13(1); 3- 7.
- Silverman LB (2010). Childhood Acute lymphoblastic Leukemia: Currently Applied Prognostic Factor. SIOP education book, 18-24.
- Pui CH, Campana D, Pei D et al (2009). Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia without prophylactic cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730- 41.
Để lại một bình luận