THIẾU MÁU HUYẾT TÁN TỰ MIỄN – SAU ĐẠI HỌC NHI KHOA

THIẾU MÁU HUYẾT TÁN TỰ MIỄN (11/11/2014)

1. MỤC TIÊU

1. Biết định nghĩa Thiếu máu huyết tán tự miễn
2. Phân biệt các thể bệnh của Huyết tán miễn dịch
3. Liệt kê các nguyên nhân gây Thiếu máu huyết tán miễn dịch
4. Trình bày sinh lý bệnh Thiếu máu huyết tán tự miễn
5. Mô tả các triệu chứng lâm sàng của Thiếu máu huyết tán tự miễn
6. Phân tích  các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán
7. Biết được nguyên tắc điều trị Thiếu máu huyết tán tự miễn

1. NỘI DUNG

1. Định nghĩa thiếu máu huyết tán tự miễn (TMHTTM)

TMHTTM là bệnh thiếu máu huyết tán mắc phải do kháng thể gắn lên màng hồng cầu của chính ký chủ làm cho hồng cầu bị tăng bắt giữ ở hệ võng nội mô hay hồng cầu bị ly trong hệ vi mao mạch, hậu qủa là đời sống hồng cầu bị rút ngắn, khi số hồng cầu bị bắt giữ vượt quá ngưỡng tăng sản xuất của tủy xương, bệnh nhân sẽ bị thiếu máu.[1].

1. Phân loại huyết tán miễn dịch

• Thiếu máu huyết tán đồng dị miễn dịch ( Alloimmune. Hemolytic Anemia ): 

• Huyết tán cấp do truyền lầm nhóm máu
• Huyết tán do bất đồng nhóm máu mẹ và con

• Thiếu máu huyết tán tự miễn (Autoimmune Hemolytic anemia)

• Phân loại thiếu máu huyết tán tự miễn

• Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát: kháng thể của chính ký chủ xuất hiện và gắn lên  hồng cầu của ký chủ và không tìm được bệnh lý có liên quan [2]. Gồm các thể bệnh

• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể nóng: rất thường gặp ở trẻ em, do IgG bám vào hồng cầu ở  nhiệt độ 370C và  làm các đại thực bào phá hủy hồng cầu ở lách.
• Thiếu máu huyết tán tiểu huyết sắc tố kịch phát do lạnh (paroxysmal cold hemoglobinuria =PCH). Thường xảy ra ở trẻ em sau bệnh giống như siêu vi. Thể này do kháng thể IgG hoạt động ở nhiệt độ lạnh, có khả năng cố định bổ thể và gây huyết tán nội mạch.[2].
• Thiếu máu huyết tán miễn dịch do kháng thể lạnh: thường gặp ở người lớn, ở trẻ em thường xảy ra sau nhiễm  Mycoplasma. Thể này do kháng thể IgM gắn vào hồng cầu ở nhiệt độ dưới 370C và cố định bổ thể. Các hồng cầu này sẽ bị huyết tán nội mạch hoặc bị sàng lọc bởi hệ thống ngoại mạch do các bổ thể bám lên màng hồng cầu.

• Thiếu máu huyết tán tự miễn thứ phát [2]

• Thiếu máu huyết tán tự miễn sau bệnh lý miễn dịch: bệnh tự miễn hệ thống (lupus đỏ), suy giảm miễn dịch.
• Thiếu máu huyết tán miễn dịch sau bệnh ác tính ( Hodgkin, Lymphoma)
• Thiếu huyết tán miễn dịch sau nhiễm trùng
• Thiếu máu huyết tán miễn dịch sau dùng thuốc

1. Đặc điểm thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

• Tần suất: tần suất mắc bệnh mỗi năm 1/80000 người, số lượng này ít hơn bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch nhưng  nhiều hơn Suy tủy thứ phát do miễn dịch.
• Tuổi: mọi lứa tuổi. Trẻ vị thành niên thường thứ phát sau bệnh lý hệ thống, trẻ nhỏ thường thứ phát sau nhiễm trùng.
• Giới: trẻ nhỏ thì giới nam thường bị ưu thế;  trẻ thanh thiếu niên thì nữ ưu thế.
• Tiên lượng: phần lớn trẻ em bị TMHTTM có tiên lượng tốt[2]. TMHTTM do kháng thể lạnh thì tốt hơn TMHTTM do kháng thể nóng. Bệnh nhân TMHTTM do kháng thể lạnh thường tự hồi phục, tuy nhiên cần điều trị hỗ trợ trong thời gian đầu. Ngược lại TMHTTM do kháng thể nóng thường hay mãn tính có những đợt tái phát và đòi hỏi theo dõi lâu dài. Theo y văn, có 77% trẻ bị TMHTTM tự hồi phục và đa số đáp ứng với điều trị ngắn hạn. Tỉ lệ tử vong thường dưới 10%, xảy ra ở  trẻ lớn với bệnh tái phát, vài trường hợp như hội chứng Evans hay hội chứng tăng sản lympho bào tự miễn (autoimmune lymphoproliferative syndrome). Theo y văn, trẻ dưới 2 tuổi và trên 12 tuổi có tiên lượng không tốt. 

1. Sinh lý bệnh Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể nóng: các hồng cầu có tự kháng thể IgG bám vào khi đi qua lách tiếp xúc với các thụ thể Fc của đại thực bào sẽ bị các đại thực bào này bắt giữ một phần hồng cầu làm cho hồng cầu bị biến dạng thành hình cầu  hoặc sẽ bị thực bào toàn bộ hồng cầu. Các hồng cầu  hình cầu còn lại này khi đi qua lách lần nữa sẽ bị lách tăng bắt giữ. Đây là hình thức huyết tán tự miễn ngoại mạch không gây tiểu huyết sắc tố. Nếu hồng cầu này gắn với bổ thể thì cũng sẽ bị các đại thực bào có thụ thể với bổ thể bắt giữ lại.
• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể lạnh hay bệnh tiểu huyết sắc tố kịch phát: Các tự kháng thể bám vào hồng cầu ở nhiệt độ 40C và cố định bổ thể. Ơ nhiệt độ cơ thể thì không có kháng thể bám lên hồng cầu nhưng các bổ thể vẫn hiện diện và có thể phát hiện bằng Coombs test. Nếu bổ thể được kích hoạt sẽ gây dòng thác bổ thể và lảm hồng cầu bị ly  trong nội mạch. Khi bổ thể không bị hoạt hóa thì hồng cầu đi ngang qua hệ nội mô sẽ bị các đại thực bào ở gan bắt giữ.

• Sinh lý bệnh của sự hình thành kháng thể kháng HC

• Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

Bất thường gen đáp ứng miễn dịch :hệ HLA-B8, HLA-B27

Đáp ứng bất thường của các lympho bào B trong qúa trình trình diện kháng nguyên, sau khi nhiễm trùng hay sau chủng ngừa. 

Thay đổi  điều hòa miễn dịch của lympho T

Gia tăng lượng cytokines trong bệnh nhân TMHTTM: IL-4, IL-6,IL-10, IL-13, đặc biệt sự mất thăng bằng tỉ số IL-10/IL-12, đưa đến tăng thành lập Lympho TH2

• Thiếu máu huyết tán tự miễn thứ phát

• Bệnh hệ thống: các bệnh tự miễn có  đặc tính di truyền bất thường trong hoạt  động điều hòa miễn dịch. Các bất thường này sẽ gây bệnh cảnh thiếu máu tự miễn trong giai đoạn đầu, sau đó có thể diễn tiến thành bệnh hệ thống hay bệnh lymphoma, leukemia…
• Suy giảm miễn dịch tiên phát: do sự mất khả năng điều hòa miễn dịch chính xác, bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát có thể bị thiếu máu huyết tán tự miễn hay giảm ba dòng.
• Hội chứng Evans: là sự phối hợp thiếu máu huyết tán tự miễn và giảm tiểu cầu hay giảm bạch cầu. Các kháng thể tấn công tế bào máu: hồng cầu, bạch cầu hay tiểu cầu. Bệnh thường tái phát, mãn tính và tiên lượng kém. 
• Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome: để chỉ bệnh lý phức tạp có diễn tiến kéo dài và tiên lượng xấu. Tiêu chuẩn chẩn đoán:
  • Tăng sinh lympho bào không ác tính kéo dài.
  • Khiếm khuyết trong hiện tượng chết theo chương trình của lympho bào 
  • ≥ 1% lympho bào T âm tính trong máu ngoại biên hay mô tế bào.
• Nhiễm trùng

Nhiễm M.pneumonia, Epstein-Barr virus, varicella, hepatitis C, rubella, munps, parvovirus, cytomegalovirus có thể gây đáp ứng thành lập IgM, các IgM tác dụng lên kháng nguyên I/i trên hồng cầu. 

Nhiễm trùng cấp: do tác dụng của các chủng vi trùng (clostridium, pneumococcus..) với hoạt động của neuraminidase làm lộ kháng nguyên T trên màng hồng cầu, các kháng thể IgM sẽ bám lên màng hồng cầu

• Thuốc: 

Các thuốc có thể gây thiếu máu huyết tán tự miễn: penicillin, cephalosporins, cephalosporins, tetracyclines, erythromycines, và ribavirin. Ngoài ra còn có các thuốc như acetaminophen, ibuprofen.

• Triệu chứng lâm sàng của Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

• Triệu chứng lâm sàng: 

Triệu chứng thường gặp là thiếu máu được lộ ra với các dấu hiệu như da niêm nhợt nhạt, mức độ thiếu máu có thể nặng làm cho bệnh nhân lừ đừ chóng mặt, nhưng hiếm gặp tình trạng suy tim hay suy tuần hoàn. Đôi khi bệnh nhân có biểu hiện huyết tán với dấu hiệu vàng da, vàng mắt, tiểu sậm màu, gan lách mấp mé. Có thể gặp triệu chứng huyết tán nội mạch với dấu hiệu  thiếu máu, tiểu huyết sắc tố

Triệu chứng hiếm gặp: sốt và đau bụng. Tuy nhiên khi có gan lách hạch to quá cần xem các nguyên nhân  kèm theo  như  nhiễm trùng, bệnh máu ác tính.

• Tiền sử bản thân:

• Bệnh lý đi kèm: bệnh nhiễm trùng, bệnh ác tính, bệnh hệ thống
• Thuốc
• Tiền sử gia đình:người bị mắc bệnh hệ thống, bệnh nhiễm trùng. 

• Xét nghiệm chẩn đoán 

• Xét nghiệm thường qui

Công thức máu:

• Hồng cầu: Hb giảm thường ở mức 5 – 7g/dL tuy nhiên đa số bệnh nhân vẫn chịu đựng được; MCV bình thường hay tăng, MCH bình thường, có thể tăng trên 36g/dL.
• Bạch cầu: số lượng  bình thường hay tăng nhẹ.
• Tiều cầu: số lượng bình thường  hay tăng. Khi tiểu cầu giảm cần theo dõi hội chứng Evans và phân biệt các nguyên nhân khác như hội chứng huyết tán tăng ure máu, hay suy tủy.

Phết máu ngoại biên: có giá trị nhiều trong chẩn đoán với đặc điểm hồng cầu có  hình cầu, mảnh vở, hồng cầu đa sắc, hồng cầu nhân. Trường hợp TMHTTM do kháng thể lạnh có thể thấy hình ảnh hồng cầu tủa nếu thực hiện phết lam ở trong nhiệt độ lạnh.Đôi khi có thể thấy được hình ảnh hồng cầu bị thực bào bởi monocyte trong bệnh cảnh thiếu máu huyết tán tiểu huyết sắc tố kịch phát. Thể Howell-Jolly: có thể gặp trong trường hợp huyết tán nặng.[3].

Hồng cầu lưới: tăng cao (200-600x 109/L (bình thường 50-70  x109/ L) tương đương khoàng 10% đến 30% lượng hồng cầu lưu hành. Tuy nhiên có 10% trường hợp hồng cầu lưới giảm, điều này có thể do: sự tăng phá hủy hồng cầu, các tự kháng thể bám vào kháng  nguyên của hồng cầu non tại tủy làm cho các đại thực bào ở tủy tăng bắt giữ hồng cầu, hay là TMHTTM chỉ gây thiếu máu còn bù tốt nên không lộ ra lâm sàng cho tới khi bị nhiễm Parvovirus  bệnh nhân  bị gây ức chế tủy tạm thời làm bệnh nặng hơn và lâm sàng lộ rõ thiếu máu. Tuy nhiên hồng cầu lưới giảm không phải là yếu tố ảnh hưởng tới điều trị hay tiên lượng bệnh[2]. 

Sinh hóa: bilirubin gián tiếp tăng, AST, LDH tăng, sắt huyết thanh tăng, bilirubin trực tiếp không tăng hoặc tăng  khoảng 10 -20% của bilirubin toàn phần. Haptoglobin thường thấp.

Tủy đồ: có hiện tượng  tăng sản dòng hồng cầu. Chỉ  định tủy đồ khi diễn tiến phức tạp, hoặc cần phân biệt bệnh ác tính.

Nước tiểu: huyết tán nội mạch có tiểu hemoglobin, huyết tán ngoại mạch tăng urobilin. Khi huyết tán mãn tính sẽ có hemesiderin trong nước tiểu.

• Xét nghiệm  Coombs

• Nguyên tắc:

Tìm kháng thể trên hồng cầu hay trong huyết tương bằng cách thêm thuốc thử Coombs là kháng huyết thanh thỏ có thể liên kết với các kháng thể bám trên màng hồng cầu, bắt cầu vùng zeta và ngưng kết các hồng cầu lại.

• Phân loại:

Coombs trực tiếp dương : có kháng thể trên màng hồng cầu

Coombs gián tiếp dương : có kháng thể lưu hành trong huyết tương

Phân tích kết quả Coomb trực tiếp dương tính

Có kháng thể chống hồng cầu hay bổ thể 

Coomb dương tính giả: khi  không có triệu chứng lâm sàng, có tăng sinh dòng lympho B

Coomb âm tính giả: số lượng IgG trên màng hồng cầu không đủ ngưng kết. Trường hợp này cần làm thêm xét nghiệm: enzyme linked immunosorbent, gel card analysis, hay flow cytometry.Tự kháng thể không thuộc nhóm IgG có thể là IgA.

Phân biệt tự kháng thể IgG hay IgM

   8.3.Xét nghiệm chẩn đoán bệnh nền

• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau nhiễm trùng: nhiễm Mycoplasma pneumonia, HBV,EBV, CMV…
• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau bệnh lý miễn dịch: ANA, anti DNA…
• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau dùng thuốc
• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau bệnh lý huyết học ác tính

1. Chẩn đoán phân biệt

Thiếu máu huyết tán không do miễn dịch 

• Sốt rét: thiếu máu, vàng da, lách to, sống trong vùng dịch tể sốt rét. Ký sinh trùng sốt rét dương, Coombs test âm tính.
• Hội chứng huyết tán tăng ure máu hay xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch : thiếu vàng da, xuất huyết, suy thận, giảm tiểu câu, thiếu máu
• Bệnh Wilson:thiếu máu huyết tán, gan to. Xét nghiệm có ceruloplasmin giảm, copper huyết tương cao.

Thiếu máu huyết tán do nguyên nhân miễn dịch

• Bệnh Nhiễm trùng: Mycoplams , EBV, sởi, thủy đậu, rubella…Đây là các bệnh gây tăng IgM, các IgM này bám lên màng hồng cầu nơi có những kháng nguyên I/i
•  Bệnh ác tính: lymphoma, Hodgkin, bạch cầu mãn dòng lympho
• Bệnh  tự miễn: Lupus đỏ, Sleroderma, Rhumatoid arthritis, dermatomyositis.
• Thuốc: Penicilline, Cephalosporin, Tetracyclin, Erythromycine, Acetaminophen, Ibuprofene,

10.Điều trị thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

10.1 Nguyên tắc điều trị

Chỉ định truyền máu: tùy vào mức độ và tốc độ thiếu máu :thiếu máu nặng cấp ( Hb 6-9g/dL) hay trung bình ( 9-12g/dL), hay Hb xuống đột ngột nhanh. Cần truyềm máu khẩn khi Hb < 5g/dL.

Thể lâm sàng: do kháng thể lạnh  cần ủ ấm bệnh nhân, do kháng thể ấm thì cần theo dõi sát lâm sàng để chỉ định truyền máu và dùng Corticosteroids, IVIG hay thay huyết tương.

Tránh nguy cơ suy thận cấp khi có tiểu Hb niệu

Điều trị đặc hiệu: Điều trị theo bản chất của kháng thể

Điều trị cụ thể:  Điều trị truyền máu

10.2 .Điều trị 

 10.2.1 Truyền máu

• Thiếu máu mức độ (9-11g/dL): cần theo dõi sát.
• Thiếu máu nặng (6-9g/dL) hay có biểu hiện thiếu máu bộc phát nhanh: cần ruyền máu.
• Thiếu máu nặng (Hb <5g/dL): cần truyền máu cấp cứu.
• Chế phẩm máu: truyền hồng cầu lắng và phù hợp ( nguyên tắc hồng cầu truyền vào có nhóm máu phù hợp với nhóm máu người bệnh và không bị kháng thể của bệnh nhân tấn công).Chú ý: trong tình huống cấp cứu thì có thể chỉ chọn hồng cầu nào tương đối phù hợp nhóm máu nhất, nhưng cần theo dõi diễn tiến ngay trong và sau truyền máu bằng cách truyền chậm, kiểm tra huyết tương và nước tiểu có Hb tự do không.

     10.2.2 Corticosteroides 

• Có hiệu quả đối với TMHTTM  do kháng thể nóng
• Cơ chế: ức chế hiện tượng tăng bắt giữ của đại thực bào đối với hồng cầu có kháng thể đồng thời ức chế sự tạo kháng thể.

Cách dùng: 

• Methylprednisolone: 1-2mg/kg/6 giờ trong 24 – 72 giờ đầu, nếu bệnh nặng. Sau đó chuyển sang uống prednisone và giảm liều dần. Thông thường liều corticosteroids cao trong khoàng 2- 4 tuần, sau đó duy trì liều thấp khoảng 3 tháng hay lâu hơn. Duy trì prednisone ở liều thấp nhất mà bệnh nhân vẫn ổn định Hb.
• Prednisone: 2mg/kg/ngày uống trong 2-4 tuần ,sau đó giảm liều dần.

1. Intravenous Immunoglobulin

• Cơ chế: Ức chế hoạt động bắt giữ hồng cầu có kháng thể bao vây trên bề mặt của đại thực bào
• Có hiệu quả đối với TMHTTM ở người lớn hơn là trẻ em.
• Không được xem là biện pháp ưu tiên hàng đầu trong điều trị TMHTTM ở trẻ em.

1. Khác

Thay máu:Biện pháp lý tưởng, lọc được kháng thể, bổ thể và hồng cầu có kháng thể bám lên bề mặt. Thường áp dụng cho trẻ nhỏ

Ritusimab (anti-CD20  monoclonal ab)

• Cơ chế: Ức chế hoạt động lympho B 
• Chỉ định: Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát, thứ phát, lệ thuộc corticosteroids hay kháng thuốc 
• Liều dùng: 375mg/m2/ dose / 4 tuẩn / truyền tĩnh mạch.

Thay huyết tương hay lọc huyết tương: Có hiệu qủa đối với TMHTTM do kháng thể lạnh vì IgM có nhiều trọng huyết tương trong nhiệt độ bình thường . Trong khi TMHTTM do kháng  thể nóng  thì không có hiệu qủa nhiều vì IgG chỉ hiện diện một phần trong huyết tương, đa số IgGdi chuyển nhiều trong hệ võng nộ

• Cắt lách
  • Chỉ định: TMHTTM mãn tính không đáp ứng điều trị nội khoa
  • Cơ chế: loại bỏ vị trí phá hủy hồng cầu và tạo kháng thể.
  • Ưu điểm: có hiệu quả đối với TMHTTM do kháng thể IgG.
  • Khuyết điểm: nguy cơ nhiễm trùng.
  • Chú ý đề phòng nhiễm trùng trong cắt lách: 
    • Chủng ngừa S.pneumonia và H.influenzae. type b
    • Dùng Penicilline liên triếp 2 năm sau cắt lách hay cùng Erythromycine.
    • Rituximab: kháng thể đơn clon tấn công trực tiếp CD20 kháng nguyên, CD20 chỉ có trên lympho B và gây chết tế bào B.

Điều trị hỗ trợ

• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể lạnh
  • Thay đổi nhiệt độ
  • Diễn tiến phức tạp
  • Không đáp ứng với Corticoisteroid
• Thiếu máu huyết tán do tiểu huyết sắc tố kịch phát

Các thuốc điều trị không điển hình

• Dexamethasone liều cao
• Danazole: thuốc bán tổng hợp androgen, không có báo cáo vể dùng cho trẻ em.
• Thuốc độc tế bào: Vincristine, vinblastine, cyclophospamide…(không dùng cho trẻ em)
• Azathrioprine: ức chế miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể, đặc biệt lympho T.
• Cyclosporine:ức chế miễn dịch, lympho T.