CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG

1. ĐẠI CƯƠNG

Loãng xương (Osteoporosis) là một rối loạn chuyển hoá của bộ xương gây tổn thương sức mạnh của xương đưa đến tăng nguy cơ gẫy xương. Sức mạnh của xương bao gồm sự toàn vẹn cả về khối lượng và chất lượng của xương.

Khối lượng xương được biểu hiện bằng:

• Mật đô khoáng chất của xương (Bone Mineral Density – BMD)
• Khối lượng xương (Bone Mass Content – BMC)

Chất lượng xương phụ thuộc vào :

• Thể tích xương
• Vi cấu trúc của xương (Thành phần chất nền và chất khoáng của xương)
• Chu chuyển xương (Tình trạng tổn thương vi cấu trúc xương, tình hình sửa chữa cấu trúc của xương)

ICD 10: Loãng xương không có gẫy xương : M 81

Loãng xương có gẫy xương : M 80

2. PHÂN LOẠI LOÃNG XƯƠNG

• 1. Loãng xương người già (Loãng xương tiên phát) :

Đặc điểm : Tăng quá trình huỷ xương

Giảm quá trình tạo xương

Nguyên nhân : Các tế bào sinh xương (Osteoblast) bị lão hoá.

Sự hấp thu calci ở ruột bị hạn chế.

Sự suy giảm tất yếu các hormon sinh dục (Nữ và Nam)

Loãng xương tiên phát thường xuất hiện trễ, diễn biến chậm, tăng từ từ và ít có những biến chứng nặng nề như gẫy xương hay lún xẹp các đốt sống.

• 1. Loãng xương sau mãn kinh làm nặng hơn tình trạng loãng xương do tuổi ở phụ nữ do giảm đột ngột oestrogen khi mãn kinh

Đặc điểm : Tăng quá trình huỷ xương

Quá trình tạo xương bình thường

• 1. Loãng xương thứ phát : Bệnh Loãng xương sẽ trở nên nặng nề hơn, sớm hơn, nhiều biến chứng hơn… nếu người bệnh có thêm một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ dưới đây :

Các yếu tố nguy cơ của bệnh loãng xương:

• Kém phát triển thể chất từ khi còn nhỏ, đặc biệt là Còi xương, Suy dinh dưỡng, chế độ ăn thiếu protein, thiếu canxi hoặc tỷ lệ canxi/phospho trong chế độ ăn không hợp lý, thiếu vitamin D hoặc cơ thể không hấp thu được vitamin D… vì vậy khối lượng khoáng chất đỉnh của xương ở tuổi trưởng thành thấp, đây được coi là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của bệnh Loãng xương.
• Tiền sử gia đình có cha, mẹ bị loãng xương hoặc gãy xương
• Ít hoạt động thể lực, ít hoạt động ngoài trời, bất động quá lâu ngày do bệnh tật hoặc do nghề nghiệp
• Có thói quen sử dụng nhiều rượu, bia, cà phê, thuốc lá…làm tăng thải canxi qua đường thận và giảm hấp thu canxi ở đường tiêu hóa.
• Bị mắc một số bệnh: Thiểu năng các tuyến sinh dục nam và nữ (suy buồng trứng sớm, mãn kinh sớm, cắt buồng trứng, thiểu năng tinh hoàn…), bệnh nội tiết : cường tuyến giáp, cường tuyến cận giáp, cường tuyến vỏ thượng thận bệnh mãn tính đường tiêu hoá làm hạn chế hấp thu canxi, vitamin D, protein…ảnh hưởng chuyển hoá canxi và sự tạo xương, bệnh suy thận mãn hoặc phải chạy thận nhân tạo lâu ngày gây mất canxi qua đường tiết niệu, các bệnh xương khớp mạn tính đặc biệt là Viêm khớp dạng thấp và Thoái hoá khớp
• Cần sử dụng dài hạn một số thuốc : Chống động kinh (Dihydan), thuốc chữa tiểu đường (Insulin), thuốc chống đông (Heparin) và đặc biệt là nhóm thuốc kháng viêm Corticosteroid (Corticosteroid một mặt ức chế trực tiếp quá trình tạo xương, mặt khác làm giảm hấp thu canxi ở ruột, tăng bài xuất canxi ở thận và làm tăng quá trình hủy xương)

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Triệu chứng lâm sàng

Loãng xương là bệnh diễn biến âm thầm không có triệu chứng lâm sàng đặc trưng, chỉ biểu hiện khi đã có biến chứng.

• Đau xương, đau lưng cấp và mạn tính.
• Biến dạng cột sống: Gù, vẹo cột sống, giảm chiều cao do thân các đốt sống bị gãy
• Đau ngực, khó thở, chậm tiêu… do ảnh hưởng đến lồng ngực và thân các đốt sống
• Gẫy xương: Các vị trí thường gặp là gãy đầu dưới xương quay, gãy cổ xương đùi, gãy các đốt sống (lưng và thắt lưng); xuất hiện sau chấn thương rất nhẹ, thậm chí không rõ chấn thương.

3.2. Triệu chứng cận lâm sàng

• Xquang quy ước: hình ảnh đốt sống tăng thấu quang, biến dạng thân đốt sống (gãy làm xẹp và lún các đốt sống), với các xương dài thường giảm độ dày thân xương (khiến ống tủy rộng ra).
• Đo khối lượng xương (BMD) bằng phương pháp đo hấp phụ tia X năng lượng kép (Dual Energy Xray Absorptiometry – DXA) ở các vị trí trung tâm như xương vùng hông hoặc cột sống thắt lưng, để chẩn đoán xác định loãng xương, đánh giá mức độ loãng xương, dự báo nguy cơ gãy xương và theo dõi điều trị.
• Đo khối lượng xương ở ngoại vi (gót chân, ngón tay…) bằng các phương pháp (DXA, siêu âm…) được dùng để tầm soát loãng xương trong cộng đồng.
• Một số phương pháp khác: CT Scan hoặc MRI có thể được sử dụng để đánh giá khối lượng xương, đặc biệt ở cột sống hoặc cổ xương đùi.
• Trong một số trường hợp cần thiết, có thể định lượng các marker hủy xương và tạo xương: Amino terminal telopeptide (NTX), Carboxyterminal telopeptide (CTX), Procollagen type 1 N terminal propeptide (PINP), Procollagen type 1 C terminal propeptide (PICP) …để đánh giá đáp ứng của điều trị.

3.3. Chẩn đoán xác định

• Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương của Tổ chức y tế Thế giới (WHO) năm 1994, đo mật độ xương tại cột sống thắt lưng và cổ xương đùi theo phương pháp DXA :
• Xương bình thường: T score từ – 1SD trở lên.
• Thiếu xương (Osteopenia): T score dưới – 1SD đến – 2,5SD.
• Loãng xương (Osteoporosis): T score dưới – 2,5SD.
• Loãng xương nặng: T score dưới – 2,5 SD kèm tiền sử/ hiện tại có gẫy xương
• Trường hợp không có điều kiện đo mật độ xương:

Có thể chẩn đoán xác định loãng xương khi đã có biến chứng gẫy xương dựa vào triệu chứng lâm sàng và Xquang: Đau xương, đau lưng, gẫy xương sau chấn thương nhẹ, tuổi cao…

3.4. Các yếu tố tiên lượng quan trọng cần lưu ý

• Giới: nữ
• Tuổi cao.
• Khối lượng xương thấp.
• Tiền sử gãy xương (của cá nhân và gia đình).
• Nguy cơ té ngã (bệnh phối hợp : giảm thị lực, đau khớp, yếu cơ, parkinson…).
• Hút thuốc, sử dụng thuốc (Corticosteroid, thuốc chống đông…).

3.5. Các mô hình tiên lượng dự báo nguy cơ gãy xương (dựa trên BMD và các yếu tố nguy cơ).

• Mô hình FRAX của Tổ chức Y tế Thế giới http://www.shef.ac.uk/FRAX/ :

Sử dụng 12 yếu tố nguy cơ: Tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, tiền sử gãy xương,

chỉ số T, tiền sử gãy xương của gia đình, hút thuốc, uống rượu, viêm khớp dạng

thấp, loãng xương thứ phát, sử dụng corticoid. Người sử dụng chỉ việc nhập số

liệu của bệnh nhân, website sẽ cho kết quả tiên lượng xác suất gãy xương trong

vòng 10 năm.

• Mô hình NGUYEN của viện Garvan, Úc http://www.fractureriskcalculator.com:

Sử dụng 5 yếu tố nguy cơ: tuổi, cân nặng, tiền sử gãy xương, chỉ số T, và tiền sử té ngã. Cũng như mô hình của WHO, mô hình này cho kết quả nguy cơ gãy xương trong vòng 5 năm và 10 năm.

3.6 Chẩn đoán phân biệt

• Bất toàn tạo xương hay xương thủy tinh (Osteogenesis Imperfecta – OI).
• Các loãng xương thứ phát như ung thư di căn xương, các bệnh ác tính cơ quan tạo máu (đa u tủy xương, bệnh bạch cầu leucemie…).

4. ĐIỀU TRỊ

4.1 Mục tiêu điều trị:

1. Giảm nguy cơ gãy xương, tái gãy xương
2. Giảm mất xương, tăng khối lượng xương,
3. Nâng cao chất lượng sống và giảm tử vong

4.2 Khi nào cần điều trị

1. Khi được chẩn đoán loãng xương (chỉ số T ≤ – 2,5) ở tuổi ≥ 50 (nam và nữ)
2. Khi gãy xương sau một chấn thương nhẹ, ở độ tuổi > 60
3. Khi có chỉ số T từ – 1 đến – 2,4 nhưng có nguy cơ gãy xương trong 10 năm tới cao tính theo mô hình Frax hoặc Garvan, ≥ 3% với gãy xương vùng hông (hip fracture) hoặc ≥ 20% cho gãy xương bất kỳ (major osteoporotic fracture)

4.3 Điều trị theo mục tiêu (Treat to Target) trong Loãng xương

Chiến lược điều trị thích hợp với từng bệnh nhân (tuổi, mức độ loãng xương, các bệnh cùng mắc…), xác định mục tiêu (tương tự trong điều trị THA, ĐTĐ, RL lipid máu, Gout, VKDT…), điều trị theo mục tiêu, theo dõi, đánh giá, kiểm soát sự tuân thủ, xem xét việc đổi thuốc, duy trì thuốc hay các giai đoạn tạm ngưng thuốc (“drug holiday”) phù hợp

Các mục tiêu cần đặt ra cho từng bệnh nhân cụ thể, ví dụ:

• BMD (Tscore) > – 2,5 và FRAX nguy cơ gãy xương chung <10%
• Không có gãy xương mới
• FRAX nguy cơ gãy xương bất kỳ <20% và nguy cơ gãy xương vùng hông <3%
• Nếu đã có gãy xương: T-score cần đạt > -1.5

4.4 Các phương pháp không dùng thuốc (bao gồm cả dự phòng và điều trị )

• Chế độ ăn uống: Bổ sung nguồn thức ăn giàu canxi (theo nhu cầu của cơ thể : từ 1.000-1.500mg hàng ngày, từ các nguồn: thức ăn, sữa và dược phẩm), tránh các yếu tố nguy cơ: Thuốc lá, café, rượu…tránh thừa cân hoặc thiếu cân.
• Chế độ sinh hoạt: Tăng cường vận động, tăng dẻo dai cơ bắp, tránh té ngã…
• Sử dụng các dụng cụ, nẹp chỉnh hình (cho cột sống, cho khớp háng) giảm sự tỳ đè lên cột sống, đầu xương, xương vùng hông.

4.5 Các thuốc điều trị loãng xương

4.5.1. Các thuốc bổ xung nếu chế độ ăn không đủ (dùng hàng ngày trong suốt quá trình điều trị.)

• Canxi: cần bổ sung Canxi 500 – 1.500mg hàng ngày.
• Vitamin D 800 – 1.000 UI hàng ngày (hoặc chất chuyển hoá của vitamin D là Calcitriol 0,25 – 0,5 mcg, thường chỉ định cho các bệnh nhân lớn tuổi hoặc suy thận vì không chuyển hóa được vitamin D).

4.5.2. Các thuốc chống hủy xương: Làm giảm hoạt tính tế bào hủy xương

• • Nhóm Bisphosphonat: Hiện là nhóm thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị các bệnh lý Loãng xương (người già, phụ nữ sau mãn kinh, nam giới, do corticosteroid). Chống chỉ định : phụ nữ có thai và cho con bú, dưới 18 tuổi (cần xem xét từng trường hợp cụ thể), suy thận với mức lọc cầu thận (GFR)<35 ml/phút
• Alendronat 70mg hoặc Alendronat 70mg + Cholecalciferol 2.800 hoặc 5.600UI uống sáng sớm, khi bụng đói, một tuần uống một lần, kèm nhiều nước. Sau uống nên vận động, không nằm sau uống thuốc ít nhất 30 phút.
• Ibandronate 150mg, uống sáng sớm, khi bụng đói, một tháng uống một lần, kèm nhiều nước. Sau uống nên vận động, không nằm sau uống thuốc ít nhất 60 phút.

Tác dụng phụ chủ yếu của bisphosphonate dạng uống: là kích ứng đường tiêu hóa trên gây viêm thực quản, loét dạ dày, nuốt khó…

• Zoledronic acid 5mg truyền tĩnh mạch một năm chỉ dùng một liều duy nhất. Thuốc có khả dụng sinh học vượt trội hơn đường uống, không gây kích ứng đường tiêu hóa và cải thiện được sự tuân thủ điều trị của người bệnh.
• Ibandronate 3mg chích tĩnh mạch mỗi 3 tháng

Chú ý bổ sung đầy đủ nước, canxi và vitamin D trước khi dùng các bisphosphonates. Có thể dùng acetaminophen (paracetamol) để làm giảm các phản ứng phụ sau truyền thuốc (như đau khớp, đau đầu, đau cơ, sốt).

• Denosumab (thuốc ức chế RANKL)
• Cơ chế tác dụng thông qua sự tác động lên hệ thống RANK-RANKL-OPG, denosumab là một kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) ức chế RANKL, duy trì tỉ số tối ưu giữa RANKL và OPG, ngăn cản sự biệt hóa của tế bào hủy xương.
• Được chấp thuận cho điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh, ở bệnh nhân VKDT có nguy cơ gãy xương cao, ở bệnh nhân loãng xương có GFR <35 ml/phút (chống chỉ định BP). Thuốc cũng được chỉ định để điều trị cho phụ nữ bị ung thư vú, nam giới đang dùng thuốc điều trị ung thư tiền liệt tuyến.. có nguy cơ gãy xương cao
• Liều dùng: 60 mg, tiêm dưới da mỗi 6 tháng.
• Thuốc đang có kế hoạch giới thiệu tại Việt Nam
• Calcitonin (chiết suất từ cá hồi) 100UI tiêm dưới da hoặc 200UI xịt qua niêm mạc mũi hàng ngày. Chỉ định ngắn ngày (2 – 4 tuần) trong trường hợp mới gẫy xương, đặc biệt khi có kèm triệu chứng đau. Không dùng dài ngày trong điều trị Loãng xương, khi bệnh nhân giảm đau, điều trị tiếp bằng nhóm Bisphosphonat (uống hoặc truyền tĩnh mạch).
• Liệu pháp sử dụng các chất giống hormon: Chỉ định đối với phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ cao hoặc có loãng xương sau mãn kinh:

Raloxifen, chất điều hoà chọn lọc thụ thể Estrogen (SERMs): 60mg uống hàng ngày, trong thời gian ≤ 2 năm.

4.5.3. Thuốc tăng tạo xương

• Strontium ranelat
• Thuốc vừa có tác dụng tăng tạo xương vừa có tác dụng ức chế hủy xương, đang được coi là thuốc có tác động kép phù hợp hoạt động sinh lý của xương. Tuy nhiên, thuốc đã bị ngưng từ 2016 – 2017 vì làm gia tăng nguy cơ huyết khối, ảnh hưởng xấu tới tim mạch và có thể gây phản ứng dị ứng nghiêm trọng.
• Liều dùng 2g uống ngày một lần vào buổi tối (sau bữa ăn 2 giờ, trước khi đi ngủ)
• Thuốc được chỉ định khi bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không dung nạp nhóm bisphosphonates.
• Teriparatide (PTH)
• Đây là thuốc kích thích tạo xương. Được chấp thuận cho điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh; loãng xương nam giới có nguy cơ gãy xương cao; và loãng xương do glucocorticoid có nguy cơ gãy xương cao.
• Liều thường dùng 20 µg mỗi ngày; thời gian tối đa 2 năm. Không dùng đồng thời với bisphosphonate, tuy nhiên sau khi ngưng teriparatide có thể dùng tiếp bisphosphonate để duy trì hoặc làm tăng thêm hiệu quả điều trị.
• Tránh dùng ở những người có nguy cơ ung thư xương (tiền căn K, tăng canxi máu, xạ trị trước đó).
• Thuốc đang có kế hoạch giới thiệu tại Việt Nam
• Romosozumab (Kháng thể kháng sclerostin)
• Romosozumab là một kháng thể đơn dòng, kháng lại sclerosin. Sclerostin là một protein được bài tiết bởi các tế bào xương, gắn kết với thụ thể LPR5 trên màng tế bào tạo xương, ức chế hoạt động của tế bào này.
• Romosozumab làm tăng BMD, osteocalcin trên phụ nữ mãn kinh, mới được FDA chấp thuận 2018 cho điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh với tác dụng tăng tạo xương

4.5.4. Các nhóm thuốc khác có thể phối hợp trong những trường hợp cần thiết :

• Thuốc ức chế osteocalcin: Menatetrenon (vitamin K2).
• Thuốc làm tăng quá trình đồng hoá: Deca Durabolin và Durabolin.

4.6 Điều trị triệu chứng

• Đau cột sống, đau dọc các xương…(khi mới gẫy xương, lún xẹp đốt sống): Chỉ định calcitonine và các thuốc giảm đau theo bậc thang của tổ chức y tế thế giới. Có thể kết hợp thuốc kháng viêm giảm đau không steroids, thuốc giảm đau bậc 2 (phối hợp nhóm opiat nhẹ và vừa), thuốc giãn cơ…
• Chèn ép rễ thần kinh liên sườn (đau ngực khó thở, chậm tiêu, đau lan theo rễ thần kinh, dị cảm, tê…): Nẹp thắt lưng, điều chỉnh tư thế ngồi hoặc đứng, thuốc giảm đau, thuốc giảm đau thần kinh, vitamin nhóm B … nếu cần.

4.7 Điều trị ngoại khoa các biến chứng gẫy cổ xương đùi, gẫy thân đốt sống

• Trường hợp gẫy cổ xương đùi có thể bắt vis xốp, thay chỏm xương đùi hoặc thay toàn bộ khớp háng.
• Gãy đốt sống, biến dạng cột sống: Phục hồi chiều cao đốt sống bằng các phương pháp tạo hình đốt sống (bơm xi măng vào thân đốt sống, thay đốt sống nhân tạo…)
• Phụ nữ sau mãn kinh, nam giới > 60 tuổi bị gãy đốt sống, gãy cổ xương đùi hoặc gãy xương cổ tay do chấn thương nhẹ. Có thể được điều trị Loãng xương mà không cần đo khối lượng xương. Việc đo khối lượng xương sẽ được thực hiện sau đó, khi thuận tiện, để theo dõi và đánh giá kết quả điều trị.

4.8 Loãng xương và bệnh lý tim mạch

• Loãng xương và các bệnh lý tim mạch (đặc biệt là tăng huyết áp và bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ) là các nguyên nhân gây bệnh tật và tử vong quan trọng cho người có tuổi. (Cardiovascular disease and osteoporosis are important causes of morbidity and mortality in the elderly). Chúng ta đều biết, ở người có tuổi loãng xương và các bệnh lý tim mạch đều gia tăng.
• Tuy nhiên nhiều bằng chứng y học đã cho thấy loãng xương và các bệnh lý tim mạch còn có các mối liên quan khác như: cơ địa và yếu tố di truyền của mỗi người, cơ chế bệnh sinh, bệnh học, quá trình calcification của các tổ chức ở mạch máu, vai trò của các tế bào đặc biệt (vascular smooth muscle cells)…. liên quan rất nhiều tới chuyển hóa calcium, phosphor, khối xương, quá trình khoáng hóa xương, qúa trình tạo xương… Nhiều nhà lâm sàng đã coi loãng xương cũng là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập !
• Các bằng chứng cũng cho thấy các thuốc như statins, antihypertensives và bisphosphonates đều có hiệu quả trên cả loãng xương và bệnh lý tim mạch, điều này càng khẳng định 2 bệnh có chung một số cơ sở sinh lý bệnh học

5. THEO DÕI, QUẢN LÝ

• Bệnh nhân phải được điều trị lâu dài và theo dõi sát để bảo đảm sự tuân thủ điều trị. Nếu không tuân thủ điều trị, sẽ không có hiệu quả điều trị
• Có thể sử dụng một số markers chu chuyển xương để hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng gãy xương, tiên lượng tình trạng mất xương và theo dõi điều trị.
• Đo khối lượng xương (phương pháp DXA) mỗi 2 năm để theo dõi và đánh giá kết quả điều trị.
• Thời gian điều trị phải kéo dài từ 3 – 5 năm (tùy mức độ loãng xương, nguy cơ gãy xương và mục tiêu đặt ra của điều trị), sau đó đánh giá lại tình trạng bệnh và quyết định các trị liệu tiếp theo hay được tạm nghỉ thuốc (drug holiday).

6. PHÒNG BỆNH: Loãng xương là bệnh có thể phòng ngừa :

• Cung cấp đầy đủ canxi, vitamin D và các dưỡng chất cần thiết chung cho cơ thể trong suốt cuộc đời, theo nhu cầu của từng lứa tuổi và tình trạng cơ thể.
• Duy trì chế độ vận động thường xuyên giúp dự trữ canxi cho xương, tăng sự khéo léo, sức mạnh cơ, sự cân bằng để giảm khả năng té ngã và gẫy xương.
• Hạn chế một số thói quen: hút thuốc lá, uống nhiều rượu, cà phê, ít vận động…
• Khi bệnh nhân nguy cơ loãng xương (BMD từ -1,5 đến – 2,4 SD), nhưng lại có nhiều yếu tố nguy cơ: phải dùng corticosteroid để điều trị bệnh nền, tiền sử gia đình có gẫy xương do loãng xương, nguy cơ té ngã cao (qua mô hình tiên lượng FRAX, Garvan.., bisphosphonates có thể được chỉ định điều trị để phòng ngừa gãy xương.
• Quan tâm tới các bệnh lý cùng mắc của bệnh nhân: bệnh tim mạch, bệnh chuyển hóa-nội tiết, bệnh viêm khớp, bệnh tiêu hóa, bệnh thận mạn…

Hướng dẫn theo dõi dài hạn cho bệnh nhân Loãng xương điều trị với Bisphosphonates

Calcium, vitamin D, exercises

Avoid falls

Journal of Bone and Mineral Research
Volume 31, Issue 1, pages 16-35, 4 JAN 2016 DOI: 10.1002/jbmr.2708
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbmr.2708/full#jbmr2708-fig-000Z

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bolland MJ et al. Effective osteoporosis treatment on mortality in eight randomized placebo – controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1174-1181.
2. IOF guidelines 2010 (http://www.osteofound.org/osteoporosis/treatment.html) and APLAR guidelines 2010
3. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. International Osteoporosis Foundation & National Osteoporosis Foundation 2012
4. Malaysia Clinical Practice Guideline on Management of Osteoporosis 2012
5. National Osteoporosis Foundation (2013). “Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis”.
6. National Institutes of Health (2011), “Dietary supplement fact sheet: Calcium”, http://ods.od.nih.gov/factsheets/Calcium-HealthProfessional/, (10/9/2013).
7. Sandhu K.S., Hampson G. (2011), “Review: The pathogenesis, diagnosis, investigation and management of osteoporosis”. J Clin Pathol; vol: 64, pp: 1042 – 1050
8. NOGG National Osteoporosis Guideline Group. Update 2013. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 in the UK
9. WHO Technical Report Series (2003), “Prevention and management of osteoporosis: Report of a WHO scientific group”. pp: 86 – 96.
10. Delia Sprini, Giovam Battista Rini, Laura Di Stefano et al. Correlation between osteoporosis and cardiovascular disease. Clin Cases Miner Bone Metab. 2014 May-Aug; 11(2): 117–119.
11. Robert A Adler, Ghada El-Hajj Fuleihan, Douglas C Bauer.Managing Osteoporosis in Patients on Long‐Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal of Bone and Mineral Research. Volume 31, Issue 1, pages 16-35, 4 Jan 2016
12. Delia Sprini, Giovam Battista Rini, Laura Di Stefano, Luisella Cianferotti and Nicola Napoli. Correlation between osteoporosis and cardiovascular disease. Clin Cases Miner Bone Metab. 2014 May-Aug; 11(2): 117–119.
13. Sundeep Khosla, Robert and Arlene Kogod. A Crisis in the Treatment of Osteoporosis. EDITORIAL. Journal of Bone and Mineral Research. Aug;31(8):1485-7 2016
14. Jacques P. Brown, Suzanne Morin. Bisphosphonates for treatment of osteoporosis. Expected benefits, potential harms, and drug holidays. Clinical Review. Vol 60: april 2014 | Canadian Family Physician. Le Médecin de famille canadien
15. Michael Lewiecki E. Osteoporosis treatment gap comes at a high price. Clinical Pharmacist FEB 2017
16. Chang Y, Huang C, Hwang J, Kuo J, Lin K, Huang H, et al. Fracture liaison services for osteoporosis in the Asia-Pacific region: current unmet needs and systematic literature review. Osteoporos Int 2017 Dec 28.
17. Ching-Lung Cheung, Seng Bin Ang. An updated hip fracture projection in Asia: The Asian Federation of Osteoporosis Societies study. Osteoporosis and Sarcopenia 4 (2018) 16 – 21
18. Kolata G. Fearing rare side effects, millions take their chances with osteoporosis. New York Times [Internet]. 2016 Jun 1 [cited 2016 Jun 22]