Danh mục: Nhi – Huyết học

24 /10/2014

BỆNH  HỆ  MÔ BÀO ( HISTIOCYTOSIS)

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1.Trình bày được tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào theo hội nghiên cứu thực bào 

2.Mô tả đặc điểm chẩn  đoán hội chứng thực bào thể di truyền

3.Mô tả  các nguyên nhân thường gặp hội chứng thực bào thứ phát 

4.Nguyên tắc điều trị HCTBM

5.Trình bày đặc điểm bệnh Langerhans Cell Histiocytosis (LCH)

NỘI DUNG

1.Đại cương về hội chứng Histiocytosis ( Mô bào)

-Đặc điểm:năm 1987 thành lập hội Histiocytosis , gồm các chuyên gia lâm sàng,bệnh học,miễn dịch học.

-Phân loại bệnh Histiocytosis dựa hình dạng tế bào, dấu ấn bề mặt tế bào, đặc tính hoá học tế bào.Có ba nhóm bệnh thuộc về Hội chứng bệnh mô bào ( Histiocytosis)

1. Bệnh liên quan tới tế bào dendritic (dendritic cell –related )

-Langerhans cell- histiocytosis

-Xanthogranuloma

2.Bệnh liên quan tới đại thực bào (macrophage –related )

-Hemophagocytic lymphohistiocytosis:genetic và sporadic

-Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy

3.Bệnh lý mô bào ác tính liên quan monocyte :monocytic leukemia

Bảng 1 .Phân loại của hội chứng Histiocytosis

Phân loại	Dendritic cell-related	Macrophage-related	Malignant disorder
Loại tế bào	Langerhans	Mononuclear phagocyte	Tế bào ác tính của hệ monocyte-macrophage
Chức năng tế bào	Trình diện kháng nguyên	Thực bào và trình diện khng nguyn	Mất chức năng chuyn biệt
Chẩn đoán  tế bào	Birbeck +CD1 +	Birbeck -CD1 – Nhuộm esterase +	Cấu trúc tế bào ác tính,thường thuộc nhóm II
Bệnh	Langerhans cell His	Genetic và Sporadic erythrophagocytic lymphohistiocytosis	Malignant histiocytosis Acute monocytic leukemia.

2. Hội chứng thực bào  máu (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) )

Hemophagocytic lymphohistiocytosis là hội chứng được hội Histiocytosis chấp nhận từ 1987 gồm có hai thể Familial Erythrophagocytic Lymphohistiocytosis ,sporadic (FHL) và Infection –Associated –Hemophagocytis . 

2.1.Các thể  bệnh HLH

2.1.1. Hội chứng thực bào di truyền (Genetic hemophagocytic lymphohistiocytosis hay familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) hay tiên phát (primary hemophagocytic lymphohistiocytosis  )

.2.1.1.1 Đại cương

Bệnh được Farquhar và Claireaux mô tả lần đầu (1952). Mac Mahon mô tả năm 1963.

. Tỉ lệ mắc bệnh ở Thụy điển là 1. 2/10 6 /năm trẻ <15 tuổi,tại Nhật tì lệ l 1/800.000/năm

. Giới  nam/nữ :1

Tuổi phát bệnh:trẻ <1 tuổi chiếm > 80%.Tuy nhiên thể này vẫn có thể phát bệnh muộn 

2.1.1.3. Các thể Hội chứng thực bào gia đình ( di truyền, hay tiên phát)  FHL

2.1.1.3.1  Bệnh FHL có tính gia đình : bệnh di truyền theo  nhiễm sắc thể thường kiểu lặn. Thể FHL có xuất hiện bệnh ở các nhân di truyền đồng hợp tư, dị hợp tử kép hay đôi khi bị đột biến. Bệnh xảy ra do đột biến gen tạo ra các phân tử tham gia quá trình phóng thích hạt lysosome nhằm tiêu diệt tế bào bị nhiễm bệnh.Hậu qủa tế bào mất khả năng tạo các chất trong quá trình diệt khuẩn.,

Bệnh FHL I (OMIM267700) :đột biến  (9q21.3-22) 

Bệnh FHLII (OMIM603553) : do đột biến gen tạo perforgen ở  vị trí 10q 21-2, 

Bệnh FHL III (OMIM 608898)  do đột biến gen hMunc13-4(17q25) tạo hạt tiêu bào.

Bệnh  FHL IV(OMIM 603552) do đột biến gen STX -11(6q24). 

Bệnh FHLV (OMIM 613101).

Ngoài ra một số đột biến gen có liên kết tới hội chứng thực bào di truyền như:   GS2 (OMIM 607624); CHS1 (OMIM 214500); HSP2 (OMIM 608233); XLP1 (OMIM 308240); and XLP2 (OMIM 300635) . Bệnh XLP là bệnh tăng sinh lympho bào có liên quan giới tính(X-link lymphoproliferative disease XLP), xác định bệnh nhân có đột biến trong gen SAP (SlAM-associated protein). Gen này nằm trên nhiễm sắc thể giới tính Xq25, có nhiệm vụ điều hòa protein liên quan tới sự dẫn truyền dấu hiệu trong lympho T và  natural killer.

2.1.1.3.2 Thể FHL  liên quan tới bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát như X-linked lymphoproliferative syndrome, Chédiak-Higashi syndrome. Griscelli syndrome ,..

2.1.2. Hội chứng thực bào thứ phát ( Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis)

2.1.2.1Định nghĩa: bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn theo bảng chẩn đoán bệnh lý mô bào và có bệnh lý đi kèm.

2.1.2.2. Các tác nhân đi kèm  

_Nhiễm trùng (( infection-associated Hemophagocytic syndrome = IAHS)

*Siêu vi: Epstein –Barr virus , Cytomegalovirus , Herpes simplex virus, HIV, Adenovirus,,Dengue virus, ,Parvovirus,Varicella-zoster virus.

*Vi trùng: Tuberculose, Babesia microti,Bruscella abortus,Enteric gram-negative, Hib,Mycoplasma pneumonia,Staphylococcusaureus  Streptococcus pneumonia.

*Vi nấm:Candida  albican,Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsultum

*Mycobacter:Mycobacterium tuberculosis

*Rickettsial :Coxiella brunetii

*Ký sinh trùng:Leishmania donovani

_ Bệnh lý huyết học ác tính: bạch cầu cấp, lymphoma (lymphoma associated hemophagocytic syndrome = LAHS),

_ Bệnh lý tự miễn :Lupus hệ thống, viêm khớp thiếu niên,

_ Linh tinh: bệnh chuyển hóa …. 

2.2. Sinh lý bệnh:

2.2.1. Bất thường hoạt động miễn dịch ( cơn bão cytokines ) do các đại thực bào bị hoạt động quá mức, tiết nhiều cytokines, gây tổn thương mô và tổn thương đa cơ quan,còn NK và TCD8 thì mất khả năng phản ứng ngược ức chế đại thực bào. Hậu quả đại thực bào tiết cytokines, và NK, TCD8 tiết ra nhiều interferon gamma. Các cytokines thường gặp có nồng độ cao trong huyết tương là  interferon gamma (Ifn-γ); tumor necrosis factor alpha (TNF-α); interleukins IL-6, IL-10, IL-12; và soluble IL-2 receptor (CD25) 

2.2.2. Thực bào máu (Hemophagocytosis): Đại thực bào có vai trò trình diện kháng nguyên và thực bào, cho nên đại thực bào sẽ tăng bắt giữa các tế bào máu ở các vị trí nó hoạt động ( hạch, tủy, gan, lách). Khi có hiện tượng thực bào máu sẽ hỗ trợ chẩn đoán HLH, chứng minh sự tăng hoạt động của đại thực bào.Chỉ có dấu hiệu hemophaocytosis thì không đủ để chẩn đoán

2.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

2.3.1.Triệu chứng lâm sàng :Sốt cao liên tục và kéo dài, gan lách to và không đáp ứng kháng sinh điều trị  là dấu hiệu gợi ý.Các dấu hiệu thần kinh như  li bì, vật vả ,co giật, liệt thần kinh mặt có thể xuất hiện ngay ban đầu. Dấu hiệu vàng da hay phát ban cũng thường xuyên xuất hiện. Thiếu máu hay xuất huyết đặc biệt xuất huyết tiêu hóa cũng có thể xuất hiện sớm nhưng mức độ thường không ồ ạt. Ngoài ra có thể có tổn thương ở hạch  cổ ,bẹn, phổi, tim…

 2.3.2.Triệu  chứng cận lâm sàng 

. Huyết đồ: giảm bạch cầu, bạch cầu đa nhân giảm thấp.

.Phết máu ngoại biên xuất hiện bạch cầu không điển hình, hay đơn nhân bất thường. 

 Tủy đồ:  hiện tượng thực bào với sự thay đổi số lượng tế bào tùy vào giai đoạn chọc hút sớm hay muộn. Trong giai đoạn sớm số lượng tế bào tủy vẫn còn bình thường, chỉ xuất hiện tế bào T và ít tế bào thực bào đang hoạt động, giai đoạn muộn số lượng tế bào tủy giảm nhiều, số lượng  thực bào tăng cao với hiện tượng thực bào rất ít và không có tế bào ác tính đi kèm. Chức năng gan bị thay đổi với tăng transaminase,tăng trigyceride và cholesterol .

X quang  có các thay đổi thường gặp như viêm phổi kẽ, phù phổi hay tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng bụng, dầy túi mật, thận phì đại.

Xét nghiệm dịch não tủy : thường có lượng tế bào tăng nhẹ và hoặc tăng đạm. Dịch não tủy thay đổi thường gặp ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và cũng có thể gặp ở bệnh nhân không có triệu chứng thần kinh  (40%), Do đó chỉ định chọc dò tủy sống nên thực hiện trước khi bước vào phác đồ điều trị thực bào máu.

Xét nghiệm cộng hưởng từ ( magnetic resonance tomography= MRT) chỉ định trong trường hợp bệnh nhân có triệu chứng thần kinh hay co giật và hoặc có thay đổi dịch no tủy. MRT phát hiện teo não, dấu hiệu khuyết tán bất thường chất trắng, tổn thương cục bộ chất trắng và chất xám, chậm myeline hóa, vôi hóa nhu mô não. 

Xét nghiệm tăng cytokines: soluble CD25 tăng, INF, IL-6, IL-8,IL-10,IL-12, IL-18, TNF-, và macrophage inflammatory protein (MIP 1-).

.Xác định bệnh kèm:tùy hoàn cảnh và diễn tiến của từng bệnh nhân

  Nguyên nhân vi trùng,siêu vi, ký sinh trùng….như : cấy máu, cấy dịch não tủy,  huyết thanh chẩn đoán, PCR khảo sát. Nên tập trung tầm sóat  nguyên nhân nhiễm trùng thường có theo hướng sốt kéo dài tại địa phương: lao, sốt rét ,thương hàn, HIV, HBV, EBV, CMV…

 Nguyên nhân bệnh miễn dịch: ANA, anti DNA, tự kháng thể,

Nguyên nhân bệnh ác tính : lymphoma,…

2.4.Tiêu chuẩn chẩn đoán Hemophagocytic Lymphohistiocytosis ( HLH –2004).

Chẩn đoán HLH khi có một trong hai điều kiện sau :

1.Chẩn đoán phân tử  xác định HLH

2.Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH được xác nhận khi bệnh nhân có đủ 5 trong 8 đặc điểm sau:

A.Tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên ( HLH 1994) :

Tiêu chuẩn lâm sàng :

1.Sốt >38,5 độ C và trên 7 ngày.

2.Lách  to 

Tiêu chuẩn xét nghiệm:

3.Giảm 2 trong 3 dòng tế bào :Hb < 9g/dL, Bạch cầu đa nhân trung tính giảm (<1.0×109/L), tiểu cầu <100 x109/L .

Và một thay đổi sau

4.Có một trong hai đặc điểm:giảm fibrinogen máu ≤1.5g/L

Hoặc tăng triglyceride máu khi đói >3.0 mmol/L (hay ≥ 265mg/dL)

Tiêu chuẩn giải phẩu bệnh:

5. Có hiện tượng thực bào trong tủy hay lách hay trong hạch. Không thấy dấu hiệu tủy tăng sinh hay u ác xâm lấn tủy

B.Tiêu chuẩn chẩn đoán mới:

6.Hoat lực của tế bào diệt tự nhiên (natural killer) bị giảm hay mất .

7. Ferritin ≥ 500microgram/L.

8.CD25 hoà tan(IL-2 receptor ) ≥ 2400 U/ml

Thường bệnh nhân không bộc lộ đủ các triệu chứng trong cùng một lúc, mà các triệu chứng xuất hiện dần về sau. Do đo  cần lưu ý để một số  hỗ trợ  chẩn đoán:

.Nếu lúc nhập viện bệnh cảnh chưa đủ chứng cứ (5/8) thì cần tiếp tục theo dõi .Nếu không khảo sát được tủy đồ thì có thể khảo sát hạch ,gan, lách…Hoặc lập lại tủy đồ sau thời gian theo dõi  lâm sàng không đáp ứng .

– Các xét nghiệm có ý nghĩa hỗ trợ  chẩn đoán như khảo sát dịch não tuỷ:có tăng tế bào monocytes và hoặc tăng protein.Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan .

-Bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm sau: triệu chứng não màng não, hạch to, vàng da, phát ban, men gan tăng, giảm đạm máu, giảm natri máu,VLDL ↑, HDL↓.

–Chẩn đoán dựa khảo sát tủy đồ : có hai histiocytes đang thực bào trên mỗi lam thì xác định chẩn đoán, hoặc có nhiều tế  bào T và  mô bào (histiocyte) tăng sinh với hemophagocytosis.. Tuy nhiên cần phân biệt nguyên nhân khác có thể hiện tượng thực bào máu.

–Chẩn đoán giải phẩu bệnh xác định tế bào histiocyte qua sinh thiết hạch: quần thể tế bào lympho bị giảm, tế bào histioytes xâm lấn. Hiện tượng này  có thể gặp ở các cơ quan khác như  lách, gan, não hay thymus. Qua khảo sát dấu ấn miễn dịch tế bào, histiocyte có mang dấu ấn :S-100,CD11c,CD14, CD35, CD68, Immnoglobulin(Ig), Fc receptor,IL-2, phản ứng với kháng thể tới lysozyme và với Mac 387.

–Chẩn đoán di truyền đây là tiêu chuẩn duy nhất để xác định bệnh là thể di truyền: phát hiện bệnh nhân FHL có một trong những thay đổi tại gen.

  2.5 Diễn tiến và điều trị

Diễn tiến thay đổi từ vài tuần tới vài tháng,thường hay tái phát.

Điều trị :sau đây là phác đồ để điều trị hội chứng thực bào máu thể di truyền, nhưng nếu bệnh cảnh nặng chưa đủ tiêu chuẩn chính chẩn đoán ,không thể phân biệt được  thể di truyền và không thể xác định các bệnh nền kèm theo như nhiễm trùng, miễn dịch, ác tính …thì vẫn được khuyến cáo áp dụng cho đợt điều trị tấn công ban đầu.

2.6. Phác đồ điều trị ban đầu:

Chỉ định: tất cả trường hợp hội chứng thực bào nặng lúc nhập viện,không tìm ra bệnh thực thể đi kèm.

.Mục tiêu điều trị: tăng cường hiệu qủa sống cịn v giảm cc biến chứng của bệnh,giúp lui bệnh.

.Công thức thuốc :Etoposide + Dexamethasone ( bậc thang )+ Cyclosporine A

2.7. Điều trị duy trì

.Chỉ định: tất cả bệnh hội chứng thực bào thể gia đình hay các trường hợp  hội chứng thực bào nặng, kéo dài, tái phát. Thời gian này nên chuẩn bị tìm biện phương ghép tủy cho bệnh nhân.

.Mục tiêu điều trị: duy trì tình trạng lui bệnh, giữ cho bệnh không tái hoạt động .

.Công thức thuốc :Etoposide + Dexamethasone ( từng đợt) + Cyclosporine A

2.8.Điều trị cũng cố 

.Mục tiêu điều trị :không cho bệnh tái lại nếu không có ghép tuỷ được 

.Biện pháp: ghép tuỷ, hoặc chọn lựa một trong các biện pháp 

.

2.9. Theo dõi độc tính của thuốc

.Etoposide: lưu ý  truyền 0,4mg/ml trong 0,9% Nacl hay Dextrose 5% , TTM trong 1-3 giờ. Lưu ý độc tính có thể gặp: ức chế tủy, hạ huyết áp, tổn thương gan, rối loạn tiêu hóa, đau đầu.. 

.Dexamethasone:  độc tính đói ăn, tăng cân  ,bo phì, giữ nước, tăng đường máu. Ức chế tủy, loảng xương, hoạitử, loét dạ dày, viêm tụy, ảnh hưởng thần kinh, cao huyết áp, teo cơ…

.Cyclosporin A:  Độc thận, cao huyết áp, nôn ói, loạn sản nướu,tăng transminase, phù, nhức đầu, co giật,  ….

3 .Langerhans Cell Histiocytosis (LCH)

3 .1.Lịch sử  LCH là một hội chứng phức tạp có ba bệnh  đã được mô tả từ lâu với các tên khác nhau :

_Bệnh Hand -Schuller- Christian

1893:Hand mô tả bệnh nhân 3 tuổi có gan lách to,nổi hạch ,lộ mắt và nhiều dấu tiêu xương ở sọ mà lúc đầu ông nghĩ là bị lao.Về sau ông nhận ra Christian và Schuller đã mô tả trước bệnh này nên có tên cả ba người

_Bệnh Letterer Siwe1924 Letterer mô tả bệnh nhi  6 tháng tuổi bị sốt, chảy mủ hai tai,hạch toàn thể ,gan lách to và da bị xuất huyết .Tử thiết cơ quan nội tạng thấy tại sang thương có nhiều tế bào histiocyte được bao quanh bởi các tế bào eosinophil.

1933 Siwe cũng mô tả bé 16 tháng tuổi có gan lách to,hạch toàn thể và tiêu xương ở xương mác .Các nơi tổn thương có kết quả giải phẩu bệnh lý giống như Letterer mô tả,nên bệnh này có tên chung của hai người.

_Bệnh  Eosinophil granuloma:Từ 1940 được mô tả ở người kớn và trẻ lớn có tổn thương khu trú ở xương.

_ 1953 Lichtenstein nhận ra cả ba bệnh trên đều có cấu trúc giải phẩu bệnh lý giống nhau là sự hiện diện ưu thế  của các tế bào đơn nhân, nên gọi là Histiocytosis X (HX) với X .Các tế bào HX đó chính là  tế bào Langerhans  nên gọi là Histiocytosis tế bào Langerhans.

3.2.Bệnh căn: chưa rõ do nhiễm trùng hay ung thư  hay có thể là sự rối loạn về điều hoà miễn dịch đã làm tăng sinh các tế bào Langerhans.

3.3.Giải phẩu bệnh và miễn dịch học : mô bệnh có nhiều tế bào đơn nhân. Các tế bào này có nhân cuộn lại hay có rãnh ở trung tâm, kèm nhiều hạt nhân, nhiều chromatine, sự biến đổi của nhân tương ứng với giai đoạn tiến triển của bệnh. Ngoài ra còn có các tế bào khác như lymphocyt, eosinophile, neutrophile.

Về miễn dịch học:tế bào Langerhans có dấu ấn S-100 ,CD1a,CD4,CD14, CD74,MHC 1,MHC II đây là các tế bào có nguồn gốc từ tế bào dendritic.Về cytokine thì tế bào của LCH chứa các cytokine như: IL-1α, IL-β.IL-4,GM-CSF,TNF- α và IFN- γ.Ngoài ra khảo sát kính hiển vi diện tử có thể phát hiện hạt Birbeck trong tế bào chất của Langerhans.

3.4.Dịch tễ học

_ Tỉ lệ mắc bệnh :2-5 /M /năm.

_Tuổi :mọi lứa tuổi,đỉnh cao 1-4 tuổi.

3.5.Các thể lâm sàng cổ điển ( không còn sử dụng nữa)

_ Thể khu trú (Eosinophil granuloma= focal dis )

*Đặc điểm  khu trú.

*Tổn thương dạng tiêu xương ở một hay nhiều vị trí xương .

*Các xương thường bị là xương dài, xương sọ, đốt sống ,xương mu.

_Thể đa tổn thương (Hand -Schuller- Christian= multifocal dis)

*Đặc điểm: đa tổn thương khu trú.

*Trẻ lớn nhiều hơn trẻ nhỏ.

*Tổn thương toàn thể phối hợp tổn thương nội tạng.

*Tam chứng:tiêu xương,tiểu tháo nhạt ,lộ mắt.

_Thể lan toả (Letterer Siwe =disseminate dis)

*Đặc điểm tổn thương lan toả 

*Trẻ dưới 2 tuổi.

*Triệu chứng :sốt kéo dài, sụt cân,tổn thương da, gan,lách  ,hạch to, thiếu máu, bệnh lý ở phổi.

Tần suất các cơ quan bị tổn  thương lúc chẩn đoán

.Tan xương 80%,

.Hạch to ,sang thương da, gan lách to :50-60%

.Viêm tai giữa và sốt :30-40%

.Tiểu tháo nhạt hay tổn thương phổi :20%

Đặc điểm tổn thương cơ quan
*Xương :

Tổn thương ở một xương nhiều hơn đa xương.

Loại xương:xương sọ, xương hàm, xương dẹp, xương dài.

Dấu hiệu đầu tiên:đau và sưng, diễn tiến nhiều tháng. X quang thấy rõ sang thương.

*Da nổi sẩn đỏ, tróc vẩy, tổn thương tới lớp gai.Thường gặp da đầu, nách, sau tai, tay và chân.

*Đầu cổ: Ở tai gây điếc. Ở xương hàm gây rụng răng. Ở xương hàm trên làm huỷ xương và biến dạng mặt.

*Phổi:Tổn thương đơn thuần hay phối hợp.Thường gặp người lớn .XQ :thâm nhiễm lan toả dạng nốt  hay lưới. Lưu ý tổn thương phổi khi bệnh nhân ho, thở nhanh ,tím tái.

*Gan: gan to.Chẩn đoán có tổn thương gan: phù, báng bụng,đạm máu giảm <5,5 g/dL ,albumin <2,5g/dL, bilirubin toàn phần >1,5mg/dL. Không có tán huyết. 

*Máu: Hb <10g/dL.BC <4000/mm3.PN < 1500/mm3.Reticulocyte >1,5% .TC < 100000/MM3

Nguyên nhân giảm ba dòng: Cường lách; Tuỷ bị xâm lấn bởi histiocyte

*Nội tiết:Tiểu tháo nhạt xuất hiện khi có tổn thương não.

*Thymus:các tế bào histiocyte tẩm nhuận vào các thuỳ của thymus.

3.6.Chẩn đoán:

.Bệnh sử : bao quát diễn tiến của các triệu chứng đặc biệt như: đau nhức, phù, sẩn da, chảy mủ tai 2 bên, biếng ăn, tiêu chảy, sụt cân, chậm lên cân, khó nuốt, tiểu nhiều, khó thở, các thay đổi về thần kinh và hành vi.

.Lâm sàng: nhiệt độ , vàng da, nhợt nhạt, sẩn da, hạch to, chảy mủ tai, sưng nướu, sưng mô mềm, co kéo liên sườn, gan lách to và ascite bụng.

.Xét nghiệm sàng lọc: 

• Công thức máu đầy đủ
• Sinh hóa: protein, albumin, bilirubin, ALT, AST. AP, GT,BUN, creatinine, ion đồ, ferritin.
• Đông máu: PT/INR, aPTT, fibrinogen
• Khảo sát áp lực thẩm thấu và tỉ trọng nước tiểu buổi sáng.
• Siêu âm bụng đo kích thước gan, lách
• XQ ngực, khảo sát hệ xương khi nghi ngờ
• Tiêu chuẩn xác định tổn thương cơ quan trong bệnh LCH khi

Cơ quan có nguy cơ cao

Cơ quan huyết học	Ít nhất 2 dấu hiệu sau:  thiếu máu Hb <10g/dL ( trẻ nhũ nhi <9g/dL) giảm bạch cầu : <4x 10 9/L giảm tiểu cầu: <100x 1099/L
Tổn thương lách	Lách >2cm dưới bờ sườn
Tổn thương gan	Gan >3cm VÀ HAY protein máu <55g/L, albumin máu < 25g/L, chẩn đoán GPH
Tổn thương phổi	HR-CT và chẩn đoán mô học

• Tổn thương cơ quan khác:
• Tổn thương sọ
• Tổn thương mắt:sụp mắt, lộ mắt, tổn thương xương hố mắt, cánh bướm, hay  xương cánh bướm
• Tổn thương tai; chảy mủ tai ngoài, tai giữa, 
• Tổn thương vòm họng: tổn thương vùng họng, nướu, hàm trên và hàm dưới.
• Nguy cơ tổn thương não:

.Xét nghiệm chuyên sâu  sau khi có kết qủa sàng lọc

• Tùy vị trí tổn thương được phát hiện, ca1cxe1t nghiệm chuyên biệt được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán như: 
• Bảng: Chỉ định xét nghiệm chuyên sâu

Chỉ định	Xét nghiệm chuyên sâu
Giảm 1 hay ba dòng ngoại biên kéo dài	Tủy đồ
Tổn thương gan	Sinh thiết gan
Tổn thương phổi (XQ ngực) CT ngực bất thường	CT ngực,  Rửa khí phế nang tìm tế bào CD1a
Tổn thương xương sọ, hàm	MRI đầu
Tổn thương xương cột sống	MRI cột sống
Bất thường thị giác hay thần kinh	MRI đầu,khám thần kinh, khảo sát neuropsychometric assessment
Chảy mủ tai, giảm thính lực, tổn thương xương chủm	Khám thính lực MRI đầu HR-CT (high resolution- CT) xương thái dương
Tiêu chảy kéo dài, chậm lớn, kém hấp thu	Nội soi và sinh thiết

.Chẩn đoán xác định:

-Sinh thiết hạch hay da hay gan có biểu hiện tăng sinh tế bào Langrhans ở mô bệnh ( CD1a và hoặc CD207 dương ).

.Chẩn đoán mức độ lan rộng: huyết đồ, tủy đồ, x ray hệ xương, CT no hay MRI no.

Chẩn đoán phân loại bệnh LCH theo Hiệp hội bệnh mô bào thế giới

Bảng : phân loại bệnh.

LCH tổn thương một hệ thống  Single system LCH (SS-LCH)	Có tổn thương ở một cơ quan hay một hệ thống (uni –or multifocal) -tổn thương xương cục bộ hay nhiều ổ hay nhiều ổ xương -Tổn thương da -Hạch to  -Lung -tuyến hypothalamus- tuyến yên/ hệ TKTU -khác
LCH tổn thương đa cơ quan Multisystem LCH  (MS-LCH)	Trên hay 2 cơ quan bị tổn thương

3.7. Diễn tiến:

Lâm sàng, điều trị và tiên lượng tuỳ vào mức độ lan rộng của bệnh,có tổn thương đa cơ  quan và tuổi khi mắc bệnh.

*Thể cục bộ:ít tái phát, sống lâu.

*Thể đa tổn thương: nguy cơ tái phát cao, nếu không có tổn thương nội tạng tiên lượng tốt.

*Thể có tổn thương nội tạng :tử vong cao.

3.8.Điều trị:

-Chỉ định điều trị toàn thể khi:

SS-LCH với CNS –risk “ lesson

SS-LCH với multifocal bone tổn thương

SS-LCH với vị trí đặc biêt

MS- LCH có cơ quan : risk organ

4.Malignant Histiocytosis Syndrome

-1966 Byrne và Rappaport đặt tên cho hội chứng bao gồm bạch huyết cấp dòng monocyte và lymphoma tế bào histiocyte .

-Lâm sàng: xuất hiện đột ngột ,diễn tiến tối cấp với tổn thương nhiều cơ quan cùng lúc: sốt cao, mệt mỏi, hao mòn, gan,lách to, hạch to. Bệnh nhân có thể kèm theo tổn thương da, phổi, màng tim,xương và não.

-Xét nghiệm:

_Máu:HC giảm, tiểu cầu giảm, BC tăng hay giảm ,có mononuclear atypic.

_Gan:bilirubin tăng, phophatase kiềm tăng

-Chẩn đoán:sinh thiết hạch có thấy tế bào histiocyte.

Chẩn đoán bạch huyết cấp dòng monocyte AML type 5 :tủy có >30% tế bào nhuộm esterase + và  CD 14

23/11/2014

BỆNH THIẾU MEN G6PD

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1.Biết được tình hình dịch tễ bệnh G6PD

2.Hiểu được sinh lý bệnh của thiếu G6PD

3.Trình bày được đặc điểm  cấu trúc và di truyền men G6PD

4. Chẩn đoán được bệnh thiếu men G6PD

5.Liệt kê được cách phân loại bệnh Thiếu men G6PD theo WHO

6. Mô tả được đặc điểm Các thể thiếu men G6PD 

7.Trình bày được các nguyên tắc điều trị bệnh 

8.Biết nguyên tắc phòng bệnh

NỘI DUNG

1.Tình hình dịch tễ bệnh G6PD:

-Thiếu men G6PD là bệnh thiếu máu huyết tán di truyền phổ biến trên thế giới. Bệnh thiếu men G6PD tương tự như bệnh Thalassemia, bệnh phổ biến ở khu vực sốt rét, các vùng khí hậu nhiệt đới hay bán nhiệt đới như: 20% Bantu,12% người Mỹ gốc Phi, 8% người Brazine gốc Phi, 14% người Campuchia, 5,5% người miền nam Trung quốc.

2.Sinh lý bệnh thiếu men G6PD: 

 10% glucose trong tế bào chuyển hóa theo đường hexose monophosphate (HMP), đường này sản xuất ra nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). NADPH là trợ yếu tố như  glutathione reductase để biến đổi glutathione oxit thành glutathion (GSH) .  Hồng cầu sử dụng GSH để giảm độc tính của chất gốc oxit tự do được hình thành sau dùng thuốc.. .GSH cũng làm giảm hoạt lực của nhóm sulhydryl oxít của hemoglobin, màng hồng cầu và enzyme tế bào. Khi hồng cầu bị thiếu men thì lượng GSH bị giảm, nên hồng cầu dễ bị tổn thương khi gặp chất oxit hóa tự do. Chất oxit  tự do làm tổn thươg màng tế bào và kết cụm các sản phẩm bị oxit hóa, chất này tụ lại bên trong màng tạo nên thể Heinz. Thể Heinz làm hồng cầu bị bắt  trong lách và bị hủy sớm gây ra hiện tượng tán huyết. Đa số hiện tượng huyết tán xảy ra sau tiếp xúc với thuốc hay bệnh.

3. Đặc điểm cấu trúc men và di truyền của men G6PD:

2.3.Cấu trúc của men G6PD: men G6PD có mặt trong tất cả các losại tế bào của tất cả các loài trên thề giới.  Men có cấu trúc chuỗi đơn chứa 515 ac amine, trọng lượng phân tử là 59.000 dalton. Thể hoạt động dưới dạng cấu trúc đôi gắn với NADP ở vĩ trí aa 386 và 387, men gắn với G6P ở vị trí aa 205. Thời gian nữa đời sống của men là 60 ngày. Số lượng men thay đổi tùy theo tuổi của hồng cầu, hồng cầu non, mới có số lượng men nhiều hơn hồng cầu già.

2.4. Đặc điểm di truyền của men G6PD:

-Gen tạo men G6PD ởv trên nhánh dài của nhiễm sắc thể giới tínhX (Xq28) kề vị trí gen tạo yếu tố VIII, và gen tạo màu của võng mạc. Bệnh thiếu men G6PD xảy ra khi có đột biến trên gen tạo men , nên bệnh G6PD có liên quan tới giới tính và phân bố theo định luật Mendel.

– Cấu trúc gen tạo men G6PD : gồm 13 exon, dài 19,5 kb, vùng khởi động rất dài gaunine và cytosine. Đột biến phát hiện ở vùng khởi động.

• Sự biến đổi gen tạo men G6PD: Sự đột biến kiểu single missense point- mutation làm thay đổi 1 ac amin trên cấu trúc men. Đôi khi có thể thay đổi 2, 3 ac amin. Ngày nay phát hiện có tới trên 100 đột biến điểm gây bệnh G6PD. 
• Sự khác biệt với bệnh di truyền Thalassemia và Hemophilia là gen tạo men chịu trách nhiệm điều hòa hoạt động ( housekeeping gene) trong khi gen của bệnh Thalassemia là gen phụ trách mô chuyên biệt. Cho nên bệnh Thalassemia chỉ thể hiện sau khi bệnh nhân ra đời , bệnh không ảnh hưởng lên thai . Còn bệnh thiếu men G6PD nặng có thể xảy ra ở giai đoạn phôi ,thai và ngay sau sanh. 
• Một số ca thiếu men G6PD không do di truyền  ( sporadic mutation): đây là thể huyết tán hồng cầu không hình cầu, thể này không có liên quan tới di truyền của các thế hệ trước.
• Sự liên quan bệnh thiếu men và Sốt rét: đây là cơ chế thích nghi sinh tồn theo luật tiến hóa. Hồng cầu thiếu men sẽ ảnh hưởng tới sự tồn tại của ký sinh trùng sốt rét nội bào, đây là đặc điểm thể G6PD type II, hay III.Nữ thể dị hợp tử  thì hồng cầu thiếu men sẽ giảm sự xâm nhập của ký sinh trùng, nam thì bị thiếu men. Sự thiếu men sẽ không gây triệu chứng lâm sàng trừ phi tiếp xúx chất oxit hóa.Do đó các dân cư vùng sốt rét thường bị thiếu men, người vùng Phi châu thường bị mức độ nhẹ , người Đông nam á thường có thiếu men mức độ trung bình còn người Địa trung hải thường thiếu men nặng.
• Qui định ký hiệu về men: 

G6PD(+) : người có phenotype bình thường,

G6PD(-):  người có phenotype G6PD giảm,

Nam bình thường ( normal hemizygote) = (Gd+)

Nam bịnh ( deficiency zygote) = (Gd-)

Nữ bình thường ( normal hemizygote) = (Gd+, Gd+)

Nữ dị hợp tử (heterozygote)= (Gd+,Gd-)

Nữ bịnh ( deficiency zygote) = (Gd-,Gd-) 

3. Chẩn đoán bệnh thiếu men G6PD

3.1.Lâm sàng: 

– Bệnh cảnh huyết tán xuất hiện đa dạng tùy theo thể bệnh ( mức độ giảm men), cơ hội tiếp xúc với chất oxit hóa ( thuốc, thức ăn, bệnh..). dấu hiệu thiếu máu có thể xuất hiện đột ngột rất nặng, hoặc từ từ hay không thiếu máu chỉ tán huyết mãn với sỏi mât.

– Thể thiếu máu huyết tán cấp

– Thể vàng da sơ sinh

– Thể thiếu máu huyết tán hồng cầu không có hình cầu.

3.2. Xét nghiệm 

• Xét nghiệm sàng lọc thiếu men(Fluorescent screening test for G6PDactivity)

– Mục tiêu: Xét nghiệm sử dụng tia cực tím sẽ phát hiện NADPH. Xét nghiệm có độ tin cậy cao trong sàng lọc nam bị thiếu G6PD nhẹ hay nặng chưa bị tán huyết trước đây. Xét nghiệm thuận lợi trong sàng lọc ban đầu trong cộng đồng hay trẻ mới sinh vì mẫu máu có thể lấy và lưu lại trên giấy thấm.

– Nguyên tắc: Máu có chứa các enzyme của đường chuyển hoá Glucose, khi bổ sung NADP+ ,nếu có đủ men G6PD sẽ oxit hoá để cho ra 6- phosphogluconate và NADPH, 6- Phosphogluconate dehydrogenase(6-PGD) sẽ tăng thành lập NADPH 

6-Phosphogluconate + NADP+               Ribulose- 5 phosphate + NADPH + H+ + CO2

– Mẫu thử: Máu lưu giữ trong heparin, EDTA,hay ACD,ở 4 độ C trong một tuần hay trên giấy thấm .

– Tiến trình thực hiện: Máu toàn phần bổ sung dung dịch đệm chứa :saponin, glucose- 6 phosphate, NAPD+, và GS-SG. Sau ủ 5-10 phút ở nhiệt độ phòng , hổn hợp được nhỏ lên giấy  lọc, để khô và quan sát NADPH dưới đèn cực tím.

– Bàn luận kết quả:mẫu bình thường sẽ có phát sáng sau 5-10 phút.trong khi mẫu thiếu men sẽ không phát sáng. Không có hiện tượng dương giả hay âm giả. Trong trường hợp thiếu men nặng hay thiếu men ở tế bào trẻ có nồng độ men rất thấp xét nghiệm này đủ chẩn đoán. Tuy nhiên,trường hợp thiếu G6PD A- và đang bị cơn huyết tán cấp, các tế bào non còn lại và hồng cầu lưới có hoạt lực men G6PD gần như bình thường, và các tế bào thiếu men đã bị loại khỏi hệ tuần hoàn. Các trường hợp này cần lập lại xét nghiệm sau 2 hay 3 tuần, hoặc dùng test loại bỏ hồng cầu lưới. Các trường hợp dị hợp tử, mới truyền máu sẽ khó xác định.

• Xét nghiệm định lượng G6PD (Quantitative G6PD Assay): 

– Mục tiêu: xác định thiếu men ở bệnh nhân đã có cơn huyết tán, nữ dị hợp tử thiếu men.

– Nguyên tắc: dựa vào sự thành lập NAPDH  từ NAPD+ trong máu bị ly ra, bằng cách đo mức độ tăng đậm độ do sự thành lập NAPDH được đo ở 340nm trong máy đo quang phổ. 

– Mẫu thử: Máu thử trộn với dung dịch EDTA hay ACD. Hoạt lực men ổn định ở 4 đô C trong nhiều tuần và trong nhiều ngày với  nhiệt độ phòng xét nghiệm. Mẫu thử không đươc đặt trong ngăn đá.

– Tiến trình thực hiện: hổn hợp gồm máu chống đông có chứa 100mmol/L hydroxymethyl aminomethane với 0,5mmol/L EDTA đệm (pH=8); 10mmol/L MgCl; 0,2 mmol/L NADP ; và 0,6mmol/l G6P. Phản ứng bắt đầu khi có sự hiện diện của G6P , với nước đệm vào cho G6P trong ống nghiệm. Sự thay đổi huỳnh quang ở 340nm được dùng với đậm độ Hb để tính hoạt lực của G6PD bằng công thức

 G6PD đv/1010 HC = ∆ Sự hấp thu 340nm/phút  x 428

Số hồng cầu (triệu) 

– Bàn luận kết quả: Bình thưởng nồng độ G6PD là  2,5 ± 0,5 đơn vị mỗi 1 x10 10  hồng cầu. Xét nghiệm định lượng men G6PD có thể xác định được thiếu men trong trường hợp sau cơn huyết tán.  Khi men bình thường hay tăng nhẹ trong lúc hồng cầu lưới tăng hàm ý thiếu men .Ở nữ dị hợp tử hoạt lực n\men có thể dưới ranh giới bình thường.

• Xét nghiệm tìm thể Heinz

– Mục tiêu: Bịnh thiếu men G6PD hay các bệnh lý hemoglobin sẽ có thể Heinz xuất hiện trong hồng cầu.

– Nguyên tắc: Các diếu tố trong con đường chuyển hóa glucose hiếu khí có tác dụng ổn định hemoglobin. Khi thiếu men G6PD, hay trong bệnh hemoglobin không bền, sự oxit hóa gây biến đổi các hemoglobin. Các hemoglobin biến đổi này sẽ tụ lại trên màng tế bào, tạo nên thể Heinz. Hồng cầu bình thường có thể có thể Heinz với lượng nhỏ, hồng cầu thiếu men G6PD sẽ tạo lượng thể Heinz gấp 3, 4 lần khi bị oxit hóa. 

– Mẫu thử: máu toàn phần tươi có kháng đông EDTA.

– Tiến trình thực hiện: thêm dung dịch Crystal violet hay brilliant cresyl blue vào vài giọt máu. Ủ hổn hợp trong nhiệt độ phòng xét nghiệm và kéo phết lam sau 15phút, 30 phút, hay 1 giờ.

– Bàn luận kết quả: thể Heinz là các hạt tím xanh nằm bên trong bìa màng  hồng cầu, có kích thước từ 1-4µm. Hồng cầu bình thường cũng có thể có một hạt Heinz đơn độc, sau ủ với chất oxit thì thể Heinz tăng lên 3 ,4 lần. Khi làm test này sau cơn huyết tán cấp, thể Heinz có thể âm tính vì hồng cầu có Heinz bị vỡ

–  Huyết đồ: Hb giảm hay không đổi.

– Phết máu: hồng cầu đẳng sắc, đẳng bào, hồng cầu đa sắc, hồng cầu lưới tăng.  

4.Phân loại các biến thể của bệnh thiếu men G6PD theo WHO

Bảng: Phân loại các biến thể  bệnh thiếu G6PD 

Lớp	Lâm sàng	Hoạt động men so với bình thường (% )
I	Nặng, hiếm, thiếu máu huyết tán mạn (CNSHA)	< 10
II	Nặng có cơn tán huyết cấp, từng đợt (AHA)	<10
III	Nhẹ và trung bình, có cơn huyết tán cấp sau dùng thuốc hay nhiễm trùng (G6PDA-)	10-60
IV	Không huyết tán (G6PD B và G6PD A+)	100 (bình thường)
V	Không huyết tán	>100 (tăng)

Tuy nhiên có trường hợp giao thoa 2 lớp II và III

• Lớp I:  hiếm, hoạt lực men <10%. Cấu trúc gen thay đổi nucleotide 1360 (A → G), hậu quả là aa bị đổi vị trí 386 Lys→Glu. Đây là thể thiếu máu huyết tán bẩm sinh hồng cầu không có hình cầu.Đột biến bẩm sinh có thể do nguyên nhân nội tại của gen. 
• Lớp II: hoạt lực men < 10%. Có hai loại: Men G6PD Địa Trung Hải có cấu trúc gen thay đổi nucleotide 563 (C → T), hậu quả là aa bị đổi vị trí 188 ser → phe. Đây là Men G6PD Địa Trung Hải có cấu trúc bình thường nhưng tốc độ tổng hợp men bị giảm và hoạt động di hóa cũng giảm nên bệnh nhân chuyết tán nặng, thiếu máu huyết tán từng đợt, ( Ý ,Hy lạp, Iran, Irac, Saudia Arabia, Israel, Egypt)

Men G6PD Union (Philippine,Tây Ban Nha ,Ý ), có nucleotide 1360 (C → T) bị thay đổi làm cho aa ở 454 Arg→ Cys. 

• Lớp III (G6PD A -): Hoạt lực men gỉam còn 10% -60%; bệnh nhân có triệu chứng huyết tán từng đợt sau nhiễm trùng hay dùng thuốc. Đây là thể thiếu máu nhẹ hay trung bình của G6PDA- và G6PD Mahidol. 

Gen G6PD A- thường gặp ở người Phi châu , gốc Phi, có đặc điểm biến đổi ở:

*nucleotide 202 (G → A) và aa bị thay thế ở vị trí 68 Val→ Met

*nucleotide 376 (A → G) và aa bị thay thế ở vị trí  126 Asn→Asp

*nucleotide 680(G → T) và aa bị thay thế ở vị trí 227  ASn→ Asp

G6PD Mahidol hay gặp ở người Đông Nam á, Đài loan, Trung quốc 

*nucleotide 487 (G → A) và  aa bị thay thế ở vị trí  163 Gly→Asp. 

• Lớp IV: lớp này có hoạt lực men bình thường không bị huyết  tán. Có hai nhóm   G6PD-B  ,và G6PD-A+. 

G6PD-B    thường gặp ở người Phi, châu Âu và Tây Bá Lợi á.

 G6PD-A+ thường gặp ở người da đen gốc Phi, 

Hai nhóm khác nhau điện di nhóm  G6PD-A+ đi nhanh hơn nhóm G6PD-B .

• Lớp V :có men bình thường hoặc tăng và không bị huyết tán.

5. Đặc điểm các thể bệnh Thiếu men G6PD 

5.1. Thể thiếu máu huyết tán cấp

• Lâm sàng:

Xuất hiện sau 24 g dùng thuốc hay tiếp xúc chất oxit hóa Cơn huyết tán cấp: tùy lượng oxit hóa tiếp xúc ,bệnh nhân có thể đột ngột tri giác bứt rứt, li bì hay hôn mê. Có thể có sốt , đau bụng, ói.Tiểu nâu đen trong vòng 6-24 g, vàng da nhẹ xuất hiện sau đó. Da niêm nhợt nhạt, nhịp tim nhanh, gan lách có thể sờ chạm.Nếu huyết tán nặng, bệnh nhân có thể có sốc, suy thận cấp. Cơn huyết tán có thể tự giới hạn khi ngưng thuốc.

• Xét nghiệm: 

Huyết tán cấp: Hb niệu (+), Haptoglobin giảm, bilirubin gián tiếp tăng, methalbumin xuất hiện, hồng cầu lưới tăng.

Thiếu máu cấp:Hb giảm, MCV và MCH :tăng hay bình thường, kích thước hồng cầu thay đổi+++, thể Heinz (+). Bạch cầu đa nhân tăng.

Men G6PD giảm trong cơn cấp nặng

• Diễn tiến: tùy vào thể bệnh, chất oxit và thời gian tiếp xúc

G6PDA-: hoạt lực trung bình, hồng cầu non tăng sau cơn huyết tán, nên bệnh tự phục hồi.

G6PD Địa Trung Hải:b thiếu men nặng, hồng cầu có đời sống ngắn, nên cơn huyết tán nặng, có thể xảy ra ở cả nam và nữ dị hợp tử.

• Chẩn đoán thiếu máu huyết tán cấp do thiếu men G6PD
  • Lâm sàng: cơn huyết tán cấp sau 24 giờ dùnh thuốc
  • Tiền sử: có tiếp xúc chất: thuốc oxyt hóa:thuốc sốt rét: nivaquine. primaquine,  Chloroquine.thuốc sulfamide, sulfonamide,thuốc giảm đau: Aspirine, phenacetine, kháng sinh: Nitrofurantoin, Furazolidone…Linh tinh: Naphthalene, Probenecide, Dimercaprol. Methylen.
    • Tiền sử nhiễm trùng : E coli, Salmonella, beta hemolytic Stroptococcus, Viêm gan siêu vi.Thức ăn có oxit hóa cao: đậu fava.
    • Tiền sử gia đình và địa lý : có người bi huyết tán.
    • Xét nghiệm: Hb niệu (+)Thể Heinz (+)Định lượng men <30% so bình thường.
• Chẩn đoán phân biệt

Thiếu máu huyết tán miễn dịch : Coombs test (+)

Sốt rét:vùng dich tễ

Hội chứng tán huyết tăng Ure máu phối hợp nhiễm trùng:

• Sốt , nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng tiêu hóa
• Huyết tán cấp: thiếu máu, vàng da.
• Suy thận cấp: tăng ure máu
• Tiểu cầu giảm.

5.2. Thể vàng da sơ sinh

• Lâm sàng

• Vàng da từ ngày 2-3 sau sanh. Vàng da tăng dần và nhiều hơn thiếu máu, có gây vàng da nhân.
• Sinh lý bệnh: có thể ảnh hưởng chức năng chuyển hóa bilirubin của sau sanh, mức độ tán huyết của hồng cầu thai.

5.3.Thể huyết tán bẩm sinh hồng cầu không có hình cầu

• Lâm sàng (Lớp I theo phân loại của WHO)Trẻ nam.Lý do vào viện vì vàng da không rõ nguyên nhân hay sỏi mật. Lâm sàng có huyết tán mãn, thiếu máu mãn. Dễ bị huyết tán khi tiếp xúc chất oxit hóa
• Tiền sử: vàng da sơ sinh : thay máu hay rọi đèn
• Xét nghiệm

• Thiếu máu mãn: Hb giảm, MCV, MCH :  bình thường hay tăng, 
• Huyết tán mãn: reticulocyte tăng, bilirubin tăng, haptoglobin giảm, LDH tăng.
• Nước tiểu có hemosiderin

6. Điều trị và phòng bệnh thiếu men G6PD

6.1. Phòng bệnh 

– Tầm soát thiếu men ở trẻ sơ sinh

– Xác định nồng độ men thiếu 

– Quản lý trẻ thiếu men

      Theo dõi sát trong 4 ngày đầu sau sanh

      Ngăn các nhiễm siêu vị, nhiễm trùng, không dùng thuốc có oxit hóa 

Tư vấn gia đình: tầm soát men G6PD ở người thân

6.2. Xử trí

• Thiếu máu huyết tán cấp

• Chống mất máu cấp, suy thận cấp
• Chỉ định truyền máu khẩn khi: Hb<7g/dL, hoặc Hb <9g/dL và đang tiểu Hb.

• Vàng da sơ sinh

• Thể nhẹ; quan sát
• Thể tung bình: rọi đèn
• Thể nặng: Thay máu. Đề phòng vàng da nhân não thay máu khi: Bilirubin >15mg/dL trong 2 ngày đầu, hay bil >20mg /dL trong tuần đầu

• Huyết tán bẩm sinh hồng cầu không có hình cầu

• Bổ sung ac folic và theo dõi chỉ số huyết học
• Tránh thuốc oxit hóa mạnh và tránh nhiễm siêu vi.
• Chỉ định truyền máu khi có thiếu máu nặng, giữ Hb# 8-10g/dL
• cắt lách khi: cường lách, thiếu máu nặng, không đáp ứng truyền máu
• Cố vấn di truyền cho gia đình nếu mẹ là thể dị hợp tử
• Chẩn đosán tiền sanh: khảo sát DNA ở tế bào nhau thai, khảo sát nước ối.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Glader BE : Glucose –6- Phosphate Dehydrogenase Deficiency and related disorders of Hexose Monophophate shunt and Glutathione metabolism.Wintrobe ‘s Clinical Hematology (1999).Williams & Wilkins . C 43 p 1176-1186.
2. Hoffbrand AV :Hemolytic anemias .Essential Hematology .Backwell Science( 2001) . C 5 p 57-70.
3. Linch D.C. :Red cell enzyme defects.Hematology (2001). Chruchill Livingstone.C9 p 35-36.
4. Lucio L:Glucose –6- Phosphate Dehydrogenase Deficiency and Hemolytic Anemia . Hematology of Infancy and Childhood.Saunders (2009).C17 p884 -907.
5. Marks A:Oxygen Toxicity and Free Radical injury.Basic Medical Biochemistry (2005).Lippincott Williams &Wilkins.C 24 p 439-457.
6. Nguyễn Công Khanh :Thiếu glucose –6 –phosphat dehydrogenase .Huyết học lâm sàng  Nhi khoa (2004).Nhaø xuất bản Y học Hà nội.C2 p 107-112.
7. Tạ Thị Ánh Hoa : beänh Thiếu men G6PD .Nhi Khoa sau Đại học.Nhà xuất bản Đà Nẵng (1997) Tập 2, p 286-294.
8. Trần Văn Bé :Bệnh thiếu máu do thiếu men G6PD .Lâm sàng Huyếtt hoïc (1998). Nhà xuất bản Y học. CII p84- 85.

THIẾU MÁU HUYẾT TÁN TỰ MIỄN (11/11/2014)

1. MỤC TIÊU

1. Biết định nghĩa Thiếu máu huyết tán tự miễn
2. Phân biệt các thể bệnh của Huyết tán miễn dịch
3. Liệt kê các nguyên nhân gây Thiếu máu huyết tán miễn dịch
4. Trình bày sinh lý bệnh Thiếu máu huyết tán tự miễn
5. Mô tả các triệu chứng lâm sàng của Thiếu máu huyết tán tự miễn
6. Phân tích  các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán
7. Biết được nguyên tắc điều trị Thiếu máu huyết tán tự miễn

1. NỘI DUNG

1. Định nghĩa thiếu máu huyết tán tự miễn (TMHTTM)

TMHTTM là bệnh thiếu máu huyết tán mắc phải do kháng thể gắn lên màng hồng cầu của chính ký chủ làm cho hồng cầu bị tăng bắt giữ ở hệ võng nội mô hay hồng cầu bị ly trong hệ vi mao mạch, hậu qủa là đời sống hồng cầu bị rút ngắn, khi số hồng cầu bị bắt giữ vượt quá ngưỡng tăng sản xuất của tủy xương, bệnh nhân sẽ bị thiếu máu.[1].

1. Phân loại huyết tán miễn dịch

• Thiếu máu huyết tán đồng dị miễn dịch ( Alloimmune. Hemolytic Anemia ): 

• Huyết tán cấp do truyền lầm nhóm máu
• Huyết tán do bất đồng nhóm máu mẹ và con

• Thiếu máu huyết tán tự miễn (Autoimmune Hemolytic anemia)

• Phân loại thiếu máu huyết tán tự miễn

• Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát: kháng thể của chính ký chủ xuất hiện và gắn lên  hồng cầu của ký chủ và không tìm được bệnh lý có liên quan [2]. Gồm các thể bệnh

• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể nóng: rất thường gặp ở trẻ em, do IgG bám vào hồng cầu ở  nhiệt độ 370C và  làm các đại thực bào phá hủy hồng cầu ở lách.
• Thiếu máu huyết tán tiểu huyết sắc tố kịch phát do lạnh (paroxysmal cold hemoglobinuria =PCH). Thường xảy ra ở trẻ em sau bệnh giống như siêu vi. Thể này do kháng thể IgG hoạt động ở nhiệt độ lạnh, có khả năng cố định bổ thể và gây huyết tán nội mạch.[2].
• Thiếu máu huyết tán miễn dịch do kháng thể lạnh: thường gặp ở người lớn, ở trẻ em thường xảy ra sau nhiễm  Mycoplasma. Thể này do kháng thể IgM gắn vào hồng cầu ở nhiệt độ dưới 370C và cố định bổ thể. Các hồng cầu này sẽ bị huyết tán nội mạch hoặc bị sàng lọc bởi hệ thống ngoại mạch do các bổ thể bám lên màng hồng cầu.

• Thiếu máu huyết tán tự miễn thứ phát [2]

• Thiếu máu huyết tán tự miễn sau bệnh lý miễn dịch: bệnh tự miễn hệ thống (lupus đỏ), suy giảm miễn dịch.
• Thiếu máu huyết tán miễn dịch sau bệnh ác tính ( Hodgkin, Lymphoma)
• Thiếu huyết tán miễn dịch sau nhiễm trùng
• Thiếu máu huyết tán miễn dịch sau dùng thuốc

1. Đặc điểm thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

• Tần suất: tần suất mắc bệnh mỗi năm 1/80000 người, số lượng này ít hơn bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch nhưng  nhiều hơn Suy tủy thứ phát do miễn dịch.
• Tuổi: mọi lứa tuổi. Trẻ vị thành niên thường thứ phát sau bệnh lý hệ thống, trẻ nhỏ thường thứ phát sau nhiễm trùng.
• Giới: trẻ nhỏ thì giới nam thường bị ưu thế;  trẻ thanh thiếu niên thì nữ ưu thế.
• Tiên lượng: phần lớn trẻ em bị TMHTTM có tiên lượng tốt[2]. TMHTTM do kháng thể lạnh thì tốt hơn TMHTTM do kháng thể nóng. Bệnh nhân TMHTTM do kháng thể lạnh thường tự hồi phục, tuy nhiên cần điều trị hỗ trợ trong thời gian đầu. Ngược lại TMHTTM do kháng thể nóng thường hay mãn tính có những đợt tái phát và đòi hỏi theo dõi lâu dài. Theo y văn, có 77% trẻ bị TMHTTM tự hồi phục và đa số đáp ứng với điều trị ngắn hạn. Tỉ lệ tử vong thường dưới 10%, xảy ra ở  trẻ lớn với bệnh tái phát, vài trường hợp như hội chứng Evans hay hội chứng tăng sản lympho bào tự miễn (autoimmune lymphoproliferative syndrome). Theo y văn, trẻ dưới 2 tuổi và trên 12 tuổi có tiên lượng không tốt. 

1. Sinh lý bệnh Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể nóng: các hồng cầu có tự kháng thể IgG bám vào khi đi qua lách tiếp xúc với các thụ thể Fc của đại thực bào sẽ bị các đại thực bào này bắt giữ một phần hồng cầu làm cho hồng cầu bị biến dạng thành hình cầu  hoặc sẽ bị thực bào toàn bộ hồng cầu. Các hồng cầu  hình cầu còn lại này khi đi qua lách lần nữa sẽ bị lách tăng bắt giữ. Đây là hình thức huyết tán tự miễn ngoại mạch không gây tiểu huyết sắc tố. Nếu hồng cầu này gắn với bổ thể thì cũng sẽ bị các đại thực bào có thụ thể với bổ thể bắt giữ lại.
• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể lạnh hay bệnh tiểu huyết sắc tố kịch phát: Các tự kháng thể bám vào hồng cầu ở nhiệt độ 40C và cố định bổ thể. Ơ nhiệt độ cơ thể thì không có kháng thể bám lên hồng cầu nhưng các bổ thể vẫn hiện diện và có thể phát hiện bằng Coombs test. Nếu bổ thể được kích hoạt sẽ gây dòng thác bổ thể và lảm hồng cầu bị ly  trong nội mạch. Khi bổ thể không bị hoạt hóa thì hồng cầu đi ngang qua hệ nội mô sẽ bị các đại thực bào ở gan bắt giữ.

• Sinh lý bệnh của sự hình thành kháng thể kháng HC

• Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

Bất thường gen đáp ứng miễn dịch :hệ HLA-B8, HLA-B27

Đáp ứng bất thường của các lympho bào B trong qúa trình trình diện kháng nguyên, sau khi nhiễm trùng hay sau chủng ngừa. 

Thay đổi  điều hòa miễn dịch của lympho T

Gia tăng lượng cytokines trong bệnh nhân TMHTTM: IL-4, IL-6,IL-10, IL-13, đặc biệt sự mất thăng bằng tỉ số IL-10/IL-12, đưa đến tăng thành lập Lympho TH2

• Thiếu máu huyết tán tự miễn thứ phát

• Bệnh hệ thống: các bệnh tự miễn có  đặc tính di truyền bất thường trong hoạt  động điều hòa miễn dịch. Các bất thường này sẽ gây bệnh cảnh thiếu máu tự miễn trong giai đoạn đầu, sau đó có thể diễn tiến thành bệnh hệ thống hay bệnh lymphoma, leukemia…
• Suy giảm miễn dịch tiên phát: do sự mất khả năng điều hòa miễn dịch chính xác, bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát có thể bị thiếu máu huyết tán tự miễn hay giảm ba dòng.
• Hội chứng Evans: là sự phối hợp thiếu máu huyết tán tự miễn và giảm tiểu cầu hay giảm bạch cầu. Các kháng thể tấn công tế bào máu: hồng cầu, bạch cầu hay tiểu cầu. Bệnh thường tái phát, mãn tính và tiên lượng kém. 
• Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome: để chỉ bệnh lý phức tạp có diễn tiến kéo dài và tiên lượng xấu. Tiêu chuẩn chẩn đoán:
  • Tăng sinh lympho bào không ác tính kéo dài.
  • Khiếm khuyết trong hiện tượng chết theo chương trình của lympho bào 
  • ≥ 1% lympho bào T âm tính trong máu ngoại biên hay mô tế bào.
• Nhiễm trùng

Nhiễm M.pneumonia, Epstein-Barr virus, varicella, hepatitis C, rubella, munps, parvovirus, cytomegalovirus có thể gây đáp ứng thành lập IgM, các IgM tác dụng lên kháng nguyên I/i trên hồng cầu. 

Nhiễm trùng cấp: do tác dụng của các chủng vi trùng (clostridium, pneumococcus..) với hoạt động của neuraminidase làm lộ kháng nguyên T trên màng hồng cầu, các kháng thể IgM sẽ bám lên màng hồng cầu

• Thuốc: 

Các thuốc có thể gây thiếu máu huyết tán tự miễn: penicillin, cephalosporins, cephalosporins, tetracyclines, erythromycines, và ribavirin. Ngoài ra còn có các thuốc như acetaminophen, ibuprofen.

• Triệu chứng lâm sàng của Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

• Triệu chứng lâm sàng: 

Triệu chứng thường gặp là thiếu máu được lộ ra với các dấu hiệu như da niêm nhợt nhạt, mức độ thiếu máu có thể nặng làm cho bệnh nhân lừ đừ chóng mặt, nhưng hiếm gặp tình trạng suy tim hay suy tuần hoàn. Đôi khi bệnh nhân có biểu hiện huyết tán với dấu hiệu vàng da, vàng mắt, tiểu sậm màu, gan lách mấp mé. Có thể gặp triệu chứng huyết tán nội mạch với dấu hiệu  thiếu máu, tiểu huyết sắc tố

Triệu chứng hiếm gặp: sốt và đau bụng. Tuy nhiên khi có gan lách hạch to quá cần xem các nguyên nhân  kèm theo  như  nhiễm trùng, bệnh máu ác tính.

• Tiền sử bản thân:

• Bệnh lý đi kèm: bệnh nhiễm trùng, bệnh ác tính, bệnh hệ thống
• Thuốc
• Tiền sử gia đình:người bị mắc bệnh hệ thống, bệnh nhiễm trùng. 

• Xét nghiệm chẩn đoán 

• Xét nghiệm thường qui

Công thức máu:

• Hồng cầu: Hb giảm thường ở mức 5 – 7g/dL tuy nhiên đa số bệnh nhân vẫn chịu đựng được; MCV bình thường hay tăng, MCH bình thường, có thể tăng trên 36g/dL.
• Bạch cầu: số lượng  bình thường hay tăng nhẹ.
• Tiều cầu: số lượng bình thường  hay tăng. Khi tiểu cầu giảm cần theo dõi hội chứng Evans và phân biệt các nguyên nhân khác như hội chứng huyết tán tăng ure máu, hay suy tủy.

Phết máu ngoại biên: có giá trị nhiều trong chẩn đoán với đặc điểm hồng cầu có  hình cầu, mảnh vở, hồng cầu đa sắc, hồng cầu nhân. Trường hợp TMHTTM do kháng thể lạnh có thể thấy hình ảnh hồng cầu tủa nếu thực hiện phết lam ở trong nhiệt độ lạnh.Đôi khi có thể thấy được hình ảnh hồng cầu bị thực bào bởi monocyte trong bệnh cảnh thiếu máu huyết tán tiểu huyết sắc tố kịch phát. Thể Howell-Jolly: có thể gặp trong trường hợp huyết tán nặng.[3].

Hồng cầu lưới: tăng cao (200-600x 109/L (bình thường 50-70  x109/ L) tương đương khoàng 10% đến 30% lượng hồng cầu lưu hành. Tuy nhiên có 10% trường hợp hồng cầu lưới giảm, điều này có thể do: sự tăng phá hủy hồng cầu, các tự kháng thể bám vào kháng  nguyên của hồng cầu non tại tủy làm cho các đại thực bào ở tủy tăng bắt giữ hồng cầu, hay là TMHTTM chỉ gây thiếu máu còn bù tốt nên không lộ ra lâm sàng cho tới khi bị nhiễm Parvovirus  bệnh nhân  bị gây ức chế tủy tạm thời làm bệnh nặng hơn và lâm sàng lộ rõ thiếu máu. Tuy nhiên hồng cầu lưới giảm không phải là yếu tố ảnh hưởng tới điều trị hay tiên lượng bệnh[2]. 

Sinh hóa: bilirubin gián tiếp tăng, AST, LDH tăng, sắt huyết thanh tăng, bilirubin trực tiếp không tăng hoặc tăng  khoảng 10 -20% của bilirubin toàn phần. Haptoglobin thường thấp.

Tủy đồ: có hiện tượng  tăng sản dòng hồng cầu. Chỉ  định tủy đồ khi diễn tiến phức tạp, hoặc cần phân biệt bệnh ác tính.

Nước tiểu: huyết tán nội mạch có tiểu hemoglobin, huyết tán ngoại mạch tăng urobilin. Khi huyết tán mãn tính sẽ có hemesiderin trong nước tiểu.

• Xét nghiệm  Coombs

• Nguyên tắc:

Tìm kháng thể trên hồng cầu hay trong huyết tương bằng cách thêm thuốc thử Coombs là kháng huyết thanh thỏ có thể liên kết với các kháng thể bám trên màng hồng cầu, bắt cầu vùng zeta và ngưng kết các hồng cầu lại.

• Phân loại:

Coombs trực tiếp dương : có kháng thể trên màng hồng cầu

Coombs gián tiếp dương : có kháng thể lưu hành trong huyết tương

Phân tích kết quả Coomb trực tiếp dương tính

Có kháng thể chống hồng cầu hay bổ thể 

Coomb dương tính giả: khi  không có triệu chứng lâm sàng, có tăng sinh dòng lympho B

Coomb âm tính giả: số lượng IgG trên màng hồng cầu không đủ ngưng kết. Trường hợp này cần làm thêm xét nghiệm: enzyme linked immunosorbent, gel card analysis, hay flow cytometry.Tự kháng thể không thuộc nhóm IgG có thể là IgA.

Phân biệt tự kháng thể IgG hay IgM

   8.3.Xét nghiệm chẩn đoán bệnh nền

• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau nhiễm trùng: nhiễm Mycoplasma pneumonia, HBV,EBV, CMV…
• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau bệnh lý miễn dịch: ANA, anti DNA…
• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau dùng thuốc
• Khảo sát nguyên nhân huyết tán miễn dịch thứ phát sau bệnh lý huyết học ác tính

1. Chẩn đoán phân biệt

Thiếu máu huyết tán không do miễn dịch 

• Sốt rét: thiếu máu, vàng da, lách to, sống trong vùng dịch tể sốt rét. Ký sinh trùng sốt rét dương, Coombs test âm tính.
• Hội chứng huyết tán tăng ure máu hay xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch : thiếu vàng da, xuất huyết, suy thận, giảm tiểu câu, thiếu máu
• Bệnh Wilson:thiếu máu huyết tán, gan to. Xét nghiệm có ceruloplasmin giảm, copper huyết tương cao.

Thiếu máu huyết tán do nguyên nhân miễn dịch

• Bệnh Nhiễm trùng: Mycoplams , EBV, sởi, thủy đậu, rubella…Đây là các bệnh gây tăng IgM, các IgM này bám lên màng hồng cầu nơi có những kháng nguyên I/i
•  Bệnh ác tính: lymphoma, Hodgkin, bạch cầu mãn dòng lympho
• Bệnh  tự miễn: Lupus đỏ, Sleroderma, Rhumatoid arthritis, dermatomyositis.
• Thuốc: Penicilline, Cephalosporin, Tetracyclin, Erythromycine, Acetaminophen, Ibuprofene,

10.Điều trị thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát

10.1 Nguyên tắc điều trị

Chỉ định truyền máu: tùy vào mức độ và tốc độ thiếu máu :thiếu máu nặng cấp ( Hb 6-9g/dL) hay trung bình ( 9-12g/dL), hay Hb xuống đột ngột nhanh. Cần truyềm máu khẩn khi Hb < 5g/dL.

Thể lâm sàng: do kháng thể lạnh  cần ủ ấm bệnh nhân, do kháng thể ấm thì cần theo dõi sát lâm sàng để chỉ định truyền máu và dùng Corticosteroids, IVIG hay thay huyết tương.

Tránh nguy cơ suy thận cấp khi có tiểu Hb niệu

Điều trị đặc hiệu: Điều trị theo bản chất của kháng thể

Điều trị cụ thể:  Điều trị truyền máu

10.2 .Điều trị 

 10.2.1 Truyền máu

• Thiếu máu mức độ (9-11g/dL): cần theo dõi sát.
• Thiếu máu nặng (6-9g/dL) hay có biểu hiện thiếu máu bộc phát nhanh: cần ruyền máu.
• Thiếu máu nặng (Hb <5g/dL): cần truyền máu cấp cứu.
• Chế phẩm máu: truyền hồng cầu lắng và phù hợp ( nguyên tắc hồng cầu truyền vào có nhóm máu phù hợp với nhóm máu người bệnh và không bị kháng thể của bệnh nhân tấn công).Chú ý: trong tình huống cấp cứu thì có thể chỉ chọn hồng cầu nào tương đối phù hợp nhóm máu nhất, nhưng cần theo dõi diễn tiến ngay trong và sau truyền máu bằng cách truyền chậm, kiểm tra huyết tương và nước tiểu có Hb tự do không.

     10.2.2 Corticosteroides 

• Có hiệu quả đối với TMHTTM  do kháng thể nóng
• Cơ chế: ức chế hiện tượng tăng bắt giữ của đại thực bào đối với hồng cầu có kháng thể đồng thời ức chế sự tạo kháng thể.

Cách dùng: 

• Methylprednisolone: 1-2mg/kg/6 giờ trong 24 – 72 giờ đầu, nếu bệnh nặng. Sau đó chuyển sang uống prednisone và giảm liều dần. Thông thường liều corticosteroids cao trong khoàng 2- 4 tuần, sau đó duy trì liều thấp khoảng 3 tháng hay lâu hơn. Duy trì prednisone ở liều thấp nhất mà bệnh nhân vẫn ổn định Hb.
• Prednisone: 2mg/kg/ngày uống trong 2-4 tuần ,sau đó giảm liều dần.

1. Intravenous Immunoglobulin

• Cơ chế: Ức chế hoạt động bắt giữ hồng cầu có kháng thể bao vây trên bề mặt của đại thực bào
• Có hiệu quả đối với TMHTTM ở người lớn hơn là trẻ em.
• Không được xem là biện pháp ưu tiên hàng đầu trong điều trị TMHTTM ở trẻ em.

1. Khác

Thay máu:Biện pháp lý tưởng, lọc được kháng thể, bổ thể và hồng cầu có kháng thể bám lên bề mặt. Thường áp dụng cho trẻ nhỏ

Ritusimab (anti-CD20  monoclonal ab)

• Cơ chế: Ức chế hoạt động lympho B 
• Chỉ định: Thiếu máu huyết tán tự miễn tiên phát, thứ phát, lệ thuộc corticosteroids hay kháng thuốc 
• Liều dùng: 375mg/m2/ dose / 4 tuẩn / truyền tĩnh mạch.

Thay huyết tương hay lọc huyết tương: Có hiệu qủa đối với TMHTTM do kháng thể lạnh vì IgM có nhiều trọng huyết tương trong nhiệt độ bình thường . Trong khi TMHTTM do kháng  thể nóng  thì không có hiệu qủa nhiều vì IgG chỉ hiện diện một phần trong huyết tương, đa số IgGdi chuyển nhiều trong hệ võng nộ

• Cắt lách
  • Chỉ định: TMHTTM mãn tính không đáp ứng điều trị nội khoa
  • Cơ chế: loại bỏ vị trí phá hủy hồng cầu và tạo kháng thể.
  • Ưu điểm: có hiệu quả đối với TMHTTM do kháng thể IgG.
  • Khuyết điểm: nguy cơ nhiễm trùng.
  • Chú ý đề phòng nhiễm trùng trong cắt lách: 
    • Chủng ngừa S.pneumonia và H.influenzae. type b
    • Dùng Penicilline liên triếp 2 năm sau cắt lách hay cùng Erythromycine.
    • Rituximab: kháng thể đơn clon tấn công trực tiếp CD20 kháng nguyên, CD20 chỉ có trên lympho B và gây chết tế bào B.

Điều trị hỗ trợ

• Thiếu máu huyết tán tự miễn do kháng thể lạnh
  • Thay đổi nhiệt độ
  • Diễn tiến phức tạp
  • Không đáp ứng với Corticoisteroid
• Thiếu máu huyết tán do tiểu huyết sắc tố kịch phát

Các thuốc điều trị không điển hình

• Dexamethasone liều cao
• Danazole: thuốc bán tổng hợp androgen, không có báo cáo vể dùng cho trẻ em.
• Thuốc độc tế bào: Vincristine, vinblastine, cyclophospamide…(không dùng cho trẻ em)
• Azathrioprine: ức chế miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể, đặc biệt lympho T.
• Cyclosporine:ức chế miễn dịch, lympho T.

23/11/14 BỆNH THALASSEMIA

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1.Biết được tình hình dịch tễ bệnh thalassemia trên thế giới và tại Việt Nam

2 Mô tả đặc điểm di truyền của bệnh Thalassemia

3.Biết chẩn đoán lâm sàng, xét nghiệm bệnh Thalassemia

4.Trình bày các thể bệnh thalassemia và bệnh hemoglobin E

5.Mô tả đặc điểm bệnh beta Thalassemia thể nặng  

6.Trình bày các biện pháp điều trị bệnh beta Thalassemia thể nặng

7.Nêu được các nguyên tắc phòng bệnh Thalassemia

NỘI DUNG BÀI GIẢNG

1. Dịch tễ bệnh Thalassemia trên thế giới và tại Việt Nam

Định nghĩa: thalassemia là một bệnh thiếu máu huyết tán di truyền do đột biến gen chịu trách nhiệm sản xuất chuỗi globin của hemoglobin (Hb). 

Dịch tễ: Theo Tổ chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG) thalassemia là một trong bệnh lý di truyền thường gặp trên thế giới. trên thế giới.Hiện nay bệnh Thalassemia không còn là bệnh lý đặc thù theo khu vực mà là bệnh có tính toàn cầu do sự di dân từ các khu vực bệnh lưu hành tới các khu vực mới như Bắc Mỹ, Âu châu và Úc châu,

 Tại Việt nam, bệnh thalassemia là một trong những bệnh l di truyền huyết học thường gặp nhất, các thể bệnh thalassemia thường là: B Thalassemia /HbE, B Thalassemia, A Thalassemia, Constant  Spring, HbE.

2. Đặc điểm cấu trúc, phân loại của Hb người

2.1.Cấu trúc hemoglobin (Hb): gồm chuỗi globin liên kết với Heme.

. Cấu trúc globin : gồm các chuỗi polypeptide. Có hai nhóm chuỗi polypeptide là chuỗi α và nhóm chuỗi không phải là α gồm: β δ γ ε. Hai cặp chuỗi chính là chuỗi α có 141 ac amine (aa) và chuỗi β có 146 aa . Các chuỗi  globin liên kết lại thành hai cặp: α2β2, α2γ2, α2δ2, α2ζ2 và α2 ε2

.Cấu trúc heme: 1heme gồm có 1 ion sắt liên kết 1 porphyrin ( 4 vòng pyrrol). Sắt có 6 vị trí nối ,gồm 4 nối kết với nitrogen  của vòng porphyrin 1 nối nitrogen của histidine trên chuỗi polypeptide và nối thứ  6 sẽ gắn với oxy.

2.2.Phân loại hemoglobin  

Hb “phôi”, hiện diện từ tuần thứ 3 đến tuần thứ 10 của thai kỳ và bao gồm các cặp đôi ζ2ε2, α2ε2 và ζ2γ2

Hb “thai” (HbF α2γ2),là Hb chính chuyên chở oxy trong thai kỳ. Nồng độ HbF cao nhất trong thai kỳ, sau sanh ra đến 6 tháng tuổi thì HbF giảm dần ,đến 1 tuổi nồng độ HbF  còn  1-2 %  và nồng độ Hb F thật sự ổn định khi 5 tuổi.

Hb“người lớn” (HbA α2β2), thay thế HbF từ sau sinh, HbA tăng dần và đạt ngưỡng tối đa từ  sau 6-12 tháng tuổi :97-98% 

HbA2 (α2δ2) là loại Hb ở người lớn, có tỉ lệ rất thấp so với HbA1, khoảng 2,8± 0,2 % (2,1-3,1%).  

 

1. Đặc điểm di truyền bệnh Hemoglobin

3.1. Gen tổng hợp Hemoglogin

Gen tạo chuỗi polypeptide thuộc nhóm α nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 16. Gồm có 3 gen chức năng [ ζ α1 α2 ] và 3 gen phụ là  3 [ψζ, ψα1, ψα2 ] (không rõ chức năng trong quá trình tiến hóa).Gen tạo chuỗi polypeptide thuộc nhóm β thì nằm trên nhánh ngắn của  nhiễm sắc thể 11, có 5 gen chức năng  ε  ,G γ,  A  γ , δ  và  β.

Gen G γ,  A  γ :khác nhau ở vị trí  acid amin  136 (glycine và  alanine) .Gen δ có nồng độ thấp < 3% so với β (95%).

3.2.Định danh bệnh thalassemia và hemoglobin:

– Bệnh β Thalassemia: khi gen phụ trách sự tổng hợp aa tạo nên chuỗi β globin bị đột biến làm cho giảm số lượng acid aa của chuỗi β, hậu quả chuỗi β bị ngắn hơn so với bình thường.

– Bệnh α Thalassemia: khi gen  phụ trách sự tổng hợp aa tạo chuỗi α bị đột biến làm cho chuỗi α bị ngắn đi.

-Bệnh Hemglobin : khi 1 aa trên chuỗi globin bị thay đổi .

Thay đổi aa trên chuỗi β:

Bệnh HbS α 2 β2 6glu → val 

Bệnh HbC α 2 β2 6glu → lys 

Bệnh HbE α 2 β2 26glu → lys 

Thay đổi aa trên chuỗi α :

HbOttawaα 2  15lis → arg β 2

Hb Anantharajα 2 11lis → gluβ 2

Tăng chiều dài chuỗi:

Hb Constant Spring: α 2= 141 + 31 = 172 +β2

Bệnh thalassemic hemglobinopathy: sự phối hợp giữa thalassemia và hemoglobin

Β Thalassemia HbE

1. Đặc điểm di truyền bệnh Thalassemia

• Tổng quát Bệnh Thalassemia là bệnh di truyền thể lặn theo nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive pattern of inheritance). Bệnh có thể ảnh hưởng cả giới nam và nữ.Thalassemia carier và thalassemia trait: khi cá thể mang một gen đột biến (gọi là gen lặn hay dị hợp tử (heterozygotes), thể này không có triệu chứng lâm sàng.Thalassemia thể nặng khi có cả 2 gen đột biến,gọi là đồng hợp tử (homozygotes), cá thể này sẽ xuất hiện triệu chứng lâm sàng thiếu máu huyết tán mãn, nặng .
• Phân loại bệnh beta thalassemia gen trách nhiệm tạo aa cho chuỗi β là gen đơn, trên nhiễm sắc thể 11.Đột biến gen làm ảnh hưởng sản xuất chuỗi globin có nhiều mức độ sau: giảm nhẹ chuỗi β ( silent β hay mild β) , giảm trung bình (β+), giảm hoàn toàn (β0). Phân loại bệnh β Thalassemia 

• Bình thường  β/ β 
• Thể người lành mang bệnh( Silent carrier) silent β/ β
• Thể  thalassemia trait/ minor : β0/ β,  β+/ β, mild β/ β
• Thể trung gian (intermedia):  β0/mild β,  β+/mild β, mild β/mild β
• Hay β0/silent β ,  β+/ silent β,  mild β/silent β, mild β/ β; β0/ β0,  β+/ β+…
• Thể nặng: β0/ β0  .  β0/ β0 ,β+/ β+,  β+/ β, β0/ β+
• Phân loại bệnh alpha thalassemia

Bệnh α thalassemia: gen trách nhiệm tạo chuỗi alpha nằm trên nhiễm sắc thể 16. Mỗi tế bào người bình thường có 4 gen tạo chuỗi α, được ký hiệu  là (αα/ αα). Phân loại bệnh alpha thalassemia dựa vào số gen bị mất trên nhiễm sắc thể, có 4 thể bệnh alpha thalassemia:

• Thể người lành mang bệnh ( α+-Thal hay α-Thal 2) có ký hiệu về gen là (-α/αα ) 
• Thể ẩn (αo-Thal hay α-Thal 1 hay homozygous α+-Thal ): ký hiệu gen α là (–/αα  ) hay  (-α/-α ).
• Thể Hb H: có ký hiệu gen tạo chuỗi α là (– /-α  ).
• Thể Hb Bart’s hay phù nhau thai: có ký hiệu gen tạo chuỗi α là (–/– )

Các nghiên cứu về gen đã xác định một số các đột biến trên gen chịu trách nhiệm tổng hợp chuỗi β globin

1. Chẩn đoán bệnh Thalassemia 

4.1 Chẩn đoán xác định bệnh Thalassemia thể nặng 

Lâm sàng:

-Thiếu máu mãn trung bình đến nặng.Dấu hiệu thiếu máu xuất hiện từ  6 tháng tuổi ( thường trước 2 tuổi ) ở thể nặng β  thalassemia, xuất hiện thiếu máu  muộn hơn sau 2 tuổi ở thể β+ thalassemia trung gian.

– Huyết tán mãn : vàng da, xạm da, gan, lách to.

– Biến dạng xương sọ, mặt, và chi.

– Chậm phát triển thể chất (đối với thể nặng và không được điều trị đúng theo phác đồ) 

 Cận lâm sàng :

• Huyết đồ: Hb giảm ; khối lượng trung bình hồng cầu giảm (MCV) < 78 fl,
• Khối lượng trung bình Hb giảm ( MCH)  < 28 pg.
• Phết máu:hồng cầu nhỏ, nhược sắc, hình bia, hồng cầu đa sắc, kích thước hồng cầu thay đổi.
• Ferritin máu : tăng cao .
•     Điện di Hb: Hb A <  50 %, Hb A2 ( >3,5%)  , Hb F ( >5%)
•     Xét nghiệm sinh học phân tử : khảo sát DNA bằng PCR

4.2. Chẩn đoán phân biệt Thalassemia  với bệnh lý hồng cầu nhỏ nhược sắc

	Hb g/dl	MCV	MCH	Ferritin	Sắt ht
Thalassemia nhẹ	↓	↓↓	↓↓	↑	↑↑
Thiếu máu thiếu sắt	↓	↓	↓	↓↓	↓↓
Ngộ độc chì	↓	↓	↓	↔	↑
Viêm nhiễm mãn	↓	↓	↓	↑↑↑	↓

1. Các thể bệnh Thalassemia

1. Bệnh α Thalassemia

5.1.1.Người lành mang bệnh (silent carrier)

• Lâm sàng không có biểu hiện bất thường, đây là cha hoặc mẹ của bệnh nhân bị Hb H.
• Xét nghiệm:
  • Phết máu: HC hơi nhỏ, MCV giảm, MCH giảm nhẹ.
  • Điện di Hb: bình thường.
  • Di truyền: đột biến trên DNA ( -α/)

5.1.2. Thể ẩn ( Thalassemia trait)

• Lâm sàng: bình thường hay thiếu máu nhẹ, đây cũng là cha hoặc mẹ của bệnh nhân bị bệnh  Hb H hay bị phù nhau thai.
• Xét nghiệm:

• Phết máu: lúc mới sanh có hồng cầu  nhỏ, nhược sắc. MCV giảm, MCH giảm nhẹ. 
• Điện di Hb: mới sanh có Hb Bart’s <10%, lớn lên thì điện di Hb bình thường.
• Di truyền : đột biến gen (–/αα), gen ( -α/-α)

5.1.3. Hb H và Hb Constant Spring 

• Hb H  có cấu trúc globin (–/- α ) hoặc ( — SEA/-α)
  • Lâm sàng: thiếu máu huyết tán vừa hay nặng tùy vào vị trí đột biến gen α . Gen α 2 chịu trách nhiệm sản xuất 75% chuỗi α globin. Do đó khi  bệnh nhân HbH bị đột biến α 2 sẽ biểu hiện thiếu máu trầm trọng.
  • Xét nghiệm: hồng cầu nhỏ, nhược sắc từ sơ sinh. Phết máu ủ với blue cresyl sẽ phát hiện thể ẩn. Thể ẩn do gốc sulhydryl của chuỗi B globin  bị dư ra gắn với màng hồng cầu.
  • Điện di Hb: giai đoạn sơ sinh có Hb Bart’s ( γ4 ), khi lớn có Hb H (β4).
  • Chẩn đoán Hb H tiền sanh qua máu cuống rốn bằng phương pháp high-performnce liquid chromatography (HPLC).
  • Đặc điểm HbH: không có tác dụng Bohr hay không có nối kết heme với heme nên khả năng vận chuyển oxy kém trong điều kiện sinh lý, do đó HbH có  chức năng Hb giảm nhiều hơn là số lượng Hb giảm. Hồng cầu có HbH dễ bị oxyt hoá khi gặp chất oxydant như thuốc; các hồng cầu trưởng thành giảm khả năng chống chất oxidant.Bệnh HbH có thể ẩn trong hồng cầu, thể ẩn bị tủa làm hồng cầu bị phá huỷ sớm.
  • Diễn tiến bệnh HbH
    • Thiếu máu trung bình (Hb 7-10g/dL) hay đôi khi nặng 3-4g/dL.
    • Biến chứng thường gặp tán huyết mãn: vàng da, gan lách to, sạn mật, dễ nhiễm trùng, hiếm  gặp vẽ mặt thalassemia như trong bệnh β thalassemia thể nặng.

Bệnh Hb H mắc phải: do bị Erythroleukemia hay loạn sản tuỷ.

Hb Constant Spring:

• Lịch sử: từ tên tỉnh Jamaica,nơi phát hiện một gia đình Trung hoa bị (cha mẹ: AThal trait  và C/S, 3 con đều bị A Thal )
• Cơ chế di truyền: đột biến codon cuối UAA = CAA hay UAG = CAG, hậu quả kéo dài chuỗi A.
• Chẩn đoán điện di trên gel tinh bột, pH 8,6, HbCS = 0,5-2,5%.
• Hay phối hợp A Thalassemia.

5.1.4.Phù nhau thai :Hb Bart’s hay phù nhau thai

• Lâm sàng: chết ngay sau sanh do thiếu máu nặng, suy tim, phù toàn thân.
• Cơ chế bệnh: Hb Bart’s và HbH có ái lực cao với oxy nên trẻ thiếu oxy trầm trọng từ giai đoạn bào thai, trong giai đoạn bào thai này trẻ sống được là nhờ Hb Porland (ζ 2 γ2).
• Xét nghiệm: HC to nhược sắc, HC nhân, Hb =6g/dL.
• Chẩn đoán: dựa vào các trường hợp mẹ bị nhiễm độc thai, xuất huyết sau sanh và bánh nhau to.Nên chẩn đoán trước sanh và chấm dứt thai kỳ sớm, hoặc truyền máu qua tử cung.

1. Bệnh β Thalassemia

5.2.1.Người lành mang bệnh

Lâm sàng: không có biểu hiện lâm sàng, đây là cha mẹ bệnh nhân bị Thalassemia

Xét nghiệm: MCV < 78 fl, HC nhỏ, HbA2  bình thường

Chẩn đoán di truyền:DNA bằng phương pháp PCR

5.2.2. β thalassemia ẩn (trait )

          Lâm sàng: có thể có thiếu máu nhẹ hay có gan lách to, là cha mẹ của bệnh Thal nặng.

Xét nghiệm: HC nhỏ, nhược sắc, HC bia, HC nhân. Tỉ lệ chuỗi β/α = 0,5 – 0,7.

Bảng 5. Phân loại β Thalassemia trait

β  Thalassemia trait	HbA2  %	HbF %
Thal trait Hb A2 cao	3,5-8	1-5
β  D Thal	< 3	5-15
β Thal HbA 2  cao & HbF cao	3,5-8	5-20
β  Thal HbA 2  bt	< 3	5

    5.2.3.β Thalassemia trung gian (Thal intermedia) homozygous B Thal

Đặc điểm:Kiểu hình lâm sàng của thalassemia thể trung gian nằm giữa thể nhẹ (dị hợp tử) và thể nặng (đồng hợp tử), nhiều khi đặc điểm lâm sàng có thể thay đổi giữa hai thể trên. Năm 1955, lần đầu tiên Rietti-Greppi-Micheli dùng từ thalassemia thể trung gian để mô tả những bệnh nhân về mặt huyết học chưa đủ để gọi là thể nặng nhưng cũng không thể gọi là thể nhẹ.

• Thalassemia thể trung gian có đặc điểm lâm sàng đa dạng. Bệnh nhân có thể chỉ thiếu máu nhẹ cho đến lớn, với mức Hb từ 7-10g/dL. Những bệnh nhân này chỉ cần truyền máu vài lần. Đôi khi có bệnh nhân thể  nặng hơn thường xuất hiện thiếu máu từ 2- 6 tuổi, mặc dù bệnh nhân có thể sống mà không cần truyền máu thường xuyên, nhưng sự tăng trưởng và phát triển  có thể chậm.
• Ba yếu tố chính gây ra các triệu chứng lâm sàng của thalassemia thể trung gian: sự tạo hồng cầu không hiệu quả gây thiếu máu mãn tính và ứ sắt; mức độ thiều hụt của chuỗi β gây nên độ nặng của bệnh ; Các chuỗi α có tính không ổn định và lắng đọng trong các tế bào tiền thân hồng cầu ở tủy xương,gây tổn thương màng tế bào và chết tế bào. 
• Điện di Hb: Hb F = 10 – 50%, HbA 20-80%, HbA2: 4 – 7% 
• Chẩn đoán di truyền DNA

     5.2.4   β Thal thể nặng   (Thal major  hay bệnh Cooley )

    5.2.4.1.Sinh lý bệnh beta Thalassemia thể nặng 

Thiếu máu nặng : sự tổng hợp Hb xuất hiện trong quá trình trưởng thành của hồng cầu tại tủy xương, khi chuỗi β bị giảm tổng hợp sẽ làm chuỗi α dư thừa . Chuỗi α dư đó sẽ bị các men trong tế bào chất của hồng cầu phân hủy  gọi là thể ẩn,và các các thể ẩn đó ở nhân sẽ ức chế sự phân chia của tế bào.Thể ẩn hiện diện ở tế bào chất sẽ oxit hóa làm tổn thương màng hồng cầu, cản trở hoạt động của ty lạp thể  làm cho hồng cầu dễ bị chết sớm trong tủy xương, ngoài ra các thể ẩn làm cho hồng cầu khó thay đổi hình dạng khi qua lách nên bị tăng phá hủy ở lách .Ngoài ra, chuỗi globin dư thừa bị phân hủy cùng với sắt, và đồng sẽ tạo các gốc oxyt tự do gây tổn thương màng hồng cầu. Đời sống hồng cầu ngắn đi cho nên hồng cầu trưởng thành không cung cấp đủ oxy cho nhu cầu cơ thể, hồng cầu có kích thước nhỏ, nhược sắc. 

Tăng hoạt động tạo hồng cầu không hiệu quả: tế bào tiền thân hồng cầu sẽ tăng sinh ở tủy để tạo hồng cầu mới nhưng các hồng cầu này cùng bản chất di truyền nên cũng có đời sống ngắnTủy càng tăng hoạt động sẽ bị rộng, vỏ mỏng đi. Hậu quả biến dạng xương, nhất là vùng mặt,tạo ra u trán, u chẩm, xương dài ở các chi bị mỏng dễ gẫy, ngoài ra tăng sản xuất hồng cầu ở lách và gan ( sự tạo hồng cầu ngoài tủy) góp phần làm gan lách to.

Huyết tán ngoại mạch: hồng cầu có chuỗi α thừa khi phóng thích ra khỏi tủy xương sẽ   làm hồng cầu dễ bị bắt giữ do các đại thực bào ở hệ võng nội mô, làm bệnh nhân bị vàng da, gan lách to, sỏi mật.

Tăng ứ sắt: Thalassemia thể nặng bị ứ sắt vì; hồng cầu bị phá hủy sớm, tủy sẽ tăng sản xuất hồng cầu nhưng sự tạo hồng cầu lại vẫn không hiệu quả làm cho tăng nhu cầu hấp thu sắt (lượng sắt tăng hấp thu 2-5g/năm so với người bình thường là 0,0015g/năm) thiếu máu càng nặng thì nhu cầu hấp thu sắt càng cao qua đường tiêu hóa (Eleftheriou 2003b).Ngoài ra bệnh nhân thalassemia cần truyền máu nhiều lần, số lượng sắt ứ từ lượng máu truyền sẽ  là nguyên nhân chính gây ứ sắt ( trung bình truyền 250g hồng câu lắng/kg cân nặng sẽ gây ứ  250g sắt trong cơ thể ). 

5.2.4.2.Lâm sàng: 

• Thiếu máu: xuất hiện sớm từ 3- 6 tháng tuổi, thiếu máu mức độ trung bình nặng và bệnh nhân cần truyền máu để sống.
• Tán huyết mạn và ứ sắt: da sạm, gan lách to xuất hiện từ từ và nặng dần về sau , nếu bệnh nhân không được chẩn đoán và  không tuân thủ truyền máu theo hẹn.
• Biến dạng xương: sọ, mặt  ( xuất hiện muộn )
• Chậm phát triển: thể chất, vận động, tâm thần, dậy thì ( xuất hiện từ từ nếu không tuân thủ điều trị)

• 5.2.4.3. Xét nghiệm:
  • Thiếu máu: Hb 3-5g/dl, MCH↓, MCV↓ HC nhỏ, nhược sắc, HC bia.
  • Tán huyết: HC nhân tăng, Reticulocyte tăng. Sắt Ht cao, ferritin cao.
  • X Quang sọ: tuỷ rỗng, hình bàn chải
  • Điện di Hb: HbA 0 – 80%, HbA2: 2 – 7%, Hb F = 20 – 100%.
  • Chẩn đoán di truyền: DNA
• 5.2.4.4. Biến chứng của thalassemia thể nặng

     5.2.4.4.1 Ứ sắt: do bệnh mãn tính nặng cần truyền máu nhiều lần,làm cho lượng sắt  tăng và một phần nhỏ khác là do tăng hấp thụ  sắt qua đường tiêu hóa.

Cơ chế của ngộ độc sắt:Sắt là chất có hoạt lực manh, rất dễ biến đổi trạng thái giữa  sắt có hóa trị III và sắt hóa trị  II  trong quá trình trao đổi điện tử, tạo ra các gốc tự do có hại (là nguyên tử hay phân tử có các điện tử không liên kết).Các gốc tự do này có thể  làm tổn thương màng lipid của tế bào, các bào quan và DNA từ đó gây chết tế bào và xơ hoá cơ quan. Trong cơ thể, sắt được “giữ an toàn” bằng cách kết hợp với các phân tử như transferrin, nhưng khi dư sắt làm quá tải khả năng kết hợp của sắt trong tế bào và trong huyết tương  với transferrin. Kết quả là “sắt tự do” lưu hành  sẽ làm tổn thương nhiều cơ quan trong cơ thể và gây tử vong.

Chẩn đoán ứ sắt:

. Ferritin huyết thanh tăng

.Nồng độ sắt trong gan: bằng sinh thiết gan, SQUID (supercoducting quantum interference device), MRI, phương pháp được mô tả gần đây là R2 hoặc kỹ thuật Ferriscan

.Ứ sắt ở tim: theo dõi chức năng thất trái có thể xác định bằng cách sử dụng MRI, MUGA hoặc siêu âm tim đo phân suất tống máu thất trái (LVEF)

. Đánh giá sắt ở nước tiểu

.Sắt không kết hợp transferrin trong huyết tương (NTBI)

5.2.4.4.2. Biến chứng nội tiết: Ứ đọng sắt gây rối loạn hoạt động các tuyến nội tiết

. Chậm tăng trưởng: là biến chứng phổ biến. Những yếu tố chính góp phần kìm hãm sự tăng trưởng ở bệnh nhân thalassemia thể nặng bao gồm thiếu máu mãn, ứ sắt do truyền máu, cường lách và nhiễm độc sắt khi thải.

 Chẩn đoán: đánh giá chậm tăng trưởng chiều cao là (mỗi 6 tháng) đo lường đều đặn và chính xác chiều cao lúc đứng, ngồi, giai đoạn dậy thì và tuổi xương, bao gồm đánh giá sự phát triển hành xương. Đánh giá chiều cao tuyệt đối của bệnh nhi phải xem xét đến chiều cao của cha mẹ bệnh nhi

Dậy thì muộn và suy sinh dục là những hậu quả lâm sàng hiển nhiên của ứ sắt.

Dậy thì muộn là hoàn toàn không dậy thì ở bé gái lúc 13 tuổi và ở bé trai lúc 14 tuổi. Suy sinh dục được định nghĩa là tình trạng không gia tăng kích thước của tinh hoàn (< 4 ml) ở bé trai và không phát triển ngực ở bé gái ở lứa tuổi 16.

Suy giáp: Suy giáp có thể xảy ra ở những bệnh nhân thiếu máu nặng hoặc ứ sắt, thường xuất hiện sau 10 tuổi. Tình trạng này không phổ biến ở những bệnh nhân được điều trị và theo dõi thường xuyên. Suy giáp dưới lâm sàng thường không có triệu chứng. Trong những trường hợp suy giáp nhẹ hay điển hình, triệu chứng có thể gặp bao gồm chậm tăng trưởng, giảm hoạt động, tăng cân, táo bón, giảm khả năng học tập, suy tim và tràn dịch màng ngoài tim

Bất dung nạp glucose và tiểu đường có thể là hậu quả của sự phá hủy tế bàoβ thứ phát do ứ sắt, bệnh gan mãn, nhiễm siêu vi hoặc yếu tố di truyền.

Suy tuyến Cận Giáp: được xem là biến chứng muộn do ứ sắt và hoặc thiếu máu và thường bắt đầu sau 16 tuổi. Phần lớn các bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng ở thể nhẹ kèm theo triệu chứng dị cảm. Nhiều trường hợp hạ canxi nặng có thể xuất hiện co cứng, co giật hay suy tim

5.2.4.4.3.Biến chứng xương: 

• .Nguyên nhân của hội chứng giảm xương-loãng xương ở bệnh nhân thalassemia là do nhiều yếu tố: tủy xương dãn rộng  do sự tổng hợp erythropoietin kém, thiếu máu mạn  và ứ sắt do truyền máu, chậm dậy thì, sử dụng deferioxamine, hoặc thuốc thải sắt bằng đường uống, các bệnh lý nội tiết như suy sinh dục nguyên phát hoặc do giảm nội tiết tố hướng dục, IGF1 giảm, vitamin D giảm do lệch lạc của trục vitamin D-PTH

   

5.2.4.4.4.Biến chứng cơ quan nội tạng:

Biến chứng tim :Triệu chứng lâm sàng: giai đoạn đầu, có thể vẫn không có triệu chứng.Những dấu hiệu sớm rất mơ hồ và có thể bị nhầm lẫn với ảnh hưởng của bệnh lý nền. Trong những giai đoạn tiến triển của suy tim, lâm sàng có biểu hiện giống như những bệnh cơ tim nặng khác như khó thở, phù ngoại biên, gan to sung huyết và hạn chế hoạt động thể lực nặng. 

Xét nghiệm: điện tâm đồ 12 chuyển đạo,  siêu âm tim. Nếu có điều kiện, nên chụp cộng hưởng từ tim mạch (CMR) để đánh giá mức độ ứ sắt, theo dõi rối loạn nhịp bằng ECG Holter 24 giờ, hay đánh giá chức năng tim trong nghiệm pháp gắng sức.

Tăng áp động mạch phổi: tăng áp động mạch phổi là một phần biến chứng tim phổi của bệnh nhân Thalassemia. Đây là hậu quả của thiếu oxy mô mãn tính và tán huyết mãn kết hợp với nhau dẫn đến tăng cả cung lượng tim và kháng lực mạch máu phổi.

Chẩn đoán tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân thalassemia: siêu âm tim doppler qua thành ngực với  sự chênh lệch áp suất tâm thu qua van ba lá lớn hơn 30 mmHg, kèm hở van ba lá . 

Tổn thương gan: Chất sắt dư thừa ban đầu được bắt giữ ở tế bào Kuffer nhưng khi truyền máu  nhiều lần gây ra ứ sắt nghiêm trọng, sắt nhanh chóng tràn vào các tế bào nhu mô gan, diễn tiến đến xơ gan , suy tế bào gan.

5.1.4.4.5.Nhiễm khuẩn trong Thalassemia thể nặng Tác nhân lây qua đường truyền máu: viêm gan C, viêm gan B, HIV,CMV, EBV, parvovirus, Streptococcus pneumonia, Meningococcus,Hemophilus influenzae, Klesiella, Escherichia coli,Yersinia. 

1. Điều trị bệnh Thalassemia thể nặng: 

6.1. Điều trị thiếu máu :

6.1.1. Chỉ định truyền máu lần đầu cho bệnh nhân thalassemia:

-Có chẩn đoán xác định thalassemia thể nặng VÀ

 Hb < 7g/dl  ở 2 lần cách nhau > 2 tuần  (để loại trừ tất cả nguyên nhân khác như nhiễm trùng)

-Có kết quả xét nghiệm và lâm sàng

*Hb > 7g/dl  và:

* Biến dạng mặt

*Chậm phát triển

* Gãy xương

*Có sự tạo máu ngoài tủy

6.1.2. Qui định về truyền máu :

– Truyền máu phải phù hợp nhóm máu ABO, Rh(D). Nếu được nên  chọn máu phù hợp kháng nguyên C, E và Kell.

– Trước mỗi lần truyền máu, làm phản ứng thuận hợp đầy đủ và tầm soát các kháng thể mới.

– Truyền máu mỗi 3-5 tuần, duy trì Hb ở mức 9-10,5 g/dl, nhưng mức cao hơn (11-12 g/dl) có thể cần thiết đối với những bệnh nhân có các biến chứng về tim mạch. 

– Giữ cho lượng huyết sắc tố sau truyền máu không cao hơn mức 14 g/dl.

            6.1.3. Tốc độ truyền máu:

• Bệnh nhân ổn định khi vào viện: đây là các bệnh nhân tuân thủ tái khám. 
  • Tổng trạng ổn, bệnh nhân tái khám đều, Hb =5-7g/dL
  • Lượng HCL trung bình cần truyền:10 –15ml/kg trong đợt
  • Khoảng cách truyền hai đợt trung bình là 4 tuần
  • Tốc độ truyền 3-5ml/kg/ giờ
  • Mục tiêu khi cho ra viện: Hb11 – 12 g/ dL, HC nhân/BC < 5/100 

         

6.2. Điều trị ứ sắt

6.2.1. Mục tiêu điều trị thải sắt :duy trì nồng độ sắt an toàn trong cơ thể và tránh độc tính của thuốc thải 

6.2.2.Thuốc thải sắt

         6.2.2.1.Desferroxamine 

• Khởi đầu điều trị sau khi truyền máu 10-20 lần hay ferritin huyết thanh trên 1000µg/l
• Liều chuẩn: 
  • a) Trẻ em: 20-40 mg/kg (không quá 40 mg/kg, đến khi hết tăng trưởng,
  • Truyền 8-12 giờ, ít nhât 6 đêm/tuần. 
• Đường dùng thay thế: tiêm dưới da,2 lần/ngày, tổng liều: 45 mg/kg/ngày.
• Vitamin C: 2-3 mg/kg/ngày, đường uống, khi 1 giờ sau khi truyền desferroxamine

         6.2.2.2.Deferiprone:

• Liều chuẩn: 75 mg/kg/ngày, chia làm 3 liều trong ngày
• Tuổi : trẻ trên 10 tuổi ( theo tài liệu của Thalassemia International Federation :TIF ), dưới 10 tuổi được áp dụng tại một số trung tâm, chưa được y văn thế giới công  bố.
• Vitamin C không được khuyến cáo dùng chung.
• Kiểm tra công thức máu mỗi tuần (thường xuyên hơn nếu có dấu hiệu nhiễm trùng
• Tác dụng phụ: chứng mất  bạch cầu hạt có thể xảy ra thường hơn khi điều trị phối hợp, đau khớp.

          6.2.2.3.Deferasirox

• Liều khuyến cáo: Liều khởi đầu: 20 mg/kg/ngày (Sau khi truyền máu 10-20 lần, lượng sắt nhập vào 0,3-0,5 mg/kg/ngày);
• Đường dùng:Thuốc viên hòa tan trong nước (hay nước táo), sử dụng một chiếc thìa không phải bằng kim loại để khuấy. Dùng 1 lần/ngày, trước bữa ăn.  
• Sử dụng ở trẻ > 2 tuổi (theo FDA Mỹ) và > 6 tuổi (theo EMEA châu Âu)
• Chống chỉ định: bệnh nhân suy thận hay rối loạn chức năng thận đáng kể. 

        Bảng 6 : So sánh tác dụng các thuốc thải sắt

	Desferrioxamine ( Desferal)	Deferiprone  (Ferriprox®, Kelfer® )	Deferasirox  ( Exjade)
Thời gian bán hủy	0,3 g		9-11g
Đường dung	Tiêm dưới da 12giờ	Uống / 3 lần ngày	Uống 1 lần  ngày
Liều dung/ngày	25-50mg/kg/10-12 giờ	75mg/kg/ngày/ chia 3L	20- 30 mg/kg/ngày 1 L
Tuổi bắt đầu dùng	Trên 3 tuổi	Trên 10 tuổi (TIF)	Trên 2 tuổi (FDA)
Chỉ định dung	10 – 20 lần truyền máu hay khi ferritin huyết thanh tăng trên 1000µg/L	10 – 20 lần truyền máu hay khi ferritin huyết thanh tăng trên 1000µg/L	10 – 20 lần truyền máu hay khi ferritin huyết thanh tăng trên 1000µg/l
Chống chỉ định	Sốt không rõ nguyên nhân	Có thai, giảm bạch cầu	Suy thận
Thời gian dùng/ tuần	5 ngày	Uống liên tục	Uống liên tục
Đường thải sắt	Tiểu, mật	Tiểu	Phân
Vitamine C uống	3mg/kg/U/ sau truyền	Không khuyến cáo	Không khuyến cáo
Tác dụng điều trị	Giảm ferritin huyết tương Giảm ứ sắt ở tim, gan, Tăng thời gian sống	Giảm ferritin huyết tương Giảm ứ sắt ở tim, gan, Tăng thời gian sống	Giảm feritin huyết thanh Giảm sắt tim Giảm sắt gan
Độc tính	Đỏ da, ngứa, sốc phản vệ Yersinia enterocolitica Tổn thương: thị giác, thính giác	Giảm bạch cầu đa nhân. Mất bạch cầu hạt Tổn thương thị giác, .. Tăng men gan Đau khớp	Rối loạn tiêu hóa Phát ban Tăng creatinine

6.3.Cắt lách

6.3.1.Chỉ định: Thal thể nặng và 

+ có biểu hiện cường lách hay 

+chậm tăng trưởng hoặc 

+lách quá to gây chèn ép

6.3.2. Chẩn đoán phân biệt những nguyên nhân gây truyền máu không hiệu quả: kháng thể  bất thường, nhiễn trùng, chất lượng  túi máu.

• 6.3.3. Chuẩn bị trước cắt lách
  • Chủng ngừa trước cắt lách: Streptococcus pneumonia (2 – 4 tuần trước cắt lách), Nesseria meningitidis.
• 6.3.4. Biến chứng sau cắt lách

 6.3.4.1. Nhiễm khuẩn 

-Nhiễm huyết lan tỏa,

* Các tác nhân gây bệnh phổ biến là: Streptococcus pneumoniae (chiếm hơn 75% nhiễm trùng ở bệnh nhân cắt lách), Haemophilusinfluenzae, Neisseria meningitidis.Vi khuẩn gram âm, vi khuẩn hình que, đặc biệt là Escherichia coli, Klebsiella và Pseudomonas aeroginosa,

*Các vi khuẩn gram âm khác cũng gây nhiễm khuẩn huyết sau cắt lách.Nhiễm đơn bào do Babesia gây tình trạng sốt tán huyết tối cấp. 

*Sốt rét xảy ra nặng hơn và tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân cắt lách

– Triệu chứng  đặc trưng của nhiễm khuẩn huyết sau cắt lách là khởi phát đột ngột với sốt, ớn lạnh, ói mửa và nhức đầu. Bệnh tiến triển nhanh chóng đến sốc tụt huyết áp, thường kèm với đông máu nội mạch lan tỏa. Nhiễm khuẩn huyết sau cắt lách có biểu  hiện xuất huyết thượng thận (hội chứng Waterhouse-Friederichsen). Tỉ lệ tử vong của những nhiễm khuẩn như vậy là khoảng 50%, mặc dù có các biện pháp hỗ trợ. Vì vậy, can thiệp sớm rất quan trọng khi lâm sàng nghi ngờ, ngay cả khi không tìm thấy những biểu hiện trên.

Các biện pháp đề phòng nhiễm khuẩn sau cắt lách

– Tuổi cắt lách khi bệnh nhân > 6 tuổi. 

-Tiêm phòng: Streptococcus pneumoniae, hemophlius influenza, não mô cầu

-Kháng sinh dự phòng cho tất cả bệnh nhân cắt lách dưới 5 tuổi.

.Penicilline uống :trẻ dưới 2 tuổi là 125mg x 2 lần/ ngày ; trên 2 tuổi ( 250mg) .Hoặc amoxicillin, trimethoprim-sulfomethoxazole và erythromycin

-Giáo dục cho thân nhân theo dõi có sốt cho nhập viện ngay

6.3.4.2.2. Biến chứng tắc mạch sau cắt lách:

Huyết khối: thường gặp thalassemia thể trung gian và sau cắt lách. Hiện tượng tăng đông có liên quan đến các hồng cầu bị tổn thương, bình thường các hồng cầu này được lách bắt giữ, khi cắt lách các hồng cầu này tồn tại trong hệ tuần hoàn và kích hoạt hệ thống thành lập thrombin . Ở bệnh nhân sau cắt lách, các dấu hiệu của sự thành lập thrombin như phức hợp thrombin AT III (TAT), các mảnh prothrombin (F1, 2) fibrinopeptide A dimer (FPA) và D-dimer nên được đánh giá mỗi năm, và dùng thuốc kháng đông dự phòng khi có chỉ định.
Tăng áp động mạch phổi: thường  gặp ở thalassemia thể trung gian, thalassemia thể nặng, đặc biệt là ở những bệnh nhân cằt lách. 

    6.4. Điều trị hỗ trợ 

• Thuốc chống oxit, bảo vệ màng tế bào khỏi sự tấn công của các gốc tự do. Như vitamine E, L-carnitine. L-caritine là chất cần thiết sản xuất năng lượng, bảo vệ sự oxy hoá của ac béo và glucose, cải thiện chức năng cơ tim và bền màng hồng cầu. Đồng thời L – cartinine còn ngừa tổn thương mô do hiện tượng bị oxy hoá, và làm tăng sản xuất HbF.
• Acid folic: Giúp tuỷ tăng hoạt động.Chỉ định cho các bệnh nhân thiếu máu trung bình, nhẹ chưa có chỉ định truyền máu thường xuyên. Liều 5mg/ngày.
• Vitamine C: tác dụng tăng hiệu quả thải sắt (làm chậm Ferritin thành Hemosiderin, nhưng ảnh hưởng sự peroxide hoá của sắt ở màng tế bào). Liều: 3mg/kg/ giờ ngay sau truyền thải sắt.
• 6.5.Điều trị đặc hiệu:

6.5.1. Ghép tuỷ: Thực hiện từ 1982, trẻ em từ 1 – 15 tuổi.

Tiên lượng tốt khi gan < 2cm, chưa có tổn thương, truyền máu đủ và không bị ứ sắt.

Các hình thức ghép tủy cho bệnh Thalassemia hiện nay đang áp dụng là

Ghép tủy từ người cho cùng huyết thống

Ghép tủy từ người cho không cùng huyết thống

Chế phẩm ghép hiện nay : ghép tế bào gốc từ tủy hay từ máu cuống rốn

6.5.2. Các điều trị liên quan tới gen  đang được nghiên cứu, dựa trên các cơ sở di truyền. (Angastiniotis 2005)

• Giảm sự sản xuất chuỗi alpha để tránh sự dư chuỗi này, từ đó giảm được sự phá huỷ hồng cầu
• Tăng sự sản xuất chuỗi beta để tạo sự cân bằng chuỗi alpha.
• Tái hoạt động gen sản xuất chuỗi gamma, để chuỗi này liên kết với chuỗi alpha và tạo nên HbF, để giảm dư thừa chuỗi alpha và HbF có thể chuyên chở được oxy dù là hiệu quả thấp hơn HbA.

6.5.3 Các điều trị khác

-Thuốc độc tế bào: tác dụng kích thích tủy, kích thích gen của chuỗi γ hoạt động làm tăng tạo Hb bào thai.

-Erythropoietin :tăng đời sống hồng cầu , chống quá trình chết tế bào.

-Các dẫn xuất của acid béo chuỗi ngắn: kích hoạt gen khởi động, tăng tổng hợp globulin bào thai.

 6.6. Chế độ dinh dưỡng:

.Tổng quát: cung cấp đủ năng lượng hàng ngày với lượng đường và chất béo cân bằng

. Khi trưởng thành,có thể giảm thức ăn ngọt để tránh hiện tượng bất dung nạp đường máu 

.Đối với Thalassemia thề trung gian và thể nặng nên hạn chế thức ăn qúa giàu sắt như gan, hoặc các thuốc bổ đa sinh tố có tăng cường sắt, hay các sản phẩm dinh dưỡng giàu    sắt. Nếu có thể dùng nước trà đậm sau buổi ăn để giảm sự hấp thu sắt.

.Nên dùng thực đơn giàu calci như sữa, bơ, pho mai,

.Bổ sung thuốc Calci và vitamine D cần theo hướng dẫn của thầy thuốc để hạn chế tác dụng phụ : sỏi thận, 

1. .Theo dõi:

-Mỗi tháng: Hb

-3 tháng: cao, cân nặng.

– 6 tháng: ferritin, 

– 12 tháng: đánh giá phát triển toàn diện, tim mạch, nội tiết, tính lượng máu đã truyền. 

1. Khuyến cáo về điều trị bệnh nhân Thalassemia thể trung gian trẻ em:cần ngăn chặn các biến chứng bệnh ở trẻ em. Vì vậy, các tác giả khuyến cáo: 

• Xem xét chỉ định khi nào bắt đầu cần truyền máu, khi nào cần cắt lách.
•  Quyết định bắt đầu truyền máu sớm và liệu pháp thải sắt nếu bệnh nhân có bằng chứng  tăng trưởng bất thường, học kém hoặc ảnh hưởng tâm lý thứ phát do biến dạng mặt.
• Thực hiện thường xuyên siêu âm tim, theo dõi biến chứng tim mạch và bắt đầu điều trị ngay khi bệnh khởi phát để ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh; 
• Theo dõi nồng độ sắt trong gan bằng MRI thường xuyên ,hoặc sinh thiết gan 

Khuyến cáo bệnh nhân không hút thuốc, bất động tư thế kéo dài.

1. Bệnh β Thalassemia / Hb E: Hemoglobin E có đặc điểm lâm sàng của β thalassemia mức độ nhẹ và thường gặp nhất ở Đông Nam Á. Sự kết hợp của HbE với β thalassemia làm cho lâm sàng trở nên đa dạng, có thể giống như thalassemia thể nặng hoặc dạng nhẹ của thalassemia thể trung gian.Về mặt lâm sàng, β thalassemia/HbE có thể được phân thành ba mức độ, mỗi mức độ có yêu cầu quản lý về mặt lâm sàng riêng

• β -THALASSEMIA / HbE THỂ NHẸ: β-thalassemia/HbE thể nhẹ không cần điều trị, triệu chứng lâm sàng không rõ. Hemoglobin  9-12 g /dl. Chẩn đoán phân biệt nhóm bệnh này với thiếu máu thiếu sắt hoặc người lành mang gen β-thalassemia. 
• β-THALASSEMIA / HbE THỂ TRUNG BÌNH NẶNG
• Nhóm này chiến đa số. Hầu hết các bệnh nhân này có nồng độ hemoglobin ổn định ở mức 6-7g /dl. Nhóm này có biểu hiện triệu chứng lâm sàng tương tự  thalassemia thể trung gian và thường không cần phải truyền máu trừ khi bệnh nhân bị nhiễm trùng làm thúc đẩy thiếu máu. Các biến chứng khác như ứ sắt có thể xảy ra. Trong trường hợp đó nên bắt đầu thải sắt. Bệnh nhân trong nhóm này thường có tuổi thọ ngắn hơn, nhưng nếu được theo dõi và điều trị cẩn thận thì có thể có tiên lượng tốt hơn.
• β THALASSEMIA / HbE THỂ NẶNG
• Bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng lâm sàng của thalassemia thể nặng bao gồm chậm phát triển thể chất, biến dạng xương với những thay đội trên xương mặt, thiếu máu, vàng da và gan lách to. Hb ở mức thấp khoảng  4-5 g / dl. Quản lý lâm sàng nhóm bệnh nhân này cũng giống như thalassemia thể nặng (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005).

1. Tồn tại huyết sắc tố bào thai ( Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin= HPFH)

Đây là các cá thể có hiện tượng tăng sản xuất Hb F nhưng không có bệnh lý thiếu máu huyết tán , cũng như không có thay đổi về  số lượng, MCH, MCV của hồng cầu. Có hai nhóm:

9.1-Tồn tại Hb bào thai có đột biến khiếm khuyết gen:

.Nguyên nhân:  do tăng hoạt động của vị điểm kích hoạt từ xa ( introduction of a distant enhancer ) tác động lên γ gene làm tăng tổng hợp chuỗi γ.

-Thể dị hợp tử ( Heterozygotes):  có hồng cầu kích thước bình thường, điện di Hb F lên tới 30%.

-Thể đồng hợp tử (Homozygotes): có Hb F cao, Hb tăng ( do tăng nhu cầu oxy cho mô mà Hb F  có ái lực oxy cao nên khó cung cấp oxy theo nhu cầu).

9.2-Tồn tại Hb bào thai không có đột biến khiếm khuyết gen: 

– Nguyên nhân: do tăng hoạt động của vùng khởi xướng (promoter region) lên khu vực  (locus control region= LCR)  làm tăng tổng hợp chuỗi γ .

-Có nhiều thể HPFH : có thể có Hb F từ 1-4% lên đến 30%, cá thể HPFH có chỉ số huyết học hoàn toàn bình thường chẩn đoán qua sàng lọc điện di Hb.

1. Phòng bệnh Thalassemia

• Bản thân:
  • Cấp phiếu Thalassemia.
  • Tham vấn về kiến thức bệnh về phòng bệnh, hướng dẫn tái khám định kỳ, tuân thủ chế độ truyền máu và thải sắt. 
• Gia đình
  • Kiểm tra huyết học, điện di Hb các thành viên trong gia đình, tiến tới kiểm tra di truyền các đối tượng mang gen ẩn.
  • Khuyến kích các thành viên gia đình nên được cố vấn tiền hôn nhân, hoặc chẩn đoán tiền sanh:Tuần 9 – 11: sinh thiết  nhau thai, tuần 16-20: kỹ thuật PCR trên DNA máu thai .
• Cộng đồng: Theo thông báo của TIF (Thalassemia International Federation)  và WHO khuyến cáo  (MAGAZINE 2006):
  • Tăng cường hiểu biết trong cộng đồng Quốc tế về Thalassemias và các bệnh Hemoglobin, hỗ trợ phương tiện và thuốc men cho cơ quan y tế và để phòng bệnh và quản lý bệnh nhân 
  • Cung cấp kỹ thuật và hướng dẫn cho các hội viên các nước về chính sách và chiến lược phòng chống và quản lý bệnh.
  • Đẩy mạnh sự hợp tác các quốc gia trong phát triển đào tạo và chuyên môn hoá, hỗ trợ cung cấp kỹ thuật và chuyên môn cho các nước đang phát triển.
  • Tiếp tục chức năng chuẩn hoá của WHO qua các phác đồ về phòng bệnh và quản lý bệnh Thalassemia.Hỗ trợ thành lập hội bệnh nhân Thalassemia tại địa phương .
  • Đẩy mạnh nghiên cứu về Thalassemia và các bệnh hemoglobin để cải tiến chất lượng và thời gian sống của bệnh nhân 
  • Xem xét chọn ngày sức khoẻ quốc tế về bệnh Thalassemia và Hemoglobin  trong tương lai gần.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Angastiniotis, M. (2005) New ways to Treat Thalassemia. . TIF MAGAZINE,, 19-20.

Colleen Smith, A.D.M., Michael Lieberman, (2005) Structure-Function Relationships in Proteins. Basic Medical Biochemistry, 7, 92-113.

Eleftheriou, A. (2003a) Genetics and Thalassemia. About Thalassemia, 21.

Eleftheriou, A. (2003b) Iron Overload and Iron Chelation. About Thalassemia, 38-  61.

MAGAZINE, T. (2006) WHO statement on thalassemia. TIF MAGAZINE, , 15-16.

Melody J. Cunningham, V.G.S., David G. Nathan, and Stuart H.Orkin (2009) The Thalassemias. Hematology of Infancy and Childhood, 2009. 1: p. 1015-1106. Hematology of Infancy and Childhood, 1015 -1106.

Musallam KM, et all (2013). Non-transfusion –dependent thalassemias. Haematologica. 2013:98 (833-844).

Nguyen Cong Khanh. Tan suat benh Hemoglobin tai Vietnam. Nhi khoa, (1995) Tan suat benh Thalassemia tai Viet nam. Nhi khoa, 4, 64-65.

Oski’s, N.a. (2009) The Thalassemias. Hematology of Infancy and Childhood, 2003. 1: p. 842-919. Hematology of Infancy and Childhood, 1015 -1106on thalassemia. TIF MAGAZINE, , 15-16.

MỤC TIÊU: sau khi học xong bài này học viên cần

1. Phân biệt được suy tuỷ thực sự và suy tuỷ xâm lấn
2. Liệt kê được các nguyên nhân gây suy tuỷ thường gặp ở trẻ em
3. Mô tả được đặc điểm lâm sàng suy tuỷ ở trẻ em
4. Kể được các xét nghiệm thường qui chẩn đoán suy tuỷ ở trẻ em
5. Nêu các nguyên tắc điều trị suy tuỷ hiện nay
6. Chẩn đoán được ca suy tuỷ dòng hồng cầu ở trẻ em.

DÀN BÀN

1. ĐẠI CƯƠNG
   1. Định nghĩa
   2. Lịch sử
   3. Phân loại
2. SUY TỦYMẮC PHẢI (Acquired Aplastic Anemia)
   1. Dịch tễ học
   2. Yếu tố nguy cơ
   3. Sinh lý bệnh
   4. Lâm sàng
   5. Xét nghiệm
   6. Chẩn đoán xác định
   7. Chẩn đoán phân biệt
   8. Tiên lượng
   9. Diễn tiến
   10. Điều trị
3. SUY TỦY DI TRUYỀN
   1. Bệnh Fanconi
   2. Bệnh Diamond-Blackfan

NỘI DUNG

1. ĐẠI CƯƠNG
   1. Định nghiã: Suy tuỷ là tình trạng tuỷ xương giảm các tế bào đầu dòng tạo máu ( pluripotent hematopoietic stem cells), các tế bào này giảm khả năng biệt hoá, làm giảm ba dòng tế bào máu trưởng thành ở ngoại biên, mà không có chứng cứ của sự xâm lấn ác tính hay tăng sinh bất thường. Tủy bị nhiễm mỡ, chỉ còn tế bào lympho, tương bào và nguyên bào sợi.
   2. Lịch sử

1888: Ehrlich mô tả lâm sàng,giải phẩu bệnh lý

1904:Vaquez và Aubertin ở Paris đặt tên Aplastic anemia.

1940s:Phân biệt suy tủy và thuốc điều trị bạch huyết cấp gây suy tủy.

1950:Chloramphenicol bị ghi nhận gây suy tủy.

1955:Suy tủy sau nhiễm HBV .

• 1. Phân loại
     1. Suy tủy ba dòng
• Suy tủy mắc phải (Acquired aplastic anemia)
• Suy tủy thứ phát (Secondary aa): 25-50%.
  • • Phóng xạ
    • Thuốc và hoá chất: chemotherapy, benzene, chloramphenicol, kháng viêm.
    • Virus: EBV, viêm gan (nonA, nonB, nonC, non E, nonG), HIV.
    • Bệnh lý miễn dịch: eosinophilic fasiitis, hypoimmunoglobulinemia.
    • Linh tinh: thymoma, thai kỳ, tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm.
• Suy tủy không rõ nguyên nhân (idiopathic acquired a.a):50-75%
• Suy tủy di truyền (Inherited aa)

Fanconi anemia, Dyskeratosis congenital, Shwachman –Diamond syndrome

• • 1. Suy tủy một dòng
• Suy tủy dòng hồng cầu
  • • Suy tủy dòng hồng cầu mắc phải: thuốc, virus, độc chất, miễn dịch, vô căn…
    • Suy tủy dòng hồng cầu di truyền (hội chứng Diamond- Blackfan)
• Suy tủy dòng bạch cầu
  • • Suy tủy dòng bạch cầu mắc phải: thuốc, độc chất, vô căn…
    • Suy tủy dòng bạch cầu di truyền (Kostman ‘s syndrome )
• Suy tủy dòng tiểu cầu
  • • Suy tủy dòng tiểu cầu mắc phải thuốc, độc chất ,vô căn…
    • Suy tủy dòng tiểu cầu di truyền (thrombocytopenia with absent radii)
  1. SUY TỦY MẮC PHẢI
  2. Dịch tễ học
• Điạ lý:

Âu châu : 2người /M/năm (BHC 50/M/năm)

Á: Thái 4- 6/M/năm , kinh tế kém, nông dân.

• Tuổi: 15 -25 tuổi và trên 60 tuổi.
• Giới : nữ / nam = 1.
  1. Yếu tố nguy cơ
• Khó xác định trên từng cá nhân.
• Diễn tiến và kết quả điều trị tuỳ vào sự ức chế tuỷ nhiều hơn nguyên nhân gây bệnh.
  • 1. Thuốc :Tần suất bệnh tùy vào địa điểm và thời điểm.Trẻ em: thuốc chống động kinh.Thời gian gây bệnh tùy cơ địa : vài tuần vài tháng.
• .Kháng sinh Chloramphenicol (CHR) Tần suất : 1/25.000-1/40.0000
• Kháng viêm không corticoide Indomethacine > Diclofenac> Butazone.
• Thuốc chống sốt rét :Quinacrine : 1/40000,
• .Thuốc chống động kinh: Phenyltoin, mephenyltoin:gây suy tuỷ dòng HC, và suy tủy 3 dòng.
  • 1. Hoá chất
• Benzene : dung môi hữu cơ, than đá, sản phẩm dầu khí.
• .Aromatic Hydrocarbons ; chất diệt cỏ, diệt côn trùng.
• Phóng xạ (PX) :Nhiễm phóng xạ cấp:do bom nguyên tử, phản ứng lò phóng xạ .Nhiễm phóng xạ từ từ: do điều trị bằng PX ,nhân viên quang tuyến (radiologist).
  • 1. Nhiễm trùng:
• Siêu vi Parvovirus: là virus gây phát ban . Có nhiều dạng nhiễm parvovirus tuỳ cơ địa

Người bình thường nhiễm parvovirus sẽ bị phát ban .

• Bệnh nhân bị thiếu máu huyết tán (Thalassemia, HbS, thiếu G6PD) là các truờng hợp hồng cầu có đời sống ngắn, kèm hiện tượng tăng sản xuất tuỷ xương, khi bị nhiễm Parvovirus thì sẽ bị suy tủy thoáng qua (transient aplastic crisis: TAC), các trường hợp này bệnh tự giới hạn, nên chỉ truyền máu khi có thiếu máu.
• Nhiễm Parvovirus từ bào thai : bị phù nhau thai tử vong cao, nếu còn sống thì bị hội chứng Parvovirus congenital ( suy tuỷ dòng hồng cầu, không cần điều trị đặc hiệu).
• Nhiễm Parvovirus kéo dài và mạn tính (Pure Red Cell Aplasia ): bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch (HIV, ghép tuỷ, đói, suy giảm miễn dịch bẩm sinh ) là người không có khả năng sản xuất kháng thể. Trường hợp này cần điều trị đặc hiệu immunotherapy .
• Viêm gan B
  • • • Dengue virus : kháng nguyên Dengue kích hoạt lympho bào và phóng các cytokine ức chế tuỷ.
      • Epstein Barr Virus: gây tổn thương lympho B và lympho T, gây ức chế tuỷ qua cơ chế trung gian miễn dịch.
      • Cytomegalovirus: gây ức chế tuỷ qua cơ chế xâm nhập vào tế bào lớp đệm và ức chế các tế bào này không tiết ra được các yếu tố tăng trưởng.
      • Human immunodefficiency virus (HIV): HIV gây tổn thương các tế bào có CD34+: như lympho T, mẫu tiển cầu, và ức chế sản xuất các lymphokine .
    1. Bệnh tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (Paroxysmal nocturnal hemoglobinurie = PNH)
       • • Triệu chứng thường gặp : huyết tán nội mạch nhẹ tới nặng, kèm thuyên tắt tĩnh mạch lớn và suy tuỷ.25-50% bệnh nhân PNH có biểu hiện lâm sàng đầu tiên là suy tủy, ngược lại 10-15% bệnh nhân suy tủy có diễn tiến về sau là PNH.
         • Cơ chế sinh bệnh: màng hồng cầu trở nên nhạy với gắn kết của bổ thể làm cho hồng cầu bị ly .Nguyên nhân do thiếu hụt protein neo GPI trên màng hồng cầu (GPI-APs) còn gọi CD59. Protein này được sản xuất bởi gen trên nhiễm sắc thể X – linked PIG A ( phosphatidylinositol glycan lớp A.)
         • Chẩn đoán : thiếu GPI – Aps bằng test Ham.
  1. Sinh lý bệnh suy tuỷ

Có 3 mô hình cho bệnh suy tủy

• Suy tủy do độc chất: các độc chất như phóng xạ, thuốc, hóa chất hay siêu vi xâm nhập trực tiếp vào tủy và gây tổn thương, làm chết các tế bào đầu dòng.
• Suy tủy do tế bào đầu dòng tạo máu bất thường: tế bào non bị giảm sản xuất .
• Suy tủy do rối loạn hoạt động miễn dịch: xuất phát từ sự nhiễm siêu vi, thuốc, độc chất gây phản ứng miễn dịch chống lại hoạt động sản xuất của tế bào tạo máu.

Vai trò của tế bào đầu dòng tạo máu : tế bào tạo máu đầu dòng ở tủy xương có CD34, chiếm1% trong tủy bình thường. Cá thể bị suy tủy có lượng tế bào CD34 giảm nặng và chất hỗ trợ phát triển CD34 cũng bị giảm. sau khi truyền tế bào đầu dòng của người cho là anh em sanh đôi mà không cần các điều kiện hỗ trợ cũng đủ gây hiệu quả.

Bất thường của telomere trong bệnh nhân suy tủy: bệnh suy tủy di truyền ( dyskeratosis congenital), suy tủy mắc phải có telomere ngắn đi, ngoài ra bất thường telomere còn xuất hiện ở bệnh nhân bạch cầu cấp, loạn sinh tủy, không đáp ứng điều trị ức chế miễn dịch.Điều này cho thấy có sự thay đổi telomere là tiên phát hay thứ phát trong quá trình tăng sinh của tế bào.

Sự thay đổi miễn dịch

–Miễn dịch tế bào vai trò lympho T: một số bệnh nhân suy tuỷ không được ghép tủy vẫn có đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch như Anti Thymocyte globulin (ATG) hay Anti Lymphocyte Globulin (ALG) hay Cyclosporin A là những chất có tác dụng làm giảm lượng lympho bào nhanh chóng trong một thời gian kéo dài. Cyclosporin ức chế hoạt động lympho T bằng ức chế gen chép mã di truyền tạo ra IL-2 và gamma interferon. ATG tăng sự phát triển khúm tế bào đầu dòng trong bệnh loạn sinh tủy và suy tủy. ATG cũng làm giảm các kháng nguyên Fas trên tế bào CD34 tại tuỷ xương.

Miễn dịch dịch thể vai trò Lymphokines: hiện tượng cytokine tìm thấy ở bệnh nhân suy tuỷ là tiên phát hay thứ phát vẫn chưa được xác định. Tuy nhiên, người ta thấy có sự tăng cao lượng gamma – interferon, yếu tố hoại tử mô, macrophage inflammatory protein-1 …là những chất làm ức chế tế bào đầu dòng tạo máu, làm tăng tế bào chết theo chương trình, tăng bộc lộ kháng nguyên Fas trên bề mặt tế bào.

Vai trò của vi môi trường của tuỷ xương: môi trường tuỷ đóng vai trò hỗ trợ, không phải là nguyên nhân chính gây suy tuỷ. Dựa vào quan sát : sau khi ghép tuỷ, các tế bào stroma của tuỷ vẫn còn lại và đủ cung cấp dinh dưỡng cho tế bào mới ghép vào. Ngoài ra sự sản xuất các yếu tố tăng trưởng ở bệnh nhân suy tuỷ thường cao như erythropoietine, granulocyte colony-stimulating factor…

Tóm lại giả thuyết về sinh lý bệnh của suy tuỷ: Suy tuỷ là sự giảm sản xuất các tế bào máu do tế bào đầu dòng bị phá hủy trực tiếp hay gián tiếp, theo hai cơ chế:

Cơ chế trực tiếp: thuốc, phóng xạ, làm tổn thương DNA của các tế bào non đầu dòng, các bệnh lý di truyền có bất thường DNA ở tế bào đầu dòng (hội chứng Fanconi)

Cơ chế gián tiếp: virus, thuốc, hoá chất, gây suy tủy qua trung gian tế bào lympho T. Các lympho T bị hoạt hoá trong máu và trong tuỷ sẽ sinh ra γ interferon và yếu tố hoại tử mô (tumor necrosis factor =TNF), các chất này sẽ phá huỷ các tế bào máu đầu dòng.

2.4.Triệu chứng lâm sàng

Bệnh sử :triệu chứng thuờng có liên quan tới mức độ giảm tế baò máu.Tầm soát tiền sử gia đình nên lưu ý phát hiện các bệnh máu ác tính, bướu đặc để tìm bệnh căn suy tuỷ di truyền, tiền sử bệnh cá nhân nên lưu ý các thuốc ,bệnh hay môi trường sống trong vòng 1-12 tháng trở lại.

Triệu chứng lâm sàng :xuất hiện tuỳ mức độ giảm ba dòng ở ngoại biên

Dấu hiệu xuất huyết:

Có thể xuất hiện sớm vì đời sống tiểu cầu ngắn hơn hồng cầu.Xuất huyết da dạng điểm ,dạng mảng.Xuất huyết tự nhiên hay sau tiêm chích, cắt lể. Xuất huyết niêm mạc mắt, mũi, họng hay nội tạng khi tiểu cầu giảm nặng.

.Dấu hiệu thiếu máu

Xuất hiện từ từ ,da xanh ,niêm nhợt, nhịp tim nhanh.

.Dấu hiệu nhiễm trùng :khi bạch cầu đa nhân giảm thấp, bệnh nhân dễ bị sốt do nhiễm trùng .Các vị trí nhiễm trùng thường gặp:viêm loét miệng , viêm phổi, nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng máu.Thường khó phát hiện dấu hiệu nhiễm trùng giai đọan khởi phát , khi có sốt cao đã có nhiễm trùng nặng.

.Gan, lách hạch : không to.

.Không có bất thường về phát triển thể chất, vận động hay tâm thần.

2.5.Xét nghiệm

2.5.1.Xét nghiệm thường qui

Công thức máu có giảm ba dòng : hồng cầugiảm,MCV:bìnhthường, MCH:bìnhthường, RDWbình thường. Bạch cầu giảm <5.x10 ⁹/L, Bạch cầu đa nhân =10-20%. Tiểu cầu giảm <50. x10 ⁹/L, MPV bình thường.

Hồng cầu lưới: giảm nặng <1%.

Tuỷ đồ : số lượng tế bào tuỷ giảm nặng còn dưới 30% và kèm hiện tượng thoái hoá mỡ ,tế bào reticulum,plasma cell,mast cellvà lymphobào tăng cao trên 70%.

Lưu ý: chọc tủy đơn thuần có thể cho kết qủa sai lạc vì hiện tượng pha loãng với máu ngoại biên làm cho phết tuỷ có vẽ bị giảm số tế bào.

Sinh thiết tuỷ có ưu thế là đánh giá được số lượng tế bào, cấu trúc tuỷ xem có fibrosis hay granulomas, phân tích được tế bào học để phân biệt tình trạng loạn sản tuỷ, bịnh ác tính

Các xét nghiệm hỗ trợ:

.HbF có thể tăng (do stress tạo máu gọi là hiện tượng the fetal like-erythro poiesis), xuất hiện trong giai đọan hồi phục .

.Chức năng gan, thận cần khảo sát ngay từ đầu để xác định mức độ tổn thương trong quá trình điều trị.

.Khảo sát HLA của bệnh nhân và gia đình sớm để có kế hoạch điều trị

2.5.2. Xét nghiệm khi nghi ngờ nhiễm trùng: CRP, XQ phổi, cấy máu, cấy nước tiểu…

Bảng các xét nghiệm để đánh giá suy tuỷ

Xét nghiệm	Hướng đánh giá
Công thức máu và phết máu Hồng cầu lưới	Bệnh lý ác tính và bệnh lành, thiếu hụt vit B12,bệnh ứ đọng . Độ nặng,phân biệt thiếu máu giảm sản hay phá huỷ
Sinh thiết tuỷ -Hình thái học tế bào -Di truyền tế bào -cấy tuỷ -khác	Bệnh ác tính hay lành,bệnh ứ đọng,thực bào máu Bệnh bẩm sinh,loạn sản tuỷ Tìm tác nhân nhiễm trùng:lao,virus DNA/antigen –based viral test
Xét nghiệm sinh hoá máu AST,ALT,GGT,bilirubin,alkaline phosphate , LDH BUN,creatinine,diện giải đồ Serology testing Ham test?FACS Diepoxubutane chromosomal breakage Autoimmune disease Histocompatibility testing	Viêm gan Suy thận mạn Viêm gan,EBV,virus khác Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Fanconia anemia Chứng minh bệnh tự miễn Chuẩn bị nguồn người cho

2.6. Chẩn đoán xác định

-Lâm sàng: xuất huyết, thiếu máu .

-Xét nghiệm:giảm ba dòng ngoại vi.Chỉ số HC lưới giảm < 1.

Tuỷ đồ: tuỷ nghèo tế bào (<30% so bình thường)

• Phân độ suy tủy

	Suy tủy trung bình	Suy tủy nặng	Suy tủy rất nặng
1.Tủy : tế bào tủy 2. Máu ngoại biên Bạch cầu đa nhân Tiểu cầu Hồng cầu lưới	<50% <1.5x x10 9/L <100×10 9/L. <60.x x10 9/L	25- <30% HAY < 50% ( < 30% TB tạo máu) <0.5×10 9/L < 20×10 9/L <60×10 9/L	<0.2 x10 9/L

2.7.Chẩn đoán phân biệt

2.7.1.Bạch huyết cấp

Dấu hiệu xuất huyết ,thiếu máu ,sốt cao liên tục ,gan lách ,hạch có thể to nhanh,đau nhức khớp .Số lượng BC cao >5 x10 ⁹/L 0 hay giảm <5.0 x10 ⁹/L, tế bào non ở máu ngoại vi, chẩn đoán xác định dựa vào tuỷ đồ .

2.7.2.Nhiễm trùng huyết

Sốt cao, vẽ mặt nhiễm trùng nhiễm độc,xuất huyết da niêm,thiếu máu, có thể có gan lách hơi to.BC >20 x10 ⁹/L,Band >20%,hạt độc. TC giảm vừa,có rối loạn đông máu kèm theo.

2.7.3.Hội chứng cường lách:Lách to, giảm ba dòng máu ngoại biên,tuỷ xương bình thường.

2.7.4. Suy tuỷ bẩm sinh:( hội chứng Fanconie )tìm dị tật ngoại biên, chậm phát triển thể chất ,vận động, tâm thần.

2.8 .Tiên lượng

Tuỳ vào phương thức điều trị, nguyên nhân gây suy tuỷ và quốc gia.

-trước 1957 ,chỉ có 3% sống sót

-trước 1965,tỉ lệ hồi phục hoàn toàn 10-35%.

-không có hồi phục tự nhiên.

-Suy tuỷ trung bình có chế độ chăm sóc tốt thì tỉ lệ hồi phục đạt cao ,tiên lượng tốt ,dù không có chế độ điều trị chuyên biệt.

Tại các nước đang phát triển tử vong cao trong 6 tháng đầu sau phát bệnh (50%), 70% tử vong trong 1 năm sau phát bệnh. Nguyên nhân tử vong: xuất huyết não hay nhiễm trùng.

2.9.Điều trị

2.9.1.Nguyên tắc

-Điều trị hỗ trợ:chống xuất huyết ,chống nhiễm trùng.

-Điều trị đặc hiệu :thuốc ức chế miễn dịch

-Xem khả năng ghép tuỷ: chuẩn bị truyền máu và tìm người ghép.Không nên cho truyền máu từ người thân gia đình.

-Xác định nhóm máu và phenotype hồng cầu ngay từ đầu để tránh kháng thể chống hồng cầu xuất hiện sau khi truyền máu nhiều lần.

-Tôn trọng nguyên tắc vô trùng,cách ly.

2.9.2.Điều trị

2.9.2.1.Điều trị hỗ trợ

-Truyền tiểu cầu: Khi xuất huyết da, niêm nhiều, nguy cơ xuất huyết não.

Tiểu cầu <20 x10 ⁹/L .Cách tru ền:1 đơn vị tiểu cầu có 5,5 .10^10; truyền một đơn vị tiểu cầu cho 5 kg sẽ tăng tiểu cầu 100 x10 ⁹/L.

-Truyền hồng cầu lắng khi Hct< 20% hay Hb < 6 g/d . Liều 10 ml/kg/lần.

Nguyên tắc nên chọn chế phẩm máu có chiếu tia xạ, lọc bớt bạch cầu, không nhiễm CMV.

Tránh va chạm, không dùng aspirine hay kháng viêm không steroid, khi tiêm bắp nên đè chặt nơi tiêm 15ph. Dùng gạc tự tiêu để cầm máu tại chỗ.

-Khi chaỷ máu mũi hay nướu răng:dùng aminocaproic acid và tranexamin.

-Kháng sinh điều trị

Chỉ định: sốt cao >38 độ quá 24 giờ hay tìm có dấu hiệu nhiễm trùng.

Khi bạch cầu hạt giảm sẽ tăng nguy nhiễm vi trùng gram âm

Kháng sinh:có kháng sinh đồ thì theo KSĐ

Chú ý nhiễm trùng bệnh viện: Ecoli, Klesiella, Pseudomonas, Staphylococcus. Nhiễm vi nấm.

2.9.2.2.Điều trị đặc hiệu

-Theo quốc tế

_ Ưu tiên 1:Ghép tuỷ và ức chế miễn dịch

_Ưu tiên 2: Ức chế miễn dịch và yếu tố tăng trưởng tạo máu.

-Các biện pháp điều trị suy tuỷ

__Ghép tủy:

Mục tiêu thay thế các tế bào đầu dòng phù hợp HLA

Phương pháp ghép tủy cùng huyết thống

Biến chứng:thải ghép, bệnh mảnh ghép chống ký chủ.

Tỉ lệ sống trên năm năm cao ở tuổi trẻ hơn tuổi già

_Ức chế miễn dịch:

.Tác dụng: ức chế hoạt động lympho bào T gây độc từ đó phục hồi tuỷ.

.Chế phẩm phổ biến:

ATG (anti thymocyte globulin) ALG(antilymphocyte globulin): là các huyết thanh được sản xuất từ ngựa hay thỏ với lymphocyte người hay tế bào thymus người.

Liều:40 mg/kg/ngàyx 4 ngày. Kết qủa xuất hiện trong 3 tháng điều trị với sự xuất hiện của bạch cầu hạt, hồng cầu nhân.

Tác dụng phụ: bệnh huyết thanh (do phản ứng kháng thể người chống lại huyết thanh ngựa).

Cyclosporine A:ức chế lympho T, không cho sản xuất IL-2, γ -interferon

Liều 12mg/kg/ngày từ ngày thứ năm sau ATG x 3-6 tháng sau kiểm tra đáp ứng. Khi có tăng 3 dòng , sẽ giảm liều bậc thang.Hiệu quả điều trị xuất hiện sau 3-6 tháng

Tác dụng phụ của Cyclosporin: cao huyết áp, bệnh lý não, azotemia, rậm lông, phì đại nướu, run chi, giảm miễn dịch, gây độc thận, độc gan và dễ bị viêm phổi do Pneumocystis carinii.

Prednisone 40mg/m2 x 2 tuần sau giảm liều bậc thang, không dùng liên tục trên 30 ngày

Hiện nay người ta có khuynh hướng phối hợp thuốc :

ATG +androgen hay ATG +cyclosporine

_Các yếu tố tăng trưởng:

Mục tiêu:tăng kích thích sự hoạt động của các tế bào đầu dòng.

Yếu tố tăng trưởng như :G-CSF 5mg/kg/ ngày thứ 5 duy trì Bc hạt >1000/μL

Tác dụng phụ: cytokine –flu: sốt,hồng ban,nhức đầu ,đau cơ,đau xương.

_Các biện pháp khác

Kháng thể chống thụ thể của IL-2 tái tổ hợp từ người (recombinant humanized anti- interleukin –2 receptor antibody):vì thụ thể của Il-2 tác dụng hoạt hoá tế bàoT, nên sản xuất kháng thể đơn dòng chống thụ thể IL-2 .Thuốc này còn đang thử nghiệm điều trị phối hợp với cyclosporine và prednisone.

Mycophenolate Mofetil (cellcept):cơ chế tác dụng ức chế sự tăng sinh của tế bào T và B qua cơ chế ức chế inosine monophosphate dehydrogenase là men có liên quan tới sự tổng hợp guanine nucleotide.

FK506 :có tác dụng giảm sản xuất IL-2 (tương tự như cyclosporine)

Rapamycine tác dụng ức chế serine/threonine protein kinase p70 vàức chế sự tăng sinh của tế bào T lệ thuộc vào IL-2.

_Androgen:

Dùng khi không thể điều trị theo phác đồ ưu tiên 1,vì qua dùng androgen ở trẻ em và người lớn bị suy tuỷ có tới 75% tử vong.

Tác dụng:tăng sản xuất erythropoietin và kích thích erythroid stem cell.

Liều 2mg/kg/24g/uống hay 1-2mg/kg/TB tuần.Trong 10 tháng.

Đánh giá hiệu quả sau 3 tháng đầu điều trị.

Biến chứng thường gặp:độc gan (vàng da ứ mật,gan to,adenoma gan),nam hóa (rậm lông ,khàn tiếng ,tăng sinh cơ quan sinh dục ,mụn) đỏ da,giữ nước và muối ,thèm ăn,tăng cân ,tăng trưởng các sụn xương gây lùn .Do đó điều trị androgen cần theo dõi chức năng gan ,siêu ân bụng và đánh giá tuổi xương .

3.SUY TUỶ DI TRUYỀN

3.1.Bệnh thiếu máu Fanconi

-1927,Fanconi mô tả bệnh cảnh thiếu máu bất thường ngón tay và thận của ba anh em ruột.

-1931:Bệnh Fanconi được đặt tên để chỉ thiếu máu do suy tuỷ có tính gia đình kèm theo di tật bẩm sinh.

-Tuổi phát bệnh :sơ sinh – 68 tuổi ,trung bình tuổi phát bệnh là 6-8 T

-Tỉ lệ nam/nữ =1.2/1

-Chủng tộc :60 quốc gia phát hiện bệnh.

-Di truyền: bệnh di truyền theo nhiễm sắc thể ẩn, cha và mẹ ở thể di hợp tử, hậu quả của sự gẩy của các nhiễm sắc thể. Tổn thương thường gặp là đột biến trên nhiễm sắc thể 16q24.3

-Triệu chứng lâm sàng:

Lùn, tăng sắc tố da hay nhiều chấm café sữa , đầu nhỏ, khe mắt hẹp, chậm phát triển toàn bộ

nhiều dị tật như ngón tay, cẳng tay, thận,đầu, mắt,tai.

Khảo sát nhiễm sắc thể cho thấy đây là

Xét nghiệm:

-Công thức máu: có giảm ba dòng với tiểu cầu ,bạch cầu và hồng cầu giảm nhẹ hay trung bình. Hồng cầu thường có kích thước to,kèm thay đổi kích thước và dị dạng.

-Tuỷ nghèo tế bào và thoái hoá mỡ, kèm tăng sinh lympho bào, reticulum,tếbào mast

-HbF tăng, erythropoietin trong huyết thanh tăng.

-Tiên lượng: tuổi sống trung bình 20 năm.

-Điều trị: androgen, ghép tủy

-Biến chứng:bạch cầu cấp dòng tủy, loạn sinh tuỷ, bướu gan.

3.2.  Dyskeratosis congenita (DC):

Đặc điểm lâm sàng: da nhiều chấm tăng sắc tố ở mặt , cổ, vai , thân., loạn sinh móng, và mucosal leukoplakia.

Di truyền: đột biến genDKC1, TERC, TERT, TINF2, TCAB1, NOP10, and NHP2.

Điều trị : ghép tủy, androgen.

3.3. Bệnh Diamond-Blackfan ( DBA)

Đại cương: do Diamond và Blackfan mô tả năm 1938 ,được gọi là bệnh suy tuỷ dòng hồng cầu bẩm sinh (congental hypoplasmic anemia CHA)

Tuổi phát hiện

Mới sanh	1 tháng	3 tháng	6 tháng	18 tháng	1-2 tuổi	2-6 tuổi	>6 tuổi
10 %	25 %	50%	75%	90%	5%	3%	2%

Sinh lý bệnh: do đột biến gen tổng hợp ribosome, ảnh hưởng protein khối u p53 (TPp53), ảnh hưởng tới sự tạo hồng cầu ở tủy.

Di truyền: bệnh di truyền kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường (autosomal dominant inheritance) .Gen mã hóa các ribosomes proteins bị đột biến nhiều vị trí như ribosomal protein 19 (RPS19) , (RPL35A, RPL5, RPL11) and small (RPS24, RPS17, RPS7, RPS10, RPS26, RPS29)

Lâm sàng:25% có bất thường đầu và mặt :vẽ mặt đặc biệt tóc hoe,mũi tẹt và hếch,mắt cách xa,môi trên dày,và biểu lộ thông minh,đôi khi sứt môi ,chẻ vòm và cằm nhỏ. 10% bị lùn, chậm lớn,bất thường ngón tay,cổ ngắn bè.Bất thường mắt (5%),mắt cách xa,cũng mạc xanh,cườm mắt,mí xếp dọc khoé trong mắt (epicanthus)

Xét nghiệm

 Công thức máu:

Hb giảm trung bình khoảng 7g/dL, BC 5000/mm3

Tiểu cầu :150.000- 300000/mm3.

Tuỷ đồ :giảm tế bào non hồng cầu

Hồng cầu lưới

Điện di Hb ( định lượng HbF tăng nhẹ)

erythrocyte adenosine deaminase (eADA) activity.

Chẩn đoán di truyền

Chẩn đoán Cần lưu ý chẩn đoán DBA ở các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sau ở trẻ dưới 1 tuổi theo hội quốc an international clinical consensus group [2].

Dưới 1 tuổi

Thiếu máu hồng cầu to, không kèm giảm 3 dòng.

Hồng cầu lưới giảm.

Tủy xương bình thường, có giảm dòng hồng cầu mẫu

Tiêu chuẩn hỗ trợ khi bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn trên

Tiêu chuẩn hỗ trơ mạnh: xác định đột biến gen và gia đình có người bệnh.

Tiêu chuẩn hỗ trợ phụ: tăng men eADA, dị tật, HB F tăng, và không có bệnh lý suy tủy di truyền khác

Tiêu chuẩn chẩn đoán có thể

3 tiêu chuẩn và tiền sử gia đình bất thường

2 tiêu chuẩn và 3 tiêu chuẩn phụ

Gia đình dương tính và 3 tiêu chuẩn phụ

Chẩn đoán phân biệt : suy tủy tạm thời sau nhiễm siêu vi

Điều trị

Truyền máu để giữ Hb >6g/dL

Corticoid: predisone 2mg/kg/ngày chia ba lần ,điều trị liên tục tới khi Hb >10g/dL ,sau đó giảm liều dần , đáp ứng khi RET tăng sau 2 tuần điều trị.

Ghép tuỷ.tùy Phòng nhiễm trùng do dùng corticosteroids kéo dài: uống Bactim , không tiêm chủng thuốc có virus làm giảm độc lực.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN THIẾU MÁU Ở TRẺ EM

• • • • MỤC TIÊU HỌC TẬP
      • Biết được định nghĩa về thiếu máu ở trẻ em
      • Biết cách hỏi bệnh sử và khám lâm sàng một bệnh nhi thiếu máu
      • Biết chỉ định và phân tích các xét nghiệm cận lâm sàng đánh giá một bệnh nhi thiếu máu
      • Biết được các chẩn đoán phân biệt trên một bệnh nhi thiếu máu

NỘI DUNG

1. ĐỊNH NGHĨA THIẾU MÁU Ở TRẺ EM

• 1. Định nghĩa:

Thiếu máu là tình trạng giảm khối lượng huyết sắc tố (hemoglobin-Hb) dưới 5 th percentile theo tuổi, hoặc dưới 2 độ lệch chuẩn. Theo qui định của Tổ chức Y tế Thế giới, trẻ em có thiếu máu khi nồng độ Hb giảm dưới mức bình thường so với trẻ khỏe.

Bảng1: Nồng độ Hb chẩn đoán thiếu máu ở vùng bình nguyên

(TCYTTG2011)

Hb (g/L)		Không thiếu máu	Thiếu máu (g/L)
			Nhẹ	Trung bình	Nặng
6tháng-59 tuổi	tháng	≥ 110	100-109	70-99	<70
5-11 tuổi		≥ 115	100-114	80-109	<80
12-14 tuổi		≥ 120	110-119	80-109	<80
Nữ, không có thai (>15 tuổi)		≥ 120	110-119	80-109	<80
Nữ mang thai		≥ 110	100-109	70-99	<70
Nam, >15 tuổi		≥ 130	110-129	80-109	<80

• 1. Tình hình thiếu máu trên thế giới

– Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG) thống kê về thiếu máu toàn cầu năm 2011 thì có khoảng 800 triệu dân số thế giới bị thiếu máu. trong số đó nữ không mag thai là 496 triệu, nữ mang thai là 32 triệu, và trẻ em là 273 triệu. Số ca thiếu máu cao tập trung ở các khu vực phía nam Á châu, và tây và trung tâm Phi châu. – Tại Việt nam theo thống kê của Viện Dinh Dưỡng Quốc Gia, trong giai đoạn 2014-2015, Theo Viện Dinh Dưỡng Việt Nam (National institute of Nutrition) thống kê về tình hình thiếu máu và thiếu máu do thiếu sắt. Trẻ em dưới năm tuổi và phụ nữ có thai có tỉ lệ thiếu máu theo lần lượt là 27,8% và 32,8%. Trong đó, trẻ em dưới 24 tháng có tỉ lệ rất cao so với các nhóm tuổi c n lại như sau: <12 tháng :45%, 12-23th: 42,7%, 24-35th: 23%, 36-47th :18,8%, và 48-59th : 14,3%. Phụ nữ có thai thì tỉ lệ này tăng theo quí của thai kỳ như sau quý 1: 28,9%, quý 2 :32%, và quý 3: 37,6%. Tỉ lệ thiếu máu do thiếu sắt ở trẻ em dưới 5 tuổi và phụ nữ có thai là là 63,6%, và 54,3%.

1.3. Tác nhân gây bệnh thiếu máu:

Theo TCYTTG thì tại các quốc gia đang phát triển các tác nhân gây thiếu máu phổ biến là Thiếu cung cấp dinh dưỡng, bệnh thiếu máu hemoglobin di truyền, và bệnh sốt rét.Tại bệnh viện Nhi đồng1, theo thống kê từ 2001- 2010, bệnh lý thiếu máu có tỉ lệ nhập viện cao lần lượt là thiếu máu huyết tán Thalassemia, thiếu máu thiếu sắt, thiếu máu do bệnh lý xuất huyết và ác tính.

Trong điều kiện bình thường, số lượng hồng cầu được sản xuất đủ giúp duy trì vận chuyển oxy đến các mô cơ thể. Erythropoetin được sản xuất từ thận giúp kích thích tế bào tiền thân hồng cầu ở tủy xương phát triển thành hồng cầu lưới sau 3-5 ngày, và sau 24-28 giờ hồng cầu lưới phát triển thành hồng cầu trưởng thành. Hồng cầu trưởng thành có đời sống 120 ngày trong máu ngoại biên. Thiếu máu có thể là hậu quả của một hay nhiều nguyên nhân gồm giảm sản xuất tại tủy xương, mất máu, tán huyết hay tăng bắt giữ hồng cầu.

2. HỎI BỆNH SỬ VÀ TIỀN CĂN

2.1. BỆNH SỬ

• • • • Tuổi: nhũ nhi ( thiếu máu dinh dưỡng, thiếu máu di truyền, nhiễm trùng ). Trẻ lớn : thiếu máu nhiễm trùng, ác tính, bệnh miễn dịch, bệnh di truyền.
      • Giới tính : trẻ trai ( thiếu máu tán huyết do thiếu G6PD).
      • Thời gian xuất hiện dấu hiệu thiếu máu vài ngày hay vài tháng để hướng nguyên nhân cấp hay mạn. Tuy nhiên thời gian bệnh sẽ không chính xác ở các trẻ bị thiếu máu mạn, và trẻ em < 5 tuổi, bệnh diễn tiến từ từ. Các trường hợp mạn tính thường đến khám do một lý do cấp tính như sốt , ho, tiêu chảy. Vì vậy khuyến cáo của Tổ Chức Y tế Thế Giới ( TCYTTG) cần phát hiện dấu hiệu thiếu máu ở tất cả các trẻ dưới 5 tuổi đến khám bệnh tại cơ sở y tế.
      • Hỏi về mức độ ảnh hưởng bệnh lên sinh hoạt: Trẻ nhỏ có quấy, lừ đừ ,bỏ ăn, khó ngủ, chậm vận động, chậm tiếp xúc. Trẻ lớn có nhức đầu, chóng mặt, kém tập

trung, hay quên, hay mệt khi vận động .Trẻ có bị sụt cân,

• • • • Hỏi các triệu chứng đi kèm như sốt, vàng da, chấm xuất huyết.
      • Hỏi các can thiệp trước đây : thuốc ( dân gian, thảo dược, đông tây y), chế độ dinh dưỡng đặc biệt truyền miệng, hay kiêng ăn.
      • Đánh giá chế độ ăn của trẻ rất cần thiết giúp phân loại thiếu máu. Trẻ sanh non nhẹ cân hay sanh đôi sanh ba dễ bị thiếu máu do giảm dự trữ sắt. Trẻ từ 6- 12 tháng bú mẹ hoàn toàn không được ung cấp thức ăn có chất sắt hay trẻ nhũ nhi uống sữa tươi > 600 ml/ngày và không được cung cấp đủ thực phẩm giàu sắt hay trẻ vị thành niên ăn rất ít thịt dễ bị thiếu máu thiếu sắt. Trẻ bú sữa mẹ hoàn toàn từ bà mẹ ăn chay nghiêm ngặt dễ bị thiếu vitamin B12.

2.2. TIỀN CĂN

• • • • Tiền căn sản khoa: con thứ mấy, tuổi thai, bị đa thai, cân nặng. Tiền căn sanh non: có được theo dõi, hướng chế độ dinh dưỡng và bổ sung sắt.
      • Tiền căn phát triển : thể chất,vận động, tâm thần. ?
      • Tiền căn dinh dưỡng: chế độ dinh dưỡng phù hợp theo tuổi, theo tập tục gia đình ? Phối hợp phần bệnh sử nếu trẻ dưới 2 tuổi.
      • Tiền căn bệnh lý:
      • Tiền căn vàng da sơ sinh gợi ý nguyên nhân thiếu máu tán huyết di truyền thường gặp là bệnh hồng cầu hình cầu. Bệnh HC hình cầu cũng liên quan với tiền căn gia đình có người bị thiếu máu, bị sỏi mật hay cắt túi mật do sỏi, tiền căn gia đình có người đã cắt lách.
      • Tiền căn thiếu G6PD qua sàng lọc sơ sinh .
      • Tiền căn dùng thuốc: lưu ý các thuốc kháng sốt rét, thuốc sulfonamide có thể thúc đẩy thiếu máu tán huyết trên bệnh nhân thiếu men G6PD. trong khi các thuốc khác có thể gây thiếu máu tán huyết miễn dịch do thuốc (penicillin) hay giảm sản xuất tủy xương (chloramphenicol).
      • Tiền căn du lịch đến vùng dịch tễ sốt rét.
      • Tiền căn mẹ ( đối với trẻ nhũ nhi bị thiếu máu) : mẹ thiếu máu khi mang thai hay làm xét nghiệm sàng lọc bệnh về máu.Chế độ dinh dưỡng của mẹ khi cho con bú.
      • Tiền căn gia đình: có thành viên được chẩn đoán thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc, thiếu máu thiếu sắt, thiếu máu tán huyết, thalassemia.

NHỮNG LƯU Ý KHI HỎI BỆNH SỬ, TIỀN CĂN MỘT TRẺ THIẾU MÁU (Kliegman 2017)
Yếu tố	Gợi ý nguyên nhân
Tuổi	Sanh non nhẹ cân: thiếu máu thiếu sắt Thiếu máu do thalassemia thường khởi phát sau 4-6 tháng tuổi khi hemoglobin F biến mất Tuổi ăn dặm, chế độ ăn không cân đối thường liên quan thiếu máu thiếu sắt Thiếu máu thiếu sắt ở trẻ > 8 tuổi thường do xuất huyết tiêu hóa Nữ tuổi dậy thì rong kinh: thiếu máu thiếu sắt do mất máu
Giới	Giới nam, thiếu máu tán huyết gợi ý thiếu men G6PD Nữ thiếu máu tán huyết: thiếu máu tán huyết miễn dịch, lupus đỏ hệ thống
Dinh dưỡng	Uống sữa b tươi trước 12 tháng tuổi, uống sữa b tươi > 600 ml/ ngày: thiếu máu thiếu sắt. Ăn chay: thiếu vitamin B12, thiếu sắt
	Uống sữa dê: thiếu acid folic Hội chứng PICA: ngộ độc chì, thiếu máu thiếu sắt Tắc mật: kém hấp thu và thiếu vitamin E
Bệnh lý đường tiêu hóa	Hội chứng kém hấp thu: vitamin E, sắt, vitamin B12 Hội chứng ruột viêm (IBD): thiếu máu do viêm mãn và mất máu Dị ứng đạm sữa b : thiếu máu thiếu sắt Phẫu thuật tiêu hóa: thiếu vitamin B12 Viêm loét dạ dày tá tràng: thiếu máu thiếu sắt
Nhiễm trùng	Nhiễm Giardia: giảm hấp thu sắt Phát triển quá mức vi khuẩn chí đường ruột: thiếu vitamin B12 Nhiễm sán và thiếu vitamin B12 Nhiễm Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, parvovirus và ức chế tủy xương Mycoplasma và thiếu máu tán huyết Nhiễm trùng mạn tính Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng Sốt rét và thiếu máu tán huyết Viêm gan và suy tủy xương
Thuốc	Tác nhân gây oxy hóa: thiếu G6PD Thiếu máu tán huyết miễn dịch (Penicillin) Phenytoin: tăng nhu cầu folate
Tiền căn gia đình liên quan	Liên kết giới tính X: thiếu men G6PD Di truyền trội trên NST thường: hồng cầu hình cầu Di truyền lặn trên NST thường: thiếu máu Fanconi, thalassemia Tiền căn gia đình có người cắt túi mật do sỏi hay cắt lách: thiếu máu tán huyết di truyền

3. KHÁM LÂM SÀNG MỘT BỆNH NHI THIẾU MÁU

• • • • Đánh giá sinh hiệu, khái thác bệnh sử, khám lâm sàng tập trung trong trường hợp bệnh nặng cấp tính
      • Hỏi bệnh sử, khám lâm sàng hoàn chỉnh trong trường hợp bệnh không nặng, cấp tính

Xét nghiệm khẩn: TPTTBM Những nguyên nhân gợi ý:

• • • • Tụt huyết áp, giảm thể tích, nhiễmtrùng huyết, sốc phản vệ, suy thận cấp, rối loạn vận mạch, xuất huyết
      • Hạ đường huyết – Thiếu máu nặng
      • Biến chứng thần kinh (chấn thươngđầu, co giật)

Bệnh nhẹ hay kéo dài Hỏi bệnh sử và khám lâm sàng hoàn chỉnh Xét nghiệm CLS: TPTTBM và các xét nghiệmkhác Những nguyên nhân thườnggặp: – Thiếu máu

• • • • Bệnh mãn tính: ác tính, dị ứng, phù do thận, suy tim, suygiáp, viêm

mạch máu

• • • • Xuất huyết dạ dày ruột/ kém hấp thu
      • Bệnh viêm nhiễm – Bệnh tim, phổi
      • Đái tháo đường
      • Khác

Trẻ khoẻ Hỏi bệnh sử khám lâm sàng hoàn chỉnh Nguyên nhân thường gặp:

• • • • Thiếu máu
      • Màu sắc da do di truyền

NHỮNG DẤU HIỆU LÂM SÀNG LIÊN QUAN THIẾU MÁU(Kliegman 2017)
Cơ quan	Biểu hiện	Gợi ý nguyên nhân
Da	Tăng sắc tố da	Thiếu máu Fanconi, Dyskeratosis congenita
	Dát cà phê sữa	Thiếu máu Fanconi
	Bạch biến	Thiếu vitamin B 12
	Bạch tạng một phần	Hội chứng Chèdiac-Higashi
	Vàng da	Tán huyết, viêm gan
	Chấm xuất huyết, đốm xuất huyết	Xâm lấn tuỷ xương, tán huyết miễn dịch kèm giảm tiểu cầu miễn dịch, tán huyết ure huyết cao
	Sẩn hồng ban	Parvovirus, Epstein-Barr virus
	Hồng ban cánh bướm	Lupus ban đỏ hệ thống
Đầu	Bướu trán	Thalassemia thể nặng, thiếu sắt nặng, xuất huyết dưới màng cứng mãn
	Đầu nhỏ	Thiếu máu Fanconi
Mắt	Mắt nhỏ	Thiếu máu Fanconi
	Bệnh võng mạc	Bệnh Hemoglobin SS, SC
	Teo thần kinh thị, mù	Bệnh xương đá
	Tắc tuyến lệ	Dyskeratosis congenita
	V ng Kayser-Fleischer	Bệnh Wilson
	Võng mạc màu xanh	Thiếu sắt
Tai	Điếc	Xương đá
Miệng	Viêm lưỡi	Thiếu vitamin B12, thiếu sắt
	Viêm khoé miệng	Thiếu sắt
	Chẻ môi	Hội chứng Diamond-Blackfan
	Sắc tố	Hội chứng Peutz-Jeghers
	Dãn tĩnh mạch	Hội chứng Osler-Weber-Rendu
	Bạch sản	Dyskeratosis congenita
Ngực	Ngực hình khiên, hai vú xa nhau	Hội chứng Diamond-Backfan
	Âm thổi	Viêm nội tâm mạc, tán huyết do van nhân tạo
Bụng	Gan to	Tán huyết, u xâm lấn, bệnh mãn tính, u máu, tắc mật
	Lách to	Tán huyết, Thalassemia, sốt rét, lymphoma, nhiễm Epstein-Barr virus, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hội chứng thực bào máu
	Thận to	Thiếu máu Fanconi
	Không có thận	Thiếu máu Fanconi
Tứ chi	Không có ngón cái	Thiếu máu Fanconi
	Thiểu sản cơ mô cái, 3 đốt ngón cái	Hội chứng Diamond-Blackfan
	Móng hình muỗng	Thiếu sắt
	Thiểu sản móng	Dyskeratosis congenita
	Móng sọc	Ngộ độc kim loại nặng, bệnh mãn tính
	Phù	Bệnh ruột mất đạm do sữa kèm thiếu sắt, suy thận
Trực tràng	Trĩ	Tăng áp tĩnh mạch cửa
	Tiêu máu	Xuất huyết tiêu hoá
Thần kinh	Kích thích, thờ ơ	Thiếu sắt
	Bệnh thần kinh ngoại biên	Thiếu vitamin B1, B12, ngộ độc chì
	Giảm trí nhớ	Thiếu vitamin B12 và vitamin E
	Thất điều	Thiếu vitamin B12, vitamin E
	Đột quỵ	Hồng cầu liềm, tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm

4. CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG GIÚP ĐÁNH GIÁ PHÂN LOẠI

THIẾU MÁU

4.1. Những xét nghiệm cơ bản

Tổng phân tích tế bào máu, hồng cầu lưới, phết máu ngoại biên:

4.1.1 Tổng phân tích tế bào máu:

• • • • Phương pháp: máu mao mạch ha tĩnh mạch và phân tích bằng máy tự động. – Các trị số RBC, Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW, Plt và công thức bạch cầu
      • Hb chẩn đoán thiếu máu, khi Hb > 9g/dL : thiếu máu nhẹ. Hb< 8-9 g/dL biểu hiện thiếu máu rõ ràng với triệu chứng da xanh niêm nhạt.
      • MCV: phân loại thiếu máu hồng cầu kích thước trung bình, to hay nhỏ. MCV bình thường ở người trưởng thành là 80-100 fL, ở trẻ em phải dựa theo lứa tuổi

MCV bình thường theo tuổi (Orkin 2015)
Tuổi	Trung bình (fL)	Ngưỡng dưới (fL)
6 tháng- 2 tuổi	77	70
2-4 tuổi	79	73
5-7 tuổi	81	75
8-11 tuổi	83	76
12-14 tuổi, nữ	85	78
12-14 tuổi, nam	84	77
15-17 tuổi, nữ	87	79
15-17 tuổi, nam	86	78

• • • • RDW (Red cell distribution width) độ phân bố hồng cầu, bình thường 11.514.5%. RDW tăng khi có hồng cầu có nhiều kích thước khác nhau, trong thiếu máu thiếu sắt có quần thể hồng cầu nhỏ do đó MCV thấp và RDW tăng. Trong thiếu máu tán huyết có tăng quần thể hồng cầu lưới làm RDW tăng. RDW tăng trong khi MCV trong giới hạn bình thường có thể gợi ý có hai quần thể tế bào hồng cầu to và nhỏ kết hợp (ví dụ trong trường hợp thiếu máu thiếu sắt kết hợp thiếu vitamin B12 hay thiếu acid folic).
      • Hồng cầu lưới: Thể hiện bằng tỉ lệ phần trăm tổng số hồng cầu trong máu ngoại biên. Hồng cầu lưới tăng thể hiện tuỷ xương có khả năng đáp ứng với tình trạng thiếu máu do mất máu cấp hặc mãn hay tán huyết cấp tính. Bình thường HCL có giá trị từ 1-2% (50-100K/uL), trong trường hợp thiếu máu HCL nên được hiệu chỉnh theo Hb, HCL hiệu chỉnh> 2% hay HCL đếm > 100K/uL chứng tỏ tuỷ xương tăng đáp ứng tạo máu trong tình trạng thiếu máu.
      • Hồng cầu lưới hiệu chỉnh = (HCLx Hb)/ Hb bình thường theo tuổi
      • Phết máu ngoại biên: khảo sát hình dạng kích thước, màu sắc tế bào máu o Hồng cầu:kích thước , màu sắc, hình dạng, hình dạng bất thường hồng cầu như hình ảnh mảnh vỡ hồng cầu trong thếu máu tán huyết, hồng cầu hình bia trong thalassemia, hồng cầu hình cầu hình elip. Hồng cầu đa sắc trong những trường hợp thiếu máu hay tán huyết cấp. Hồng cầu nhỏ nhược sắc trong thiếu sắt. Hồng cầu to trong thiếu vitamin B12 hay acid folic.

Bạch cầu: kích thước , hình dạng d ng bạch cầu hạt, lympho bào. Tìm tế bào lạ, tế bào không điển hình.

Tiểu cầu: ước lượng số tiểu cầu trên lam, kích thước tiểu cầu to, nhỏ. 4.1.2 Sắt huyết thanh, Ferritin, transferin huyết thanh Xác định thiếu sắt hay quá tải sắt, viêm nhiễm.

Giá trị bình thường:

4.1.3 Xét nghiệm chứng tỏ tình trạng tán huyết:

• • • • Bilirubin: tăng bilirubin gián tiếp trong thiếu máu tán huyết ngoại mạch
      • Lactate dehydrogenase huyết thanh (LDH): tăng trong thiếu máu tán huyết nội mạch
      • Tổng phân tích nước tiểu: tăng urobilinogen trong thiếu máu tán huyết ngoại mạch
      • Hemoglobin niệu dương tính trong thiếu máu tán huyết nội mạch, tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH)
    1. Điện di Hemoglobin

Gồm nhiều kĩ thuật khác nhau, giúp xác định sự hiện diện các hemoglobin bất thường hay sự thay đổi tỉ lệ phần trăm các hemoglobin.

• • 1. Xét nghiệm men G6PD 4.2. Những xét nghiệm bổ sung:
       • Định lượng vitamin B12, acid folic
       • Đánh giá sức bền hồng cầu
       • Định lượng Haptoglobin huyết tương, hemosiderin nước tiểu
       • Coomb’s trực tiếp, gián tiếp
       • Phương pháp d ng chảy tế bào phân tích quần thể tế bào PNH
       • Hoạt tính men edenosine deaminase trong hồng cầu
       • Huyết thanh chẩn đoán parvovirus IgG, IgM, DNA
       • Erythropoetin huyết thanh
       • Anpha-fetoprotein, xét nghiệm mitomycin hay diepoxybutane

4.3. Những xét nghiệm chuyên sâu: – Tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ

• • • • Quan sát dưới kính hiển vi điện tử
      • Xét nghiệm bổ thể
      • Xét nghiệm di truyền học phân tử

4.4. Lưu đồ phân loại thiếu máu trẻ em (Orkin 2015)

(Orkin 2015)PTTBM tống phân tích tế bào máu; MCV, mean corpuscular volume; HCL, hồng cầu lưới; TMTS, thiếu máu thiếu sắt; TEC, transient erythroblastopenia of childhood; DBA, Diamond-Blackfan anemia; MDS, myelodysplastic syndrome; BC,

bạch cầu; TC, tiểu cầu; PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; HIV, human immunodefciency virus.

5. NGUYÊN NHÂN THIẾU MÁU THƯỜNG GẶP THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI

Theo TCYTTG, nguyên nhân thiếu máu ở trẻ em trong các quốc gia đang phát triển thường gặp là:

• 1. Thiếu máu do giảm sản xuất hồng cầu :

Thiếu chất dinh dưỡng: sắt, B12, folate, suy dinh dưỡng

Nhiễm siêu vi trùng: HIV

Bệnh mạn tính

Ngộ độc chì

Suy thận mạn

Bệnh ác tính: bạch cầu, u ác xâm lấn

• 1. Thiếu máu do huyết tán

Sốt rét

Bệnh hemoglobin: hồng cầu hình liềm, thalassemia

Thiếu men G6PD

Bất đồng Rh hay ABO ở trẻ sơ sinh

Bệnh tự miễn: huyết tán miễn dịch

• 1. Thiếu máu do mất máu

Nhiễm giun móc

Chấn thương cấp

Phẩu thuật

Thử máu nhiều lần (ở trẻ nằm viện)

6. CHĂM SÓC SỨC KHỎE BAN ĐẦU

6.1. Phát hiện sớm thiếu máu ở trẻ

Các bộ y tế cần kiểm tra dấu hiệu thiếu máu và đánh giá dinh dưỡng trẻ dưới 5 tuổi khi trẻ đến khám bệnh. Đánh giá chế độ ăn của tất cả trẻ dưới 2 tuổi khi khám bệnh. 6.2. Điều trị hiệu qủa các bệnh nền gây thiếu máu Hướng dẫn chế độ ăn phù hợp theo tuổi và cân đối.

Kiểm tra vấn đề sổ giun định kỳ. Giữ vệ sinh cá nhân.

• 1. Theo dõi các trẻ bị thiếu máu nhẹ và trung bình

Khi trẻ có dấu hiệu l ng bàn tay nhợt là có thiếu máu thì cần đánh giá chế độ ăn của trẻ.

Hướng dẫn chế độ ăn hợp lý theo tuổi

Bổ sung viên sắt trong 15 ngày

Cho sỗ giun nếu trẻ chưa được sổ giun trong v ng 6 tháng qua.

Tái khám sau 15 ngày và kiểm tra lại dấu hiệu thiếu máu và dinh dưỡng

• 1. Ph ng ngừa thiếu sắt cho mẹ

Bổ sung viên sắt và ac folic cho thai phụ trong thai kỳ cuối.

Hướng dẫn bà mẹ về vệ sinh: rửa tay, dùng nước sạch đun sôi, dinh dưỡng giàu chất sắt và vitamin C, ngủ mùng, chăm sóc trẻ khi bị sốt.

Kiểm tra máu khi nghi ngờ có sốt rét

Dùng thức ăn giàu sắt

Tăng cưởng chương trình diệt sốt rét.

• CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ

1. Cho biết bệnh thiếu máu huyết tán di truyền thường gặp ở trẻ em Việt Nam: A. Bệnh tự miễn.
   1. Bất đồng nhóm máu mẹ và con yếu tố ABO.
   2. Bệnh Thalassemia.
   3. Bệnh bất đồng nhóm máu mẹ và con yếu tố Rhesus.
2. Cho biết bệnh lý thiếu máu huyết tán nào có không bắt buộc có tính di truyền:
   1. Bệnh thiếu men Pyruvate-Kinase
   2. Bệnh Thiếu men G6PD.
   3. Bệnh Hồng cầu hình cầu
   4. Bệnh hồng cầu hình bia
3. Thiếu máu do viêm nhiễm mãn thường nằm trong nhóm nguyên nhân: A. Thiếu máu tán huyết cấp.
   1. Thiếu máu giảm sản xuất hồng cầu.
   2. Thiếu máu do kháng thể tấn công hồng cầu.
   3. Thiếu máu do tổn thương thành mạch.
4. Thiếu máu do giảm sản xuất hồng cầu thường gặp ở trẻ em các nước đang phát triển là
   1. Suy tủy B. Suy thận mạn.
   2. Thiếu sắt
   3. Thuốc Chloramphenicol
5. Thiếu máu huyết tán do nguyên nhân nhiễm trùng thường gặp theo TCYTTG là A. Sốt rét
   1. HIV
   2. Lao
   3. Parvovirus
6. Nhiễm giun móc thường gây thiếu máu:
   1. Thiếu máu huyết tán mạn
   2. Thiếu máu thiếu sắt
   3. Thiếu máu viêm mạn tính
   4. Thiếu máu dinh dưỡng
7. Thiếu máu huyết tán di truyền thường gặp ở giới nam:
   1. Bệnh Hemophilia
   2. Bệnh Thalassemia
   3. Bệnh Thiếu men G6PD
   4. Bệnh Diamond Blackfand 8. Suy dinh dưỡng sẽ bị :
   5. Thiếu máu huyết tán cấp.
   6. Thiếu máu do giảm sản xuất hồng cầu.
   7. Thiếu máu do kháng thể tấn công hồng cầu.
   8. Thiếu máu do viêm thành mạch.

9. Thiếu máu do xuất huyết thường gặp các bệnh sau, NGOẠI TRỪ: A. Ngộ độc chì.

1. Thiếu vitamin C
2. Nhiễm trùng huyết não mô cầu.
3. Thiếu vitamin K.

 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Burgnara C et al (2009). Diagnostic Approach to the Anemic Patient. In: Nathan and Oski’s.Hematology of infancy and childhood. 7th .10: 455-466. Saunders.

Elsevier.

1. Hastings CA, et al (2012). Approach to the anemic child.In: Hasting CA. Handbook of pediatric Hematology and Oncology Children’s Hospital &Research Center Oakland.2nd .1: 1-9. Wiley-Blackwell.
2. Janus J, et al (2010). Evaluation of Anemia in Children. American Family Physician .81(12);1462-1471.
3. Lanzkowsky P et al (2011). Classification and Diagnosis of Anemia in Children.In: Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology 5th .1: 1-13. Elsevier.
4. Ph ng Kế Hoạch Tổng Hợp Bệnh viện Nhi Đồng 1: Báo cáo tổng kết năm 2001-

2011.

1. Tạ Thị Ánh Hoa (1998). Xếp loại các bệnh thiếu máu ở trẻ em. In: Bộ Môn Nhi Đại học Y Dược TPHCM. Bài giảng Nhi khoa tập 2.766-772.
2. Viện Bảo vệ Sức khoẻ Trẻ em, Kỷ yếu Công trình Nghiên Cứu Khoa học mười năm 1981 – 1991, Hà Nội
3. World Health Organization (2000). Anemia. In: The Clinical Use of Blood.38-

56. The World Health Organization, The Blood Transfusion Safety. Geneva.

1. World Health Organization (2017). Anemias as a public health problem. NUTRITIONAL ANAEMIAS: TOOLS FOR EFFECTIVE PREVENTION AND CONTROL. 2017.V1.2-13.
2. Viện Dinh Dưỡng Quốc Gia- Bộ Y Tế (2019): Thống kê tỉ lệ Suy Dinh Dưỡng ở trẻ em dưới 5 tuổi
3. World Health Organization (2005) . Malnutrition and Anemia. In: Handbook of IMCI (Intergrated Management of Childhood Illness). chapter 11, p 51 -53.

ĐÁP ÁN:

1. C
2. D
3. B
4. C
5. B 6. B
6. C
7. B
8. A