Trang chủ

Chuyên đề: Bệnh Parkinson

Tháng 12 8, 2023
Therapeutic Monitoring of Vancomycin for Serious Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Infections: A Revised Consensus Guideline and Review by the American Society of Health-system Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric
Clinical Infectious Diseases

IDS A FEA TURE S

Therapeutic Monitoring of Vancomycin for Serious Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Infections: A Revised Consensus Guideline and Review by the American Society of Health-system Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric

Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists

Michael J. Rybak,¹^,²^,³ Jennifer Le,⁴ Thomas P. Lodise,⁵ Donald P. Levine,²^,³ John S. Bradley,⁶^,⁷ Catherine Liu,⁸^,⁹ Bruce A. Mueller,¹⁰ Manjunath P. Pai,¹⁰ Annie Wong-Beringer,¹¹ John C. Rotschafer,¹² Keith A. Rodvold,¹³ Holly D. Maples,¹⁴ and Benjamin Lomaestro¹⁵

¹ Anti-Infective Research Laboratory, Department of Pharmacy Practice, Eugene Applebaum College of Pharmacy and Health Sciences, Wayne State University, Detroit, Michigan, USA, ²School of Medicine, Wayne State University, Detroit, Michigan, USA, ³Detroit Receiving Hospital, Detroit, Michigan, USA, ⁴Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, California, USA, ⁵Albany College of Pharmacy and Health Sciences, Albany, New York, USA, ⁶Department of Pediatrics, Division of Infectious Diseases, University of California, San Diego, La Jolla, California, USA, ⁷Rady Children’s Hospital San Diego, San Diego, California, USA, ⁸Division of Allergy and Infectious Diseases, University of Washington, Seattle, Washington, USA, ⁹Vaccine and Infectious Disease Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington, USA, ¹⁰University of Michigan College of Pharmacy, Ann Arbor, Michigan, USA, ¹¹University of Southern California School of Pharmacy, Los Angeles, California, USA, ¹²University of Minnesota College of Pharmacy, Minneapolis, Minnesota, USA, ¹³University of Illinois College of Pharmacy, Chicago, Illinois, USA, ¹⁴University of Arkansas for Medical Sciences College of Pharmacy and Arkansas Children’s Hospital, Little Rock, Arkansas, USA, and ¹⁵Albany Medical Center Hospital, Albany, New York, USA

Recent clinical data on vancomycin pharmacokinetics and pharmacodynamics suggest a reevaluation of current dosing and moni- toring recommendations. The previous 2009 vancomycin consensus guidelines recommend trough monitoring as a surrogate marker for the target area under the curve over 24 hours to minimum inhibitory concentration (AUC/MIC). However, recent data suggest that trough monitoring is associated with higher nephrotoxicity. This document is an executive summary of the new van- comycin consensus guidelines for vancomycin dosing and monitoring. It was developed by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists vancomycin consensus guidelines committee. These consensus guidelines recommend an AUC/MIC ratio of 400–600 mg*hour/L (assuming a broth microdilution MIC of 1 mg/L) to achieve clinical efficacy and ensure safety for patients being treated for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections.

Keywords. vancomycin consensus guidelines; vancomycin; pharmacokinetics and pharmacodynamics; target attainment; nephrotoxicity.

EXECUTIVE SUMMARY

The revised vancomycin consensus guidelines for dosing and monitoring vancomycin is an updated version of the 2009 guidelines developed by the American Society of Health- Systems Pharmacists, the Infectious Diseases Society of

America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists vancomycin guidelines committee. The following is an executive sum- mary of key recommendations and grading system used for this document (Tables 1, 2) [1, 2].

Despite more than 61 years of clinical use of vancomycin, knowledge gaps regarding the most appropriate approach for

optimizing therapy and minimizing toxicity still exist. The area

Received 12 March 2020; editorial decision 12 March 2020; published online July 13, 2020. Correspondence: M. J. Rybak, Anti-Infective Research Laboratory, Department of Pharmacy

Downloaded from https://academic.oup.com/cid/article/71/6/1361/5870833 by guest on 04 December 2023

Practice, Eugene Applebaum College of Pharmacy, Wayne State University, 259 Mack Ave, Detroit, MI 48201 ([email protected]).

Clinical Infectious Diseases^® 2020;71(6):1361–4

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For permissions, e-mail: [email protected].

DOI: 10.1093/cid/ciaa303

under the curve over 24 hours to minimum inhibitory con- centration ratio (AUC/MIC) has been documented as the pri- mary pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) target for glycopeptides, including vancomycin. The previous consensus guidelines in 2009 recommended the use of trough moni- toring (target 15–20 mg/L) as a surrogate marker of the AUC/

Table 1. Grading System for Recommendations Based on Quality of Evidence

Downloaded from https://academic.oup.com/cid/article/71/6/1361/5870833 by guest on 04 December 2023

Category and Grade Definition

Strength of recommendation

A Good evidence to support a recommendation for or against use

B Moderate evidence to support a recommendation for or against use

C Poor evidence to support a recommendation

Quality of evidence

I Evidence from 1 or more properly randomized controlled trials

II

Evidence from 1 or more well-designed clinical trials, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably from > 1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments

III Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees

Adapted from the Canadian Task Force on the Periodic Health Examination [2].

Table 2. Primary Recommendations for Vancomycin Dosing and Therapeutic Drug Monitoring
1. ADULTS AND PEDIATRICS
1. In patients with suspected or definitive serious MRSA infections, an individualized target of the AUC/MICBMD ratio of 400 to 600 (assuming a vancomycin MICBMD of 1 mg/L) should be advocated to achieve clinical efficacy while improving patient safety (A-II).

2. When transitioning to AUC/MIC monitoring, clinicians should conservatively target AUCs for patients with suspected or documented serious infections due to MRSA assuming a vancomycin MICBMD of 1 mg/L or less at most institutions. Given the importance of early, appropriate therapy, vancomycin targeted exposure should be achieved early during the course of therapy, preferably within the first 24 to 48 hours (A-II). As such, the use of Bayesian-derived AUC

monitoring may be prudent in these cases since it doesn’t require steady-state serum vancomycin concentrations to allow for early assessment of AUC target attainment.

3. Trough-only monitoring, with target between 15 and 20 mg/L, is no longer recommended based on efficacy and nephrotoxicity data in patients with serious infections due to MRSA (A-II). There is insufficient evidence to provide recommendations on whether trough-only or AUC-guided vancomycin monitoring should be used among patients with noninvasive MRSA or other infections.

4. Vancomycin monitoring is recommended for patients receiving vancomycin for serious MRSA infections to achieve sustained targeted AUC (assuming a MICBMD of 1 mg/L, unless it is known to be greater or less than 1 mg/L by BMD). Independent of MRSA infection, vancomycin monitoring is also recom- mended for all patients at high risk of nephrotoxicity (eg, critically ill patients receiving concurrent nephrotoxins), patients with unstable (ie, deteriorating or significantly improving) renal function, and those receiving prolonged courses of therapy (more than 3–5 days). We suggest the frequency of monitoring be based on clinical judgement; frequent or daily monitoring may be prudent for hemodynamically unstable patients (eg, end-stage renal disease) and once- weekly monitoring for hemodynamically stable patients (B-II).

5. Based on current national vancomycin susceptibility surveillance data, under most circumstances for empiric dosing, the vancomycin MIC should be as- sumed to be 1 mg/L. When the MICBMD is > 1 mg/L, the probability of achieving an AUC/MIC ≥ 400 target is unlikely with conventional dosing; higher doses may risk unnecessary toxicity and the decision to change therapy should be based on clinical judgment. In addition, when MICBMD < 1 mg/L, we do not rec- ommend decreasing the dose to achieve the AUC/MIC target. It is important to note the limitations in automated susceptibility testing methods, including the lack of precision and variability in MIC results depending on method used (B-II).

6. The PK of continuous infusion suggest that such regimens may be a reasonable alternative to conventional intermittent infusion dosing when the AUC target cannot be achieved (B-II).

7. Incompatibility with vancomycin and other drugs commonly coadministered in the ICU requires the use of independent lines or multiple catheters when vancomycin is being considered for continuous infusion (A-III).
1. ADULTS
2. Given the narrow vancomycin AUC range for therapeutic effect and minimal AKI, the most accurate and optimal way to manage vancomycin dosing should be through AUC-guided dosing and monitoring (A-II). We recommend to accomplish this in 1 of 2 ways.
  1. One approach relies on the collection of 2 concentrations (obtained near steady-state, postdistributional peak concentration at 1–2 hours after infusion and trough at end of dosing interval) preferably but not required during the same dosing interval (if possible) and utilizing first-order PK equations to esti- mate the AUC (A-II).
  2. The preferred approach to monitor AUC involves the use of Bayesian software programs, embedded with a PK model based on richly sampled vanco- mycin data as the Bayesian prior, to optimize the delivery of vancomycin based on the collection of 1 or 2 vancomycin concentrations, with at least 1 trough. It is preferred to obtain 2 PK samples (ie, 1–2 hours postinfusion and at end of dosing interval) to estimate the AUC with the Bayesian approach (A-II). A trough concentration alone may be sufficient to estimate the AUC with the Bayesian approach in some patients, but more data are needed across different patient populations to confirm viability of using trough only data (B-II).
9. Doses of 15 to 20 mg/kg (based on actual body weight) administered every 8–12 hours as an intermittent infusion are recommended for most patients with

normal renal function when assuming MICBMD of 1 mg/L (A-II). In patients with normal renal function, these doses may not achieve therapeutic AUC/MIC target when the MIC is 2 mg/L.

10. Continuous infusion: Based on current available data, a loading dose of 15-20 mg/kg, followed by daily maintenance CI of 30–40 mg/kg up to 60 mg/kg, to achieve target steady-state concentration of 20–25 mg/L may be considered for critically ill patients (B-II). AUC₂₄ can be simply calculated when multiplying steady-state concentration (ie, desired therapeutic range of 20–25 mg/L throughout entire dosing interval) by a factor of 24 (B-II). Attaining the desired drug exposure may be more readily accomplished given the ease of sampling time and dosage adjustment by changing the rate of infusion which is a highly de- sirable feature in critically ill patients (B-II).

11. The risk of developing nephrotoxicity with continuous infusion appears to be similar or lower compared to intermittent dosing when targeting steady-state concentration 15–25 mg/L and trough 10–20 mg/L, respectively (B-II). Definitive studies are needed to compare drug exposure based on measured AUC₂₄ and factors that predispose to development of nephrotoxicity such as receipt of concomitant nephrotoxins, diuretics, and/or vasopressor therapy in patients receiving continuous infusion vs intermittent infusion of vancomycin.

Table 2. Continued

12. In order to achieve rapid attainment of targeted concentrations in critically ill patients with suspected or documented serious MRSA infections, a loading dose of 20–35 mg/kg can be considered for intermittent administration of vancomycin (B-II). Loading doses should be based on actual body weight and not exceed 3000 mg. More intensive and early therapeutic monitoring should also be performed in obese patients (B-II).

13. Adult obesity: A vancomycin loading dose of 20–25 mg/kg using actual body weight with a maximum of 3000 mg may be considered in obese adult pa- tients with serious infections (B-II). Empiric maintenance doses for most obese patients usually do not exceed 4500 mg/day, depending on their renal function (B-II). Early and frequent monitoring of AUC exposure is recommended for dose adjustment, especially when empiric doses exceed 4000 mg/day (A-II).

14. Intermittent hemodialysis: Since efficacy data are unavailable for AUC < 400 mg*h/L, monitoring based on predialysis serum concentrations and extrapo- lating these values to estimate AUC is most practical. Maintaining predialysis concentrations between 15 and 20 mg/L are likely to achieve the AUC of 400-600 mg*h/L in the previous 24 hours (C-III). Predialysis serum concentration monitoring should be performed not less than weekly and should drive

subsequent dosing rather than a strict weight-based recommendation, although these recommended doses provide a useful starting point until serum con- centrations have been determined (B-II).

15. Hybrid dialysis therapies (eg slow-low efficiency dialysis): Loading doses of 20–25 mg/kg actual body weight should be used, recognizing that these hybrid dialysis therapies efficiently remove vancomycin (B-III). Initial doses should not be delayed to wait for a dialysis treatment to end. Maintenance doses of 15 mg/kg should be given after hybrid hemodialysis ends or during the final 60–90 minutes of dialysis, as is done with standard hemodialysis (B-III). Concentra- tion monitoring should guide further maintenance doses.

16. Continuous renal replacement therapies: Loading doses of 20–25 mg/kg by actual body weight should be used in patients receiving CRRT at conventional, KDIGO-recommended effluent rates of 20-25 mL/kg/h (B-II). Initial maintenance dosing for CRRT with effluent rates of 20–25 mL/kg/h should be 7.5–10 mg/ kg every 12 hours (B-II). Maintenance dose and dosing interval should be based on serum concentration monitoring, which should be conducted within

the first 24 hours to ensure AUC/MIC targets are met. In fluid-overloaded patients, doses may be reduced as patients become euvolemic and drug Vd decreases. The use of continuous infusion vancomycin in patients receiving CRRT appears to be growing, and could be used in place of intermittent vanco- mycin dosing, especially when high CRRT ultrafiltrate/dialysate flow rates are employed (B-II).
1. PEDIATRICS
17. Based on an AUC target of 400 mg*h/L (but potentially up to 600 mg*h/L assuming MIC of ≤ 1 mg/L) from adult data, the initial recommended vancomycin dosage for children with normal renal function and suspected serious MRSA infections is 60–80 mg/kg/day, divided every 6 to 8 hours, for children ages 3 months and older (A-II).

18. The maximum empiric daily dose is usually 3600 mg/day in children with adequate renal function (C-III). Most children generally should not require more than 3000 mg/day and doses should be adjusted based on observed concentrations to achieve the AUC/MIC target. Early monitoring of observed concen- trations is recommended when doses exceed 2000–3000 mg/day (A-III). Furthermore, close monitoring of observed concentrations and renal function is prudent in patients with poor or augmented renal clearance as resolution of their renal function may occur within the first 5 days of therapy.

19. AUC-guided therapeutic monitoring for vancomycin, preferably with Bayesian estimation, is suggested for all pediatric age groups, based on developmental changes of vancomycin CL documented from the newborn to the adolescent. Based on current available data, the suggestion for AUC-guided monitoring in pediatrics aligns with the approach for adults, including the application of Bayesian estimation for 1 trough concentration, or first-order PK equations with 2 concentrations (B-II). The Bayesian AUC-guided dosing strategy may be an optimal approach to individualize vancomycin therapy in pediatrics since it can incorporate varying ages, weights, and renal function. Both serum concentrations of vancomycin and renal function should be monitored since vancomycin CL and creatinine CL are not always well correlated in pediatrics. Furthermore, aggressive dosing to maintain target AUC exposure and decrease the risk of potential AKI in treatment of MRSA infection necessitates drug monitoring.

20. Therapeutic monitoring may begin within 24 to 48 hours of vancomycin therapy for serious MRSA infections in children, as in adults (B-III). Any delay in therapeutic monitoring should be based on severity of infection and clinical judgment. Dosing adjustment should be made for those with renal insufficiency, obesity, or for those receiving concurrent nephrotoxic drug therapy. Following the initial dose, dosing adjustment is important for those with acute renal insufficiency, but subsequent adjustment (particularly within the first 5 days of therapy) may be necessary for those experiencing recovery of renal function. Sustained or subsequent decreases in dosage may be needed, particularly for those with chronic renal insufficiency and those receiving concurrent nephro- toxic drug therapy (B-III).

21. Vancomycin exposure may be optimally maintained below the thresholds for AUC of 800 mg*h/L and trough concentrations of 15 mg/L to minimize AKI

(B-II). The safety of vancomycin above 80 mg/kg/day has not been prospectively evaluated. Avoiding vancomycin doses ≥ 100 mg/kg/day is suggested since they are likely to surpass these thresholds (B-III).

22. Insufficient data exist on which to base a recommendation for a loading dose among the nonobese pediatric population. Loading doses from adult studies may be considered, but further studies are needed to elucidate the appropriate dose for the various pediatric populations from the neonate to adolescent (C-III).

23. Pediatric obesity: Data suggest that obese children are likely to have vancomycin exposures that may be statistically greater than normal-weight children when doses are calculated on a mg/kg basis, but these differences are not known to be of sufficient clinical importance to suggest different mg/kg empiric vancomycin dosages in obese children at this time. Similar to nonobese children, obese children < 12 years old, compared with those ≥ 12 years, may re- quire higher mg/kg dose (B-II).

24. Pediatric obesity: Therapeutic monitoring is likely to be of particular value in obese children, both for therapeutic response and the risk of AKI. The specific recommendations for therapeutic monitoring in nonobese children may also apply for obese children (B-II). A loading dose of 20 mg/kg by total body weight is recommended in obese children (A-III).

25. Neonates: Doses recommended to achieve an AUC of 400 mg*h/L (assuming an MIC of 1 mg/L) in neonates and infants up to 3 months old range from 10 to 20 mg/kg every 8 to 48 hours, depending on postmenstrual age, weight, and SCr (A-II).

Abbreviations: AKI, acute kidney injury; AUC, area under the curve; AUC₂₄, area under the curve over 24 hours; CL, clearance; CRRT, continuous renal replacement therapy; ICU, intensive care unit; KDIGO, Kidney Diseases Improving Global Outcomes; MICBMD, minimum inhibitory concentration, broth microdilution; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; PK, pharmacokinetics; SCr, serum creatinine; Vd, volume of distribution.

MIC (target 400 mg*hour/L) for ease of managing therapy and simplifying dose adjustments and monitoring. At that time, the primary reason for increasing the exposure of vancomycin via specific trough monitoring targets was to improve the

Downloaded from https://academic.oup.com/cid/article/71/6/1361/5870833 by guest on 04 December 2023

likelihood of achieving the AUC/MIC target of 400 mg*hour/L and thereby increasing efficacy. However, since the implemen- tation of these recommendations, there have been numerous reports of increased nephrotoxicity in adults and pediatrics

when trough level monitoring using these targets has been ap- plied. Recent PK/PD and toxicodynamic studies have demon- strated a significantly reduction in vancomycin exposure and nephrotoxicity rates without compromising outcomes when AUC/MIC monitoring has been employed vs traditional trough monitoring approaches.

Downloaded from https://academic.oup.com/cid/article/71/6/1361/5870833 by guest on 04 December 2023

When using AUC/MIC-guided empiric dosing, the MIC should be assumed to be 1 mg/L based on broth microdilution methods, extensive antibiotic susceptibility data, and the in- accuracies or variability of automated susceptibility testing (±1 log₂ dilutions). Specific information regarding MIC eval- uation and automated susceptibility testing can be found under the MIC susceptibility section of the full guideline [1]. A target AUC between 400 and 600 mg*hour/L is suggested for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) invasive infections in adults and pediatrics based on clinical efficacy and safety data. These AUC targets should be achieved early in the course of therapy (24–48 hours) given the importance of early and appropriate therapy. Loading doses based on actual body weight are suggested for patients who are critically ill, requiring renal replacement therapy, or receiving continuous infusion therapy. Specific recommendations for patients with obesity on renal replacement therapy and, for the first time, pediatric pa- tients are now included in the revised guidelines [1].

It should be noted that almost all data available on vanco- mycin PK/PD and toxicodynamics have been derived from pa- tients who have been treated for serious infections of MRSA. Furthermore, the majority of the data have been derived from patients with complicated bloodstream infections. Therefore, caution should be applied when extrapolating this informa- tion to mild noninvasive infections or other bacterial species susceptible to vancomycin. These guidelines conclude that

AUC-guided dosing and monitoring is the most accurate and safest way to dose vancomycin. The recommendations in this document should not circumvent sound clinical judgment in managing patients who require vancomycin therapy. Specific details for each section of the document, including references, can be found in the primary publication [1].

Note

Potential conflicts of interest. T. P. L. is a board member of Motif; is a consultant for Paratek, Melinta, Merck, and Motif; has received grants from Merck and Motif; and is on the speaker’s bureaus of Melinta and Sunovion. B. A. M. has received grants from NxStage and Merck, and personal fees from Wolters-Kluwer. M. P. P. reports personal fees from Paratek and grants from Merck. K. A. R. is a consultant, on the speaker’s bureau, and/or served on advisory boards for the following companies: Achaogen, Allergan, Bayer, BLC USA, Entasis Therapeutics, GSK, Janssen Pharmaceuticals, Meiji, Melinta Therapeutics, Medicine Company, Merck, Motif Bio PLC, Nabriva Therapeutics, Qpex Biopharma, Rempex, Shionogi, Spero Therapeutics, Theravance Biopharma, Tetraphase, Wockhardt, and Zavante Therapeutics; and has received research grants and contracts (paid to the University of Illinois at Chicago) from Theravance Biopharma and Allergan. M. J. R. has received grants and personal fees from Allergan, Melinta, Merck, Motif, Paratek, Shionogi, and Tetraphase; personal fees from InsightRx; and grants from Contrafect. A. W.-B. has received grants from Merck and Allergan, and from Nabriva Therapeutics and Paratek Pharmaceuticals. All other authors report no potential conflicts of interest. All authors have submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. Conflicts that the editors consider relevant to the con- tent of the manuscript have been disclosed.

References
1. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society by America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2020; 77:835–64. doi:10.1093/ajhp/zxaa036
2. The periodic health examination. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Can Med Assoc J 1979; 121:1193–254.
Tháng 12 7, 2023

Endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke with established large infarct- multicentre, open-label, randomised trial

Articles

Endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke with established large infarct: multicentre, open-label, randomised trial

Martin Bendszus, Jens Fiehler, Fabien Subtil, Susanne Bonekamp, Anne Hege Aamodt, Blanca Fuentes, Elke R Gizewski, Michael D Hill, Antonin Krajina, Laurent Pierot, Claus Z Simonsen, Kamil Zeleňák, Rolf A Blauenfeldt, Bastian Cheng, Angélique Denis, Hannes Deutschmann, Franziska Dorn, Fabian Flottmann, Susanne Gellißen, Johannes C Gerber, Mayank Goyal, Jozef Haring, Christian Herweh, Silke Hopf-Jensen,

Vi Tuan Hua, Märit Jensen, Andreas Kastrup, Christiane Fee Keil, Andrej Klepanec, Egon Kurča, Ronni Mikkelsen, Markus Möhlenbruch, Stefan Müller-Hülsbeck, Nico Münnich, Paolo Pagano, Panagiotis Papanagiotou, Gabor C Petzold, Mirko Pham,Volker Puetz, Jan Raupach,

Gernot Reimann, Peter Arthur Ringleb, Maximilian Schell, Eckhard Schlemm, Silvia Schönenberger, Bjørn Tennøe, Christian Ulfert, Kateĭina Vališ, Eva Vítková, Dominik F Vollherbst, Wolfgang Wick, Götz Thomalla, on behalf of the TENSION Investigators*

Summary

Background Recent evidence suggests a beneficial effect of endovascular thrombectomy in acute ischaemic stroke with large infarct; however, previous trials have relied on multimodal brain imaging, whereas non-contrast CT is mostly used in clinical practice.

Methods In a prospective multicentre, open-label, randomised trial, patients with acute ischaemic stroke due to large vessel occlusion in the anterior circulation and a large established infarct indicated by an Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score (ASPECTS) of 3–5 were randomly assigned using a central, web-based system (using a 1:1 ratio) to receive either endovascular thrombectomy with medical treatment or medical treatment (ie, standard of care) alone up to 12 h from stroke onset. The study was conducted in 40 hospitals in Europe and one site in Canada. The primary outcome was functional outcome across the entire range of the modified Rankin Scale at 90 days, assessed by investigators masked to treatment assignment. The primary analysis was done in the intention- to-treat population. Safety endpoints included mortality and rates of symptomatic intracranial haemorrhage and were analysed in the safety population, which included all patients based on the treatment they received. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03094715.

Findings From July 17, 2018, to Feb 21, 2023, 253 patients were randomly assigned, with 125 patients assigned to endovascular thrombectomy and 128 to medical treatment alone. The trial was stopped early for efficacy after the first pre-planned interim analysis. At 90 days, endovascular thrombectomy was associated with a shift in the distribution of scores on the modified Rankin Scale towards better outcome (adjusted common OR 2·58 [95% CI 1·60–4·15]; p=0·0001) and with lower mortality (hazard ratio 0·67 [95% CI 0·46–0·98]; p=0·038). Symptomatic intracranial haemorrhage occurred in seven (6%) patients with thrombectomy and in six (5%) with medical treatment alone.

Interpretation Endovascular thrombectomy was associated with improved functional outcome and lower mortality in patients with acute ischaemic stroke from large vessel occlusion with established large infarct in a setting using non- contrast CT as the predominant imaging modality for patient selection.

Funding EU Horizon 2020.

Lancet 2023; 402: 1753–63

Published Online October 11, 2023 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(23)02032-9

See Comment page 1724

*The TENSION Investigators are listed in the appendix

Neuroradiologie (Prof M Bendszus MD, C Herweh MD,

S Bonekamp DVM,

Prof M Möhlenbruch MD,

C Ulfert MD, D F Vollherbst MD), and Neurologie

(Prof P A Ringleb MD,

Prof S Schönenberger MD, Prof W Wick MD), Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg,

Germany; Klinik und Poliklinik für Neuroradiologische Diagnostik und Intervention (Prof J Fiehler MD,

F Flottmann MD, S Gellißen MD), and Klinik und Poliklinik für Neurologie (B Cheng MD,

M Jensen MD, M Schell MD, E Schlemm MD,

Prof G Thomalla MD), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; eppdata GmbH, Hamburg, Germany (Prof J Fiehler); Service de Biostatistique, Hospices Civils

Introduction

Endovascular thrombectomy in patients with acute ischaemic stroke due to large vessel occlusion is safe and improves the functional outcome when compared with medical treatment alone.1–7 In most studies, this effect has been demonstrated in patients with minimal or moderate infarct size on imaging before endo vascular thrombectomy. Therefore, current guidelines recommend endovascular thrombectomy in patients with an Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score (ASPECTS; range from 0–10, where smaller values indicate a larger area of infarction) of at least 6.8,9 Patients with larger brain infarcts are frequently excluded from endovascular thrombectomy, even though they constitute up to 25% of ischaemic strokes due to large vessel occlusion in routine clinical practice.10

Three recent trials and a metaanalysis, including patients with a large infarct, suggested a benefit in functional outcome after endovascular thrombectomy compared with medical treatment alone.11–14 Patient inclusion in these trials was based on MRI or volumetry of the infarct core using perfusion CT, either entirely or in substantial patient subgroups. These trials either represented selected patient populations in Asia or included patients based on criteria

de Lyon, Lyon, France

(F Subtil PhD, A Denis MSc); Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Université de Lyon, Villeurbanne, France (F Subtil, A Denis); Department of Neurology (A H Aamodt MD), and Department of Neuroradiology (B Tennøe MD), Oslo University Hospital, Oslo, Norway; Department of Neurology and Stroke Center, Hospital La Paz Institute for Health Research—

La Paz University

Hospital-Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Spain (Prof B Fuentes MD);

Department of Neuroradiology, Medical University Innsbruck,

Innsbruck, Austria (Prof E R Gizewski MD); Department of Clinical Neurosciences, Hotchkiss Brain Institute, Health Science Centre, University of Calgary & Foothills Medical Centre,

Calgary, AB, Canada

(Prof M D Hill MD, Prof M Goyal PhD); Department of Radiology (Prof A Krajina MD, Prof J Raupach MD), and Department of Neurology

(E Vítková MD), Faculty of Medicine in Hradec Kralove,

Charles University, Czech Republic; Department of

Neuroradiology

(Prof L Pierot MD PhD, P Pagano MD), and Department of Neurology (V T Hua MD), Hôpital Maison-Blanche, Université Reims-Champagne- Ardenne, Reims, France;

Department of Neurology (Prof C Z Simonsen MD, R A Blauenfeldt MD), and

Department of Neuroradiology (R Mikkelsen MD), Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; Clinic of Radiology (Prof K Zeleňák MD), and Clinic of Neurology (Prof E Kurča MD), Jessenius Faculty of Medicine, Comenius University, Martin,

Slovakia; Division of Neuroradiology, Vascular and Interventional Radiology, Department of Radiology, Medical University Graz,

Graz, Austria (Prof H Deutschmann MD); Klinik für Diagnostische und

Interventionelle Neuroradiologie, Universitätsklinikum Bonn,

Bonn, Germany (Prof F Dorn MD); Institute of Neuroradiology (J C Gerber MD),

Department of Neurology (Prof V Puetz MD), and Dresden Neurovascular Center

(J C Gerber, Prof V Puetz), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden, Dresden, Germany;

Department of Neurology

(J Haring MD), and Department of Radiology (Prof A Klepanec MD), Faculty Hospital Trnava, Trnava, Slovakia; Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie

Research in context Evidence before this study

We searched PubMed for randomised trials using the search terms “randomised trial” OR “randomized trial” AND “thrombectomy” AND “large core” OR “large infarct” OR “low ASPECTS” for randomised clinical trials published between database inception and Aug 31, 2023. We identified three trials of endovascular thrombectomy versus medical treatment in adults with acute ischaemic stroke and large vessel occlusion presenting with extended infarct. The RESCUE-Japan LIMIT trial randomly assigned 203 patients in Japan with acute ischaemic stroke and large vessel occlusion and a large ischaemic region, reflected by an Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score (ASPECTS) of 3–5, to endovascular thrombectomy or medical management alone. Most patients (86%) were enrolled based on MRI with assessment of the ischaemic region by diffusion-weighted imaging (DWI).

Patients assigned to endovascular thrombectomy had better functional outcomes than those assigned to medical management alone. The ANGEL-ASPECT trial randomly assigned 456 patients in China with stroke from large vessel occlusion and large infarct, defined by ASPECTS 3–5, or infarct core-volume of 70–100 mL, based on perfusion imaging to endovascular thrombectomy or medical management alone, and observed better functional outcome with endovascular thrombectomy. The international SELECT2 trial randomly assigned 352 patients with acute ischaemic stroke and large vessel occlusion who had a large ischaemic core, defined by ASPECTS 3–5, or core volume of at least 50 mL on perfusion CT or DWI and reported better functional outcomes with endovascular thrombectomy than with medical management alone. In all three trials, patient enrolment was either entirely or in substantial patient subgroups based on MRI or perfusion CT involving commercial software for post-processing. Patient

related to advanced imaging and postprocessing techniques, which limits generalisability to other populations. However, management of acute stroke in clinical practice worldwide frequently relies on visual evaluation of early ischaemic signs predominantly on unenhanced CT, supplemented by CT angiography (CTA) to determine the site of vessel occlusion.15,16

In a randomised trial including patients with a large infarct on admission, we aimed to assess whether endovascular thrombectomy improves functional outcome in acute stroke due to large vessel occlusion. Patient inclusion was in an extended time window of 12 h and based on clinical standard imaging with exclusively visual image assessment using either plain CT or MRI depending on local standards.

Methods

Study design and participants

TENSION (The Efficacy and Safety of Thrombectomy in Stroke with extended lesion and extended time window)

management for acute stroke in clinical practice worldwide mostly relies on visual evaluation of early ischaemic signs, predominantly on unenhanced CT, supplemented by CT angiography to determine the site of vessel occlusion.

Moreover, two of the trials were exclusively done in Japan and China. Thus, the generalisability of the findings from these three trials to other populations is limited.

Added value of this study

TENSION was the first clinical trial to randomly assign patients with acute ischaemic stroke due to large vessel occlusion in the anterior circulation and a large infarct without the use of extended imaging and based on standard-of-care stroke imaging, which was non-contrast CT in 82% of patients and MRI in 18%. Patients were randomly assigned to receive either endovascular thrombectomy or medical treatment (standard of care) alone up to 12 h after stroke onset. At 90 days, there was a shift in the distribution of scores on the modified Rankin Score towards better outcomes in favour of endovascular thrombectomy.

Mortality was lower with endovascular thrombectomy, which also represents a novel finding not observed in the previous trials of thrombectomy for stroke patients with large core. There were no safety concerns with endovascular thrombectomy.

Implications of all the available evidence

Taken together, the published trials provide strong evidence for the benefit of endovascular thrombectomy in patients with acute ischaemic stroke from large vessel occlusion, who present with a large ischaemic region. Patients with acute ischaemic stroke with large infarct achieved a better functional outcome and had a higher probability of survival with endovascular thrombectomy than with medical treatment alone.

Endovascular thrombectomy in these patients could be guided by non-contrast CT, MRI, or perfusion imaging.

was an investigatorinitiated, randomised, openlabel, blinded endpoint, twoarm, postmarket trial in Europe and Canada. The trial was conducted in 40 hospitals in Europe (four sites in Austria, four sites in Czech Republic, two sites in Denmark, four sites in France, 20 sites in Germany, three sites in Norway, two sites in Slovakia, and one site in Spain) and one site in Canada (appendix p 14). An academic steering committee designed and supervised the trial supported by an independent data monitoring and safety committee, ethics advisory board, and scientific advisory board. The protocol has been published and the trial was approved by the institutional review board of the University of Heidelberg and all participating sites.17 Informed consent by the patients or legal representatives was obtained before enrolment into the trial.

All patients underwent a standardised imaging protocol, including unenhanced CT and CTA or MRI including diffusionweighted imaging (DWI) and magnetic resonance angiography (MRA), according to institutional preference. Patients were eligible if they

presented with acute ischaemic stroke due to focal occlusion in the M1 segment of the middle cerebral artery or the intracranial segment of the distal internal carotid artery (ICA) on CTA or MRA, and if they had an ASPECTS of 3–5 on unenhanced CT or DWI, as assessed locally. Patients were randomly assigned within 11 h of symptom onset or last known to be well, with expected completion of endovascular thrombectomy within 12 h. Eligible patients were aged 18 years or older, had a maximum US National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score of less than 26 (with scores ranging from 0 to 42 and higher scores indicating worse neurological deficits), and were premorbidly independent, which was defined as a historically estimated score of 0–2 on the modified Rankin Scale (mRS; scores range from 0 to 6, with 0 indicating no disability, 1 no clinically significant disability, 2 slight disability, 3 moderate disability but able to walk unassisted, 4 moderately severe disability,

5 severe disability, and 6 death). Imaging exclusion criteria were known vascular disease preventing endovascular thrombectomy or highgrade extracranial stenosis expected to require acute stent placement and any acute intracranial bleeding or mass effect. A full list of inclusion and exclusion criteria is provided in the protocol (appendix pp 39–154). Information on sex (male or female) was collected by selfreport or medical records.

Randomisation and masking

Patients were randomly assigned to undergo endovascular thrombectomy in addition to medical treatment or to receive medical treatment (standard of care) alone. Randomisation was stratified by time from symptom onset or last known well (<6 h and 6–11 h) and stroke severity (NIHSS ≤18 and NIHSS 19–25) to assure randomised balance within these key prognostic variables. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio using a central, webbased module, with a permuted block design (random block sizes of two and four). All followup examinations were conducted by investigators or trial personnel masked to the patients’ group assignment (ie, personnel not involved in random assignment and treatment of patients and unaware of the randomisation results).

Procedures

The technique of endovascular thrombectomy (ie, stent retriever, aspiration, or both, with or without balloon protection) was left to the discretion of the treating physician. Medical management of patients in both groups was done according to national and international guidelines, including intravenous thrombolysis if indicated.8,9

Clinical assessment was done at baseline, at 24 (±6) h, at 7 days or hospital discharge, and at 90 (±14) days. Baseline disease characteristics included prestroke mRS, presenting symptoms, and stroke severity according to the NIHSS. Followup assessment additionally included

patientreported outcome measures of healthrelated quality of life (EuroQol5 Dimension [EQ5D] and Patient Reported Outcomes Measurement Information System 10item [PROMIS10]) and anxiety and depression (Patient Health Questionnaire4 [PHQ4]). Examinations were conducted by trained, certified investigators masked to the patients’ group assignment. If inperson assessment at 90 days was not possible, a telephone interview was done to assess the mRS. All patients underwent a standardised imaging protocol at baseline, including unenhanced CT supplemented by CTA or MRI with DWI and MRA. Rating of ASPECTS for trial inclusion was determined at the respective site on unenhanced CT images or DWI. Before site initiation, all investigators did webbased ASPECTS training.18 All imaging data were transferred to a central core lab (Eppdata, Hamburg, Germany) and assessed masked to the group assignment.

Outcomes

The primary outcome was functional neurological disability scored on the mRS at 90 (±14) days. The primary endpoint was the difference across the entire range of the mRS at 90 (±14) days between groups in ordinal analysis (shift analysis) in the intentiontotreat population. Secondary outcomes included independent (mRS ≤2) and moderate (mRS ≤3) functional outcome, functional health status and quality of life evaluated by the EQ5D and PROMIS10 questionnaires, poststroke anxiety and depression evaluated by the PHQ4 questionnaire, all assessed at 90 (±14) days after stroke, and rates of decompressive craniectomy, assessed during inhospital treatment.

Safety endpoints comprised death or dependency 90 (±14) days after stroke (mRS 4–6), rates of symptomatic intracranial haemorrhage and parenchymal haemorrhage type 2 at 24 (±6) h,19 frequencies of adverse and serious adverse events, mortality rates at discharge and 90 (±14) days posttreatment, strokerelated death, rates of spaceoccupying infarction, and new ischaemic strokes. Symptomatic intracranial haemorrhage was centrally adjudicated and defined as an increase in the NIHSS score of 4 or more points or an increase in the score for an NIHSS subcategory of 2 or more points as compared with baseline or the lowest value before deterioration, with the presence of parenchymal haemorrhage type 2. Parenchymal haemorrhage type 2 was defined as an intracranial haemorrhage that involved more than 30% of the infarcted area with a substantial spaceoccupying effect or that was remote from the original infarcted area19 and was assessed by the image core lab. Imaging endpoints included core infarct volume (mL) at 24 (±6) h after randomisation. For the endovascular thrombectomy group, we also assessed the rate of embolisation, either distal to the target occlusion or to previously unaffected territories. Restoration of flow was centrally evaluated using the modified Thrombolysis in Cerebral Ischemia (mTICI) scale, a 6point scale

und Neuroradiologie, DIAKO Krankenhaus gGmbH,

Flensburg, Germany

(S Hopf-Jensen MD,

Prof S Müller-Hülsbeck MD);

Klinik für Neurologie

(Prof A Kastrup MD), and Klinik für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie

(Prof P Papanagiotou MD), Klinikum Bremen Mitte, Bremen, Germany; Institut für Neuroradiologie, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt am Main, Germany (C F Keil MD); Klinikum Dortmund gGmbH, Klinikum der Universität Witten/Herdecke, Dortmund, Germany (N Münnich MD,

G Reimann MD); Department of Radiology, Aretaieion University Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece

(Prof P Papanagiotou); Vascular Neurology Research Group, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Bonn, Germany

(Prof G C Petzold MD); Division of Vascular Neurology, Department of Neurology, University Hospital Bonn,

Bonn, Germany

(Prof G C Petzold); Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Germany (Prof M Pham MD); St Anne’s University Hospital Brno, Brno, Czech Republic (K Vališ MD)

Correspondence to:

Prof Götz Thomalla, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Hamburg- Eppendorf, Hamburg 20246,

Germany

[email protected]

See Online for appendix

ranging from 0 to 3, on which higher scores indicate greater reperfusion and successful reperfusion was defined as mTICI 2b or better.

Statistical analysis

For the sample size calculation, simulations were done using an assumption for the possible true distribution of mRS from the literature18 and a proportional odds alternative with an odds ratio of 1·5 to be assessed using the primary endpoint mRS shift analysis. Under the assumption of these distributions, a total of 620 patients were required to achieve a power of 80% for a onesided test at the 0·025 level. Assuming a 5% dropout rate of patients to assess the primary endpoint obtained 90 days after inclusion, an effective sample size of 665 was necessary. The study included two interim analyses after a third and twothirds of the patients had completed the 90day followup, for futility and early efficacy (see statistical analysis plan, appendix pp 155–220).

We did efficacy analyses in the intentiontotreat population and in the perprotocol population as sensitivity analysis for the primary endpoint. The intentiontotreat population included all patients who were randomly assigned to a trial group. The perprotocol population included all patients who received the assigned treatment and had no clinically meaningful deviations from the protocol, also excluding all patients in whom central evaluation of baseline images resulted in an ASPECTS value less than 3 or more than 5. We did

safety analyses in the safety population, which included all patients based on the treatment they received. In the safety analysis, the endovascular thrombectomy group included all patients in whom endovascular thrombectomy was initiated and groin puncture was attempted, including patients receiving endovascular thrombectomy outside the trial protocol. All patients in whom no endovascular thrombectomy was initiated were allocated to the medical treatment group.

For the primary efficacy outcome, we used a proportionalodds logistic regression model with adjustments for the randomisation stratification factors; mRS scores 0 and 1 were merged due to the very low numbers in the best medical treatment group. The proportional odds assumption was fulfilled, hence the effect size was quantified by the common odds ratio (OR; likelihoodratio test) with the Wald 95% CI. Missing mRS values at 90 days were imputed (multiple imputation with five imputed datasets, combined using the Rubin’s method) based on a proportionalodds logistic regression model including baseline age, baseline NIHSS, treatment group, and NIHSS at hospital discharge, with the full conditional specification method, under the missingatrandom assumption, except for patients who died before 90 days, for whom a mRS score of 6 was assigned. In addition, we did sensitivity analyses including bestcase and worstcase scenarios. We analysed the primary outcome in prespecified subgroups, by adding an interaction term

125 assigned to receive endovascular thrombectomy plus medical management in the intention-to-treat population

124 had information on mRS at 90 days

28 excluded from per-protoc 27 failed to meet inclusio 1 randomly assigned

1 pre-stroke mRS >2

active participant
infective endocardi

Figure 1: Randomisation and analyses

ol analyses n criteria

>11 h after stroke onset

in another trial tis

22 core lab ASPECTS value out of range

1 proximal ICA occlusion requiring stenting 1 met imaging exclusion criteria

1 imaging indicative of a high risk of SICH

128 assigned to receive medical management alone in the intention-to-treat population

121 had information on mRS at 90 days

253 patients randomly assigned

89 assigned to receive medical management alone and included in the per-protocol population

97 assigned to receive endovascular thrombectomy plus medical management and included in the per-protocol population

39 excluded from per-protocol analyses 37 failed to meet inclusion criteria

3 randomly assigned >11 h after stroke onset 1 NIHSS score >26

3 pre-stroke mRS >2

1 occlusion not deemed accessible to the thrombectomy device

28 core lab ASPECTS value out of range

1 core lab ASPECTS evaluation not possible due to missing images

3 protocol deviations

3 received thrombectomy outside the trial protocol

The intention-to-treat population included all the patients who were randomly assigned to a trial group. The per-protocol population included all the patients who had undergone randomisation, who had received treatment as assigned, and who had not been excluded because of a major protocol violation. ASPECTS values range from 0 to 10, with lower scores indicating larger infarction; NIHSS scores range from 0 to 42, with higher scores indicating greater neurological deficit; and mRS values range from 0 (no symptoms) to 6 (death). Numbers of patients excluded from the per-protocol analysis might not add up due to individual patients with multiple exclusion criteria. ASPECTS=Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score. NIHSS=National Institutes of Health Stroke Scale. mRS=modified Rankin Scale. SICH=symptomatic intracranial haemorrhage.

Sex

Female Male

56 (45%)

59 (55%)

67 (52%)

51 (48%)

Median interval between symptom onset and groin puncture (IQR), h

4·2 (3·4–5·9)

··

Anaesthesia performed (%), n/N Conscious sedation or none

General anaesthesia

69/123 (56%)

54/123 (44%)

··

Median age (IQR), years

Endovascular thrombectomy (N=125)

73 (65–81)

Medical treatment (N=128)

74 (64–80)

Median NIHSS score at hospital arrival (IQR)*

19 (16–22)

18 (15–22)

Level of consciousness on hospital arrival (%), n/N Fully awake

Somnolent

Coma

76/123 (62%)

44/123 (36%)

3/123 (2%)

79/126 (63%)

45/126 (36%)

2/126 (2%)

Transfer to centre with endovascular thrombectomy capabilities 70 (56%)

76 (59%)

Median interval between symptom onset and randomisation for known onset strokes (IQR), h

2·0 (1·2–3·5)

2·1 (1·2–3·6)

Median interval between randomisation and recanalisation (IQR), h

2·4 (1·8–3·0)

··

(Table 1 continues on next page)

Symptom onset known 73 (58%) 71 (56%)

Median pre-stroke modified Rankin Scale (IQR)† 0 (0–1) 0 (0–1)

between the treatment group and the baseline characteristics into the main model.

We analysed differences in the secondary binary outcomes between the groups by a logistic regression model, adjusted for randomisation stratification factors, and quantified by OR with the associated 95% CIs, or Fisher tests. For the outcome of death within 90 days, a Cox proportionalhazards model with the same adjustments as previous models was used to estimate the hazard ratio (HR) with the 95% CI; proportionality for this analysis was confirmed. The infarct volume at 24 h was compared between groups with a loglinear model.

Some secondary outcomes are not available because calculations have not been completed (difference of infarct volume at 24 h from infarct volume as predicted by pretreatment imaging), or because not all patients have completed the 12month followup period (functional neurological outcome assessed by the simplified mRS questionnaire, patientreported functional health status and quality of life, and poststroke depression and anxiety at 12 months after stroke). These will be reported in a followup publication.

Medical history (selected; %), n/N
Previous ischaemic stroke	11/115 (10%)	18/118 (15%)
Hypertension	99/123 (80%)	98/121 (81%)
Diabetes	27/119 (23%)	29/121 (24%)
Dyslipidaemia	43/115 (37%)	44/115 (38%)
Atrial fibrillation	31/117 (26%)	48/118 (41%)
Myocardial infarction	14/114 (12%)	17/117 (15%)
Heart failure	16/113 (14%)	16/114 (14%)
Coronary artery disease	34/116 (29%)	26/115 (23%)
Extracranial carotid artery disease	8/115 (7%)	7/113 (6%)
Occlusion site (%), n/N
Internal carotid artery	41/125 (33%)	37/127 (29%)
Middle cerebral artery, M1 segment‡	83/125 (66%)	88/127 (69%)
Middle cerebral artery, M2 segment‡	0/125 (0%)	1/127 (1%)
Middle cerebral artery plus anterior cerebral artery	1/125 (1%)	1/127 (1%)
Additional extracranial internal carotid artery occlusion (ie, tandem occlusion)	8 (6%)	7 (5%)
Imaging method used for enrolment
CT	104 (83%)	104 (81%)
MRI	21 (17%)	24 (19%)
ASPECTS value (local evaluation for randomisation)§
3	36 (29%)	48 (38%)
4	45 (36%)	39 (30%)
5	44 (35%)	41 (32%)
ASPECTS value (core lab evaluation)§ 0–2	15/125 (12%)	23/127 (18%)
3–5	103/125 (82%)	99/127 (78%)
6–10	7/125 (6%)	5/127 (4%)
Intravenous alteplase administered 49 (39%) 44 (34%)

Because the statistical analysis plan, available with the protocol, did not include a provision for correcting for the secondary outcomes or multiple comparisons in the subgroup analyses, the CIs should not be used for hypothesis testing. Statistical analyses were done using SAS (version 9.4). This trial was monitored by an independent data and safety monitoring board. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03094715.

Role of the funding source

The funder of the study had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report.

Results

From July 17, 2018, to Feb 21, 2023, 253 patients were randomly assigned. We stopped the trial early after the boundaries for efficacy were crossed at the first interim analysis on Feb 21, 2023, when 222 patients had reached the primary outcome (appendix p 17, 24). Followup was continued for all patients who had been randomly

assigned, and we report the results for the entire included population. Of 253 patients randomised, 125 (49%) were assigned to receive endovascular thrombectomy plus medical treatment, and 128 (51%) were assigned to receive medical treatment alone (figure 1). Three patients assigned to medical treatment alone received thrombectomy outside the trial protocol. Thus, 128 patients who received thrombectomy and 125 patients who received medical treatment alone were included in the safety population. For the perprotocol analysis, 28 patients from the thrombectomy group and 39 patients from the medical treatment group were excluded. Thus, 97 patients who received thrombectomy and 89 patients who received medical treatment alone were included in

Endovascular Medical treatment thrombectomy (N=128)

(N=125)

(Continued from previous page)

Type of device used for thrombectomy (%), n/N Aspiration catheter alone

Stent retriever alone

Both aspiration catheter and stent retriever Median attempts for thrombectomy (IQR), n

21/121 (17%)

28/121 (23%)

72/121 (60%)

3·0 (2·0–5·0)

··

Data are n (%) unless specified. NIHSS=National Institutes of Health Stroke Scale. *Scores on the National Institutes of Health Stroke Scale with scores ranging from 0 to 42 and higher scores indicating greater neurological deficit. †Scores on the modified Rankin scale range from 0 to 6, with higher scores indicating greater disability. ‡The M1 segment is the main trunk of the middle cerebral artery and the M2 segment is the first-order branch of the main trunk of the middle cerebral artery. §Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) values range from 0 to 10, with lower values indicating larger infarction.

Table 1: Demographic and clinical characteristics of participants at baseline and treatment

Score on the Modified Rankin Scale at 90 days

0–1 2 3 4 5 6

Endovascular treatment 8·1 8·9 14·5

19·4

12·1

37·1

Medical treatment 10·7 13·1

19·7

54·1

0·8

1·6

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Proportion of patients (%)

Figure 2: Distribution of Modified Rankin Scale scores at 90 days

Intention-to-treat population analysis. A score of 0 on the modified Rankin Scale indicates no symptoms, a score of 1 indicates no clinically significant disability, a score of 2 indicates slight disability, a score of 3 indicates

moderate disability, a score of 4 indicates moderately severe disability, a score of 5 indicates severe disability, and a score of 6 indicates death. Information on the primary outcome measure was missing in one patient in the endovascular thrombectomy group and six patients in the medical treatment group. Missing values were imputed.

the perprotocol population. Data on the primary outcome were missing for seven patients (one in the thrombectomy group and six in the medical treatment group). Among survivors, information on followup at 90 days was collected by inperson assessment in 28 (36%) of 78 patients assigned to endovascular thrombectomy and 13 (22%) of 58 patients assigned to medical treatment and by telephone interview in 50 (64%) of 78 patients assigned to endovascular thrombectomy and 45 (78%) of 58 patients assigned to medical treatment.

The main baseline demographic and clinical characteristics of the patients were similar in the trial groups (table 1). Across both groups, the median age of patients was 74 (IQR 65–80) years, and 123 (49%) of 253 were women. The median NIHSS score at baseline was 19 (IQR 16–22) for patients in the endovascular thrombectomy group and 18 (15–22) in the medical treatment group. Baseline ASPECTS was assessed based on noncontrast CT in 104 (83%) of 125 patients in the

endovascular thrombectomy group and 104 (81%) of 128 patients in the medical treatment group. There was an imbalance in baseline ASPECTS, as assessed by the image core lab with a larger proportion of patients in the medical treatment group presenting with a low ASPECTS of 0–2 (23 [18%] of 127 patients in the medical treatment only group vs 15 [12%] of 125 patients in the endovascular thrombectomy group).

CT was used as an imaging modality for enrolment in

208 (82%) of 253 patients. In the endovascular thrombectomy group, vessel occlusion was located in the ICA in 41 (33%) of 125 patients and in the M1 segment of the middle cerebral artery (MCA) in 84 (67%) patients. In the medical treatment group, vessel occlusion was present in the ICA in 37 (29%) of 127 patients, in the M1 segment of the MCA in 89 (70%) patients, and in the M2 segment of the MCA in one patient (1%). In the endovascular thrombectomy group, 36 (29%) of

125 patients had an ASPECTS of 3, 45 (36%) had ASPECTS 4, and 44 (35%) had ASPECTS 5. Distribution in the medical treatment group was 48 (38%) with ASPECTS 3, 39 (30%) with ASPECTS 4, and 41 (32%) with ASPECTS 5. Intravenous alteplase was given in

49 (39%) patients in the endovascular thrombectomy group and 44 (34%) patients in the medical treatment group.

In the primary outcome analysis including all 253 patients who had been randomly assigned, there was a shift in the distribution of scores on the mRS at 90 days towards better outcomes in favour of endovascular thrombectomy versus medical treatment alone (adjusted common OR 2·58 [95% CI 1·60–4·15]; p=0·0001; figure 2, table 2, appendix p 25). At the time of the interim analysis including 222 patients, there was a shift in the distribution of scores on the mRS at 90 days towards better outcomes with endovascular thrombectomy (OR 3·05 [2·5% lower CI 1·82]; p<0·0001; appendix p 24).

In the secondary outcome analysis, 21 (17%) of 124 patients in the endovascular thrombectomy group achieved a score of 0–2 on the mRS at 90 days as compared with three (2%) of 122 patients in the medical treatment group (adjusted OR 7·16 [95% CI 2·12–24·21; p=0·0016; appendix p 31). 39 (31%) of 124 patients in the endovascular thrombectomy group had a score of 0–3 on the mRS at 90 days versus 16 (13%) of 122 in the medical treatment group (adjusted OR 2·84 [95% CI 1·48–5·47]; p=0·0018; appendix p 31).

Analysis of patientreported outcomes revealed higher PROMIS10 values for physical health (median T score 39·8 [IQR 34·9–50·8] vs 34·9 [29·6–37·4]; p<0·0008) and mental health (median T score 43·5 [IQR 36·3–50·8] vs 38·8 [32·6–43·5]; p=0·025) at 90 days in patients assigned to endovascular thrombectomy as compared with those assigned to medical treatment.

In the safety population, death at 90 days occurred in

49 (40%) of 122 patients receiving endovascular thrombectomy and 63 (51%) of 123 patients receiving

Primary outcome

Endovascular thrombectomy (N=125)

Medical treatment (N=128)

Treatment effect (95% CI)

p value

Median score on modified Rankin Scale at 90 (±14; IQR) days (%)* 4 (3–6) 6 (4–6) 2·58 (1·60–4·15) 0·0001

Secondary outcomes

Independent neurological outcome (mRS ≤2) at 90 (±14) days (%), n/N 21/124 (17%) 3/122 (2%) 7·16 (2·12–24·21) 0·0016 Moderate neurological outcome (mRS ≤3) with 90 (±14) days (%), n/N 39/124 (31%) 16/122 (13%) 2·84 (1·48–5·47) 0·0018 Decompressive craniotomy 11 (9%) 9 (7%) ·· 0·65

Successful recanalisation (mTICI 2b or better)† 104 (83%) ·· 83% (76–89) ··

Distal embolisation‡ 4 (3%) ·· 3% (1–8) ·· Mean infarct volume at 24 (±6) h (CT or MRI) after randomisation (SD), mL§ 205·8 (139·1) 227·7 (107·2) 0·93 (0·80–1·08) 0·35 Median EQ-5D index at 90 (±14) days (IQR) 0·6 (0·3–0·9) 0·4 (0·2–0·6) ·· 0·0060

Median health status VAS at 90 (±14) days (IQR) 50 (30–70) 40 (20–58) ·· 0·13 Median PROMIS-10 physical health at 90 (±14) days, T-score (IQR) 39·8 (34·9–50·8) 34·9 (29·6–37·4) ·· 0·0008 Median PROMIS-10 mental health at 90 (±14) days (IQR), T-score 43·5 (36·3–50·8) 38·8 (32·6–43·5) ·· 0·025 PHQ-4 anxiety (%), n/N 12/52 (23%) 18/35 (51%) ·· 0·011

PHQ-4 depression (%), n/N 14/52 (27%) 11/35 (31%) ·· 0·81

Data are n (%) unless specified. The treatment effect was reported for the primary outcome as OR (95% CI) for the ordinal shift in the distribution of scores on the modified Rankin Scale towards a better outcome with imputation of missing values. Infarct volume at 24 h after randomisation was reported as coefficient from an adjusted log-linear model. PROMIS-10 and EQ-5D were reported as Wilcoxon rank sum test. Other outcomes were reported as the adjusted OR (95% CI) or as Fisher’s exact test for small numbers. The rate of successful restoration of flow of the occluded target arterial vessel, defined as mTICI 2b or better, was reported descriptively for the group that received thrombectomy with 95% CIs based on the Wald method. The rate of embolisation, either distal to the target occlusion or to previously unaffected territories, was reported descriptively for the group that received thrombectomy with 95% CIs based on the Clopper-Pearson method. The CIs for the secondary outcomes were not adjusted for multiple comparisons and can not be used for hypothesis testing. EQ-5D=EuroQol-5 Dimensions questionnaire. PHQ-4=poststroke anxiety and depression evaluated by the Patient Health Questionnaire-4. PROMIS 10=Patient-Reported Outcomes Measurement Information System 10-item. VAS=visual analogue scale. *Scores on the modified Rankin Scale range from 0 to 6, with higher scores indicating greater disability. †Successful reperfusion was defined as grade 2b to 3 on the modified Thrombectomy in the Cerebral Ischemia system ranging from 0–3, with higher grades indicating increased reperfusion; grade 2b indicates reperfusion of ≥50% of the occluded middle cerebral artery territory; and grade 3 indicates reperfusion of 100% of the occluded middle cerebral artery territory at the end of the thrombectomy procedure. ‡Assessed by the image core lab. §Mean infarct volume was assessed using CT in 101 (83%) of 121 patients assigned to endovascular thrombectomy and 96 (85%) of 113 patients assigned to medical treatment.

Table 2: Efficacy outcomes (intention-to-treat population)

medical treatment alone. Endovascular thrombectomy was associated with lower mortality (HR for death censored at 90 days 0·67 [95% CI 0·46–0·98]; p=0·038; figure 3 and table 3). Death or dependency (modified Rankin Scale 4–6) at 90 days was observed in 88 (69%) of 127 patients receiving endovascular thrombectomy and in 103 (87%) of 119 patients receiving medical treatment only (adjusted OR 0·34 [95% CI 0·18–0·65]; p=0·0011; appendix p 33).

1·0

0·9

0·8

0·7

0·6

0·5

0·4

0·3

0·2

0·1

Medical care

Thrombectomy

HR 0·67 (95% CI 0·46–0·98) p=0·038

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Number at risk

Days since randomisation

Probability of survival

Symptomatic intracranial haemorrhage occurred in seven (5%) of 128 of patients given endovascular thrombectomy and in six (5%) of 125 given medical treatment alone. Parenchymal haemorrhage type 2 was observed in 11 (9%) patients receiving endovascular

endovascular thrombectomy, at least one serious adverse event was reported in 71 patients (56%), compared with

thrombectomy and ten (9%) patients receiving medical	Medical care 125	82	68	66 64	63	63	62	60 60
treatment (appendix p 33). In patients receiving	Thrombectomy 128	96	87	83 82	81	80	80	79 73

88 patients (70%) in the medical treatment group. A detailed list of serious adverse events is provided in the appendix (pp 35–38).

The results of subgroup analyses were generally supportive of the primary analysis (appendix p 21, 30), although the trial was not powered for subgroup analyses.

Figure 3: Kaplan-Meier analysis for mortality at 90 days

Analysis of mortality at 90 days was done in the safety population, including 128 patients who had received endovascular thrombectomy and 125 patients who had received medical treatment alone. HR=hazard ratio.

The perprotocol analysis included 97 patients in the endovascular thrombectomy group and 89 patients in the medical treatment group, and results were consistent with those of the primary intentiontotreat analysis

Endovascular thrombectomy (N=128)	Medical treatment (N=125)	Treatment effect (95% CI)	p value
Death or dependency (modified Rankin Scale 4–6) at 90 (±14) days (%), n/N 88/127 (69%)	103/119 (87%)	0·34 (0·18–0·65)	0·0011
Mortality (censored at 90 days; %), n/N 49/122 (40%)	63/123 (51%)	0·67 (0·46–0·98)	0·038
Mortality at 7 days or discharge 30 (23%)	36 (29%)	0·75 (0·42–1·32)	0·31
Stroke-related death (%), n/N 33/127 (26%)	36/119 (30%)	0·80 (0·46–1·41)	0·44
New ischaemic stroke 17 (13%)	20 (16%)	0·80 (0·39–1·60)	0·52
Space-occupying infarction 21 (16%)	17 (14%)	1·26 (0·63–2·54)	0·52
Parenchymal haemorrhage type 2 (%), n/N* 11/124 (9%)	10/116 (9%)	··	0·95
Symptomatic intracranial haemorrhage† 7 (5%)	6 (5%)	··	1·00
Fatal symptomatic intracranial haemorrhage 3 (2%)	4 (3%)	··	0·72
At least one serious adverse event 71 (55%)	88 (70%)	··	0·014

(appendix p 18, 27). The sensitivity analyses (bestcase scenario and worstcase scenario) were also consistent with the primary outcome analysis (appendix pp 17–18, 26–27). Given the imbalance in baseline ASPECTS among and between groups, we did an exploratory (not prespecified) analysis of the primary endpoint in the intentiontotreat population, adjusting for baseline ASPECTS, which was also consistent with the primary outcome analysis (appendix pp 28–29).

Data are n (%) unless specified. The treatment effect is reported for death (censored at 90 days), as an adjusted hazard ratio (95% CI). Other outcomes were reported as the adjusted OR (95% CI) or as Fisher’s exact test for small numbers. NIHSS=National Institutes of Health Stroke Scale. *Parenchymal haemorrhage type 2 was defined as an intracranial haemorrhage that involved more than 30% of the infarcted area with a substantial space-occupying effect or that was remote from the original infarcted area.

†Symptomatic intracranial haemorrhage was defined as an increase in the NIHSS score of ≥4 points or an increase in the score for an NIHSS subcategory of ≥2 points with presence of parenchymal haemorrhage type 2.

Table 3: Safety outcomes (safety population)

Discussion

The TENSION trial conducted in Europe and Canada showed that endovascular thrombectomy in addition to medical treatment resulted in improved functional outcome and lower mortality compared with medical treatment alone in patients presenting with a large brain infarction due to large vessel occlusion of the anterior brain circulation. Importantly, presence of a large infarction was identified by visual assessment of the infarct size mostly on unenhanced CT images without applying advanced imaging techniques or post processing tools. The trial was stopped early for efficacy after the preplanned first interim analysis of 222 patients. The primary outcome analysis showed a significant shift towards an improved functional outcome across the entire range of the mRS at 90 days in patients assigned to endovascular thrombectomy. Results of secondary outcomes, including proportions of patients with functionally independent outcome (modified Rankin Scale 0–2) and being able to walk unaided (mRS 0–3) at 90 days, were higher in the group assigned to endovascular thrombectomy. Additionally, mortality was lower in patients receiving endovascular thrombectomy than in those receiving medical treatment alone. No safety concerns emerged, and there was no increase in the rates of severe

or symptomatic intracranial haemorrhages with endovascular thrombectomy.

The benefit of endovascular thrombectomy in the patient population with large infarcts has been demonstrated in three recent studies.11–13 Patient selection in these trials was based either on predominantly MRI as a more sensitive method to determine the infarct size11 or on perfusion imaging and a dedicated postprocessing software12,13 to quantify core volume for patient inclusion. However, the most common standard in clinical practice worldwide used to assign patients to endovascular treatment is unenhanced CT supplemented by CTA to demonstrate the site of vessel occlusion.15,16 The TENSION trial aimed to use the clinical standard imaging for patient management by exclusively relying on visual image assessment of infarct size on either plain CT or MRI depending on local standards. Our results using this simple diagnostic algorithm yielded a comparable benefit of endovascular thrombectomy to previous trials,20 and, for the first time, also demonstrated a significant benefit in survival with endovascular thrombectomy. However, the benefit in survival with endovascular thrombectomy should be interpreted with caution as the trial was not powered to assess this and was stopped prematurely; therefore, the risk of a type I error was inflated. As in the previous trials, the overall rates of independent functional outcome were low and mortality was high across both groups in this population of patients with severe strokes. Nevertheless, endovascular thrombectomy in addition to medical treatment resulted in an absolute increase of 18% in the proportion of patients being able to walk independently at 90 days and an absolute decrease of 11% in mortality at 90 days.

The results of sensitivity analyses and the analysis of subgroups support these findings. The trial was not powered for subgroup analyses, but effect estimates were

in favour of endovascular thrombectomy in almost all prespecified subgroups. Endovascular thrombectomy was associated with a high recanalisation rate of 83% (mTICI 2b/3), which is in the usual range of recanalisation rates observed in previous trials of thrombectomy for stroke.21 We observed no significant effect of endovascular thrombectomy on the infarct size quantified 24 h after the procedure. A similar finding (ie, a benefit in functional outcome together with the absence of an effect on infarct size at 24 h) has also been reported in previous trials of endovascular thrombectomy22 and intravenous thrombolysis.23 Other surrogates of outcome (eg, reduction of rates of decompressive hemicraniectomy and of symptomatic intracranial haemorrhage) did not differ between groups, possibly due to the relatively small sample size.

Concerning safety, lower rates of severe adverse events were reported in patients receiving endovascular thrombectomy than in patients who received medical treatment alone. Overall, 7% of patients in the endovascular thrombectomy group had at least one serious adverse event related to the thrombectomy procedure, and there was no procedurerelated mortality. Most importantly, neither rates of radiologically defined large parenchymal haemorrhages nor symptomatic intracranial haemorrhages were increased with endovascular thrombectomy.

Our trial supports the results of the previous trials of endovascular thrombectomy in patients with stroke and large core and extends these findings in some important aspects. TENSION was based mainly on patients in stroke centres in Europe, who were underrepresented in previous studies conducted mainly in Asia or the USA. TENSION also demonstrates a clinically relevant reduction of patients with severe disability or death in patients with large vessel occlusion and already extended infarcts. This reduction by endovascular thrombectomy represents important additional information to support treatment decisions in this patient population in clinical practice. In our trial, the rate of functional independence (mRS 0–2) at 90 days in the medical group was lower than in previous trials (2% vs 7–11%).11–13 The severity of symptoms in TENSION, assessed by the NIHSS at baseline, was similar to previous trials. However, patients in TENSION were mostly included based on noncontrast CT, whereas, in other studies, methods more sensitive to the extent of the acute ischaemic lesion were used, such as perfusion CT or DWI. Thus, the real size of the ischaemic lesion at baseline might have been larger in TENSION than in other trials, resulting in a lower rate of good clinical outcome.

Finally, regarding the translation of our findings to clinical practice, it is reassuring that a pragmatic approach to imaging evaluation based mainly on visual assessment of infarct size on noncontrast CT yielded a similar clinical benefit to the more sophisticated, but also more complicated and timeconsuming, approaches involving MRI or perfusion imaging used in the previous

studies. We also observed a nonsignificant beneficial effect of endovascular thrombectomy in the subgroup analysis of patients with an ASPECTS value of 0–2 on posthoc core lab analysis. Comparable effects have also been reported in previous studies.12,13 Future trials and metaanalyses should define the lower boundary of ASPECTS value for a clinical benefit of endovascular thrombectomy.

Our trial has limitations. First, as the trial was stopped early for efficacy, the overall patient number was smaller than planned and, therefore, the analysis of subgroups is limited. Moreover, halted trials are more prone to exaggerated effects due to reduced sample size.24 Second, interrater agreement of early ischaemic signs on CT was only moderate; therefore, patient inclusion based on visual assessment of ASPECTS on CT or MRI only without further functional imaging or postprocessing might result in some variability. This was reflected by the results of the image core lab evaluation, which considered the ASPECTS values of 50 patients who were included in the study to be out of range for inclusion. However, this factor did not affect the overall clinical benefit of endovascular thrombectomy and the estimated treatment effect in the perprotocol population was not higher than in the intentiontotreat analysis. Enrolment in the trial was limited to patients in whom treatment could be accomplished within 12 h of symptom onset or last seen well, and to patients with an NIHSS of less than 26. We thus cannot generalise our findings to patients treated in a later time window or to those with more severe stroke symptoms. We also did not obtain data on race and ethnicity.

In this prospective randomised trial conducted in Europe and Canada, endovascular thrombectomy together with medical treatment was associated with improved functional outcomes and survival in patients with large vessel occlusions of the anterior circulation presenting with a large infarct on standard imaging compared with medical treatment alone, with no safety concerns.

Contributors

MB, JF, SB, AHA, BF, ERG, MDH, AK, LP, CZS, KZ and GT developed

the study protocol. MB, FS, and GT interpreted the data and drafted the manuscript. FS and AD analysed the data. All authors collected data and edited the manuscript. MB, FS, and GT accessed and verified the underlying data and all authors had access to the data and accept responsibility for submitting the article for publication.

Declaration of interests

MB reports funding from EU Horizon 2020 and Deutsche Forschungsgemeinschaft (payments to the institution); honoraria for lectures from Novartis, Boehringer Ingelheim, and Seagen; and consulting fees from NeuroScios and Boehringer Ingelheim and is an editor in chief of Clinical Neuroradiology (Springer). JF reports funding from the European Commission; personal consulting fees from Acandis, Cerenovus, Medtronic, Microvention, Phenox, Stryker, and Roche; consulting at Philips (no payments); payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing or educational events from Penumbra and Tonbridge; support for attending meetings or travel from Medtronic and Penumbra; stock or stock options from Tegus Medical, Eppdata, and Vastrax; and participation in a Data Safety Monitoring Board or Advisory Board at Phenox (personal fees) and Stryker

(personal fees) and is a past president of ESMINT. SB reports funding from the EU Horizon 2020 research and innovation programme (754640; payments made to the institution); and support for attending meetings or travel from Medtronic and Penumbra; AHA reports unrestricted research grants from Boehringer Ingelheim; honoraria for lectures from BMS/ Pfizer, Teva, Roche, Abbvie, Lundbeck, and Novartis; and participation in Advisory Boards for MSD, BMS/Pfizer, Lundbeck, Lilly, and Abbvie.

BF reports research grants from Carlos III Institute of Health; personal payment for educational lectures from Servicio Madrileño de Salud; payment for lectures from Euromedice to the institution; personal payment for educational lectures from Takeda; support for attending meetings from Daiichi Sankyo; receipt of materials for research from Abbot. MDH reports funding from Nil; grants to the University of Calgary for the TEMPO2 trial from Boehringer Ingelheim, Biogen, NoNO (ESCAPENA1 trial and ESCAPENEXT trial), Canadian Institute for Health Research (ESCAPENA1 trial and ESCAPENEXT trial), Medtronic (HERMES collaboration), Alberta Innovates (QuICR Alberta Stroke Program); that some of the funds were used for the ESCAPENA1 trial from Alberta Innovates; consulting fees from Sun Pharma Brainsgate (paid work for adjudication of clinical trial outcomes);

US patents 62/086,077 (licensed to Circle NVI) and 10,916,346 (licensed to Circle NVI); private stock ownership from Circle and PUreWeb; participation as data and safety monitoring committee chair of the RACECAT trial (end 2020), the Oncovir Hiltonel trial (ongoing), and the DUMAS trial (ongoing); participation as a data and safety monitoring committee member of the ARTESIA trial (ongoing), and the BRAINAF trial (ongoing); and is president of the Canadian Neurological Sciences Federation (not for profit) and a Board member of the Canadian Stroke Consortium (not for profit). AK reports grants from the European Commission for the TENSION study (payment to the institution).

LP reports consulting fees from Balt, Microvention, and Phenox; and support for attending meetings or travel for the TENSION investigator meeting (transport and accommodation was reimbursed by the organization). CZS reports grants from Novo Nordisk Foundation and Health Research Foundation of Central Denmark Region. RAB reports speakers fees from Novo Nordisk and Beyer. HD reports financial compensation for the startup fee and the obligatory payment to the hospital administration paid by the sponsor (Medical University Heidelberg) to the clinical division (no personal payments); personal consulting fees from Stryker; speakers honorary from Medtronic; support for attending meetings or travel from Medtronic; and past presidency of the Austrian Society of Interventional Radiology and past presidency Austrian Society of Neuroradiology. FD reports consulting fees from Cerenovus, Phenox, Balt, Cerus Endovascular, Stryker; payment for expert testimony from Cerenovus; payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing, or educational events from Cerenovus, Stryker, Acandis, Asahi, and Penumbra; participation in a Data Safety Monitoring Board or Advisory Board at Cerenovus; and previously work as an associate editor for Journal of NeuroInterventional Surgery and Journal of Clinical Medicine. FF reports consulting fees from Eppdata and support for attending meetings or travel from Microvention, Medtronic, Cerebrovascular Research and Education Foundation (CREF), and Acandis. SG reports consulting fees from Eppdata. CH reports consulting fees from Brainomix and lecture fees from Stryker.

SHJ reports funding for data collection, payment, or honoraria for lectures, presentations, speakers’ bureaus, manuscript writing, or educational events from Terumo. MG reports research grants from Medtronic and Cerenovus (payments to the University of Calgary); royalties or licenses from Microvention (systems of intracranial access); personal consulting fees from Microvention, Medtronic, Stryker, Mentice, Philips, and Penumbra; and stock or stock options from Circle Neurovascular. CFK was chair of the German stroke registry (unpaid).

RM reports payments for a stroke lecture from TMC Academy.

MM reports grants from Balt, Medtronic, MicroVention, and Stryker; consulting fees from Siemens; and support for attending meetings or travel from Europa Group. SMH reports consulting fees from Terumo and Boston Scientific Corporation; payment or honoraria for lectures, presentations, speakers’ bureaus, manuscript writing, or educational events from Terumo and Boston Scientific Corporation. NM reports the provision of study materials. PP reports support for attending meetings or travel for the TENSION investigator meeting (transport and

accommodation was reimbursed by the organisation). MP reports grants from the German Research Foundation (DFG SFB 1158 A10, DFG KFO 5001 P02, DFG KFO 5001 Z, and DFG SFB TR 240 B02); speaker

honoraria unrelated from Merck Serono and Bayer; and support for attending meetings or travel from Merck Serono (travel reimbursement) and Bayer (travel reimbursement). PAR reports consulting fees to the institution from Boehringer Ingelheim and Bayer; and payment or honoraria for lectures, presentations, speakers’ bureaus, manuscript writing, or educational events from Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, and BMS (all made to the institution). ES reports grants from Hamburg Innovation and Hertie Foundation. DFV reports research grants from MicroVention; consulting fees from Medtronic; and paid lectures from Cerenovus and Johnson & Johnson. WW reports consulting fees to the institution from Abbvie, BMS, GSK, and Servier. GT reports funding from the European Commission (EUHorizon 2020 research and innovation programme, 754640; payments to the institution); personal consulting fees from Acandis, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, and Stryker; personal payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing, or educational events from Acandis, Alexion, Marin, Bayer, Boehringer Ingelheim, BristolMyersSquibb/Pfizer, Daiichi Sankyo, and Stryker; participation as DSMB member for the TEA Stroke Trial (no payments) and ReSCInD trial (no payments); work as a speaker of the Commission for Cerebrovascular Diseases of the German Society of Neurology (DGN; no payments); and membership of the Board of Directors of the European Stroke Organisation (ESO; no payments). All other authors declare no competing interests.

Data sharing

Individual participant data that underlie the results reported in this article, after deidentification, will be made available on request beginning 12 months and ending 36 months following article publication to investigators whose proposed use of the data has been approved by the TENSION steering committee. Requests can be made by email to the corresponding author.

Acknowledgments

TENSION was supported by the EU Horizon 2020 research and innovation programme (754640). We thank the patients and their families for participating in the trial, the members of the data and safety monitoring board (Kennedy Lees [University of Glasgow],

Karl Wegscheider [Universitätsklinikum Hamburg–Eppendorf], and Phil White [Newcastle University]), the European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT), the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM), and the Stroke Alliance for Europe (SAFE) for their collaboration on the TENSION project.

References

Berkhemer OA, Fransen PSS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372: 11–20.
Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stentretriever thrombectomy after intravenous tPA vs tPA alone in stroke. N Engl J Med 2015; 372: 2285–95.
Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. Thrombectomy within

8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015;

372: 2296–306.

Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372: 1019–30.
Campbell BCV, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusionimaging selection. N Engl J Med 2015; 372: 1009–18.
Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med 2018; 378: 11–21.
Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. N Engl J Med 2018; 378: 708–18.
Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:

2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.

Stroke 2019; 50: e344–418.

Turc G, Bhogal P, Fischer U, et al. European Stroke Organisation (ESO)–European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) guidelines on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. J Neurointerv Surg 2023; 15: e8.
Sarraj A, Hassan AE, Savitz S, et al. Outcomes of endovascular thrombectomy vs medical management alone in patients with large ischemic cores: a secondary analysis of the Optimizing Patient’s Selection for Endovascular Treatment in Acute Ischemic Stroke (SELECT) study. JAMA Neurol 2019; 76: 1147–56.
Yoshimura S, Sakai N, Yamagami H, et al. Endovascular therapy for acute stroke with a large ischemic region. N Engl J Med 2022;

386: 1303–13.

Sarraj A, Hassan AE, Abraham MG, et al. Trial of endovascular thrombectomy for large ischemic strokes. N Engl J Med 2023; 388: 1259–71.
Huo X, Ma G, Tong X, et al. Trial of endovascular therapy for acute ischemic stroke with large infarct. N Engl J Med 2023; 388: 1272–83.
Román LS, Menon BK, Blasco J, et al. Imaging features and safety and efficacy of endovascular stroke treatment: a metaanalysis of individual patientlevel data. Lancet Neurol 2018; 17: 895–904.
Nogueira RG, Haussen DC, Liebeskind D, et al. Stroke imaging selection modality and endovascular therapy outcomes in the early and extended time windows. Stroke 2021; 52: 491–97.
Kim Y, Lee S, Abdelkhaleq R, et al. Utilization and availability of advanced imaging in patients with acute ischemic stroke.

Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2021; 14: e006989.

Bendszus M, Bonekamp S, Berge E, et al. A randomized controlled trial to test efficacy and safety of thrombectomy in stroke with extended lesion and extended time window. Int J Stroke 2019;

14: 87–93.

van Horn N, Kniep H, Broocks G, et al. ASPECTS interobserver agreement of 100 investigators from the TENSION study.

Clin Neuroradiol 2021; 31: 1093–100.

von Kummer R, Broderick JP, Campbell BC, et al. The Heidelberg bleeding classification: classification of bleeding events after ischemic stroke and reperfusion therapy. Stroke 2015; 46: 2981–86.
Goyal M, Demchuk AM, Hill MD. Endovascular therapy for ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372: 2366.
Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Endovascular thrombectomy after largevessel ischaemic stroke: a metaanalysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 2016; 387: 1723–31.
Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. N Engl J Med 2018; 378: 708–18.
Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRIguided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N Engl J Med 2018; 379: 611–22.
Bassler D, Briel M, Montori VM, et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and metaregression analysis. JAMA 2010; 303: 1180–87.

Tháng 12 7, 2023

Sepsis Update

Sepsis Update 2017

A Year in Review Revised SSC Guidelines A Beacon of Light?

April 10, 2017

James D. Leo, MD, FACP, FCCP

Medical Director of Best Practice and Clinical Outcomes

Chair, Sepsis Best Practice Team MemorialCare Health System

Sepsis: What Happened in 2016?

JAMA, Feb. 23, 2016: Sepsis-3, New criteria for defining sepsis

Sepsis is redefined as : “life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection.”

Sepsis: What Happened in 2016? Sepsis-3

Organ Dysfunction: Rise in SOFA of ≥ 2 points

Image result for trash can Sepsis: What Happened in 2016? Sepsis-3

Severe Sepsis: No longer used
Sepsis:
- Suspected or documented infection and
- Acute increase of ≥2 SOFA points (a proxy for organ dysfunction)
Septic Shock:
- Sepsis and
- Vasopressor therapy needed to elevate MAP ≥65 mm Hg and
- Lactate >2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate fluid resuscitation

Sepsis: What Happened in 2016? Sepsis-3

qSOFA Score: A means of rapidly identifying ED and hospital ward (non- ICU) patients with suspected infection at increased risk

At least 2 of 3 criteria:
- RR ≥ 22/min
- Altered mentation
- SBP ≤ 100 mmHg

Sepsis: What Happened in 2016? Sepsis-3

The U.S. response to the new definition:

Image result for yawn

Sepsis: What Happened in 2016? Sepsis-3

U.S. professional societies didn’t adopt Sepsis-3 (ACEP, ACCP)

Image result for thumbs down

Chest May 2016

CMS had already released SEP-1 Core Measure criteria based on Sepsis-2 definitions

How Good is SOFA?

JAMA 1/17/17

Conclusion: in the ICU, SOFA is better than SIRS or qSOFA

JAMA | Original Investigation | CARING F-OR THE CRITICALLY ILL PATIENT

Prognostic Accuracy of Sepsis-3 Criteria for In-Hospital Mortality Among Patients With Suspected Infection Presenting to the Emergency Department

Yonathan Freund, MD. PhD. Najla LemaÖiatti, MD. Evguenia Krastinova, MD, PhD: Marie Van Laer, MD. Yann-EnckClaessens, MD, PhD, Aurélie Avondo, MD; Céline Occelli, MD; Anne-Laure Ferai-Pierssens, MD;

Jennifer Tmchot. MD: Mar Drtega, MD. Bruno Carneiro, MD. Julie Pernet. MD: Rerre-Géraud Claret. MD. PhD;

Fabriœ Dami, MD. Ben Bloom, MD. Bmro Riou. MD, PhD: Sébastien Beaune. MD. PhD. farthe French Sooery of Ernergency Medicine Collaborators Group

Table Z. Diagnostic Performances forthe Pred’ætiori of In-Hospital Death

JAMA 1/17/17

For Prediction of Oeath		qS0FA	SDFA	SIRS
Sensitivi\y, % (95a CI)		70 (59-8d)	73 (61•82)	92 (85-98)	47(36 59}
Specific ivy, % (95% CI)		79 (76-82)	70 (67 -72)	27 (24- J 1)	82(80-B5)
Prcdictive value,	(95% CI)
Posit ise		24 (1 830)	18 (14-22)	11 (8- IJ)	20([4-27)
h egat il e		97 (95-98)	97 /9s-98)	98 (95-99)	94(92-96)
L ike ihood ratio (95s CI)
Posit ise		J.40 (2.80-4.17)	2.40 (2.00-2.90)	1.2 9 (1.17 – L. 3 7)	2.70 (2.00- 2.52)
hegat ise		0.J7 (0.3 6-g.52)	o.39 /o.›7-o.s6j	d.25 (0.1 1 -0.58)	0.64 (g.51-0.79)
AüROC. (9 5% CI)		0.80 (0.74-0.85)	0.7 7 (0.71-0.82)	g.65 (0.59-0.70)	o.6s /o.s9-o.7oj

How Good is qSOFA?

Retrospective review of ED and ward patients with suspected infection
Compared SIRS, qSOFA, MEWS, and NEWS
Primary endpoint: in-hospital mortality, and combined endpoint of mortality or ICU admission

Select cutoNs to predict mortality or ICU transfer

	en ï	i	Specificity
SIR5 z 2 q5OFA 2 2	9:t’¥•		67%
NEWS L 7	7796		53&
NSWS z 8 NEWS 2 9	67& 5A96		66% 78B

How Good is qSOFA?

Conclusions:

qSOFA has a poor sensitivity
qSOFA is a late indicator of deterioration
qSOFA is inferior to the NEWS score (despite the NEWS score being based on data which is equally easy to obtain at the bedside)

Sepsis: What Happened in 2016? VANISH Trial

Factorial 2 x 2 Design, DBRCT

Vasopressin + Placebo

+/- Norepinephrine PRN

Norepinephrine + Placebo

+/- Vasopressin PRN

Vasopressin + Hydrocortisone

+/- Norepinephrine PRN

Norepinephrine + Hydrocortisone

+/- Vasopressin PRN

Outcome: No difference in renal failure-free days.

No difference in mortality

Statins in Sepsis

Follow-up of patients from Statins for Acutely Injured Lungs from Sepsis (SAILS) Trial
Compared rosuvastatin vs. placebo in patients with sepsis-induced ARDS
Evaluated SF-36 physical function and mental health domains at 6 months
Findings:
- No difference in 6-month survival
- No difference in physical function
- No difference in mental health
- No difference in 6-minute walk test
- “…survivors [demonstrated] substantial impairments in physical function and mental health.”

Statins in Sepsis

Another subgroup study from the SAILS Trial
Evaluated impact of rosuvastatin on delirium
Findings:
- Most patients had delirium

– no between-group difference

- About 1/3 patients had cognitive impairment at 6 months

Thiamine for Sepsis

Thiamine 200 mg IV q12h vs. placebo x 7 days
Endpoint: Lactate levels, time to shock reversal, SOI, mortality
Findings:
- No difference in overall groups
- In patients with baseline thiamine deficiency (35% of total):
  - Lower lactate
  - Decreased mortality

EGDT and AKI

Am J Respir Crit Care Med 2/1/16

Ancillary study to PROCESS Trial
Evaluated impact of protocolized EGDT vs. standard care
Finding: No difference in incidence/severity of AKI

Out with the Old, In with the New

New Guideline:

Surviving Sepsis Campaign 2016

Focusing on the changes from 2012

Adopted Sepsis-3 definitions of sepsis and septic shock
- Sepsis: life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection
- Septic shock: subset of sepsis with circulatory and cellular/metabolic dysfunction associated with a higher risk of mortality
However, recognized that most of the studies forming the basis of guideline used traditional SIRS, sepsis, severe sepsis, septic shock

New Guideline:

Surviving Sepsis Campaign 2016

EGDT is gone as a specific recommendation
Guide additional fluid by frequent reassessment of hemodynamic status
If clinical examination dose not lead to clear diagnosis of volume status, use additional hemodynamic measures
Use dynamic rather than static variables to predict fluid responsiveness, where available

New Guideline:

Surviving Sepsis Campaign 2016

- Optimize antimicrobial dosing based on accepted pharmacokinetic/ pharmacodynamics principles and particular drug properties in patients with sepsis/septic shock
  - Increased incidence of renal and hepatic impairment
  - Increased volume of distribution due to rapid expansion of ECV
  - Initiate therapy with full, high-end loading dose to avoid frequent subtherapeutic levels

New Guideline:

Surviving Sepsis Campaign 2016

- 7-10 days of antimicrobial therapy for most serious infections, but shorter duration for some (rapid clinical resolution after intra- abdominal source control, urinary sepsis, uncomplicated pyelonephritis)
- Suggest use of procalcitonin to support shortening duration of antimicrobial therapy

New Guideline:

Surviving Sepsis Campaign 2016

- Use prone positioning for ARDS with PaO2/FIO2 ratio < 150 (previously 100)
- No recommendation regarding use of Non-Invasive Ventilation (previously limited use based on risk/benefit assessment)

New Guideline:

Surviving Sepsis Campaign 2016

Enteral feeding

- Use prokinetic agents for feeding intolerance
- Place post-pyloric feeding tubes for feeding intolerance or if high risk for aspiration

A Beacon of Light

Image result for beacon

The Marik Protocol

Marik Protocol

Paul Marik, MBBCh

Chief of Pulmonary and Critical Care Medicine

Blood pressure control

Anti-thrombotic

Antiproliferative Antiagregant Anti•angiogenesis F°ru rLIGa W r W/V¥ MGa poprotein

Hem‹› t» iy Fibrinoli i metabolism

NORMAL EHDOTHELIUM

P’ Preies

Antip erative Prd§Urties

A t” nt Anti-a ogenesis

L”

DYSFUNCTIONAL ENDOTHELIUM

Pericyte

Basement

membrane

Tight i• nction

Endothelial

nucleus

Intercellular

cleft

vesicles

Red blood

cell in lumen

Fenestra-

tions (pores)

Endothelial

nucleus

Basement membrane

“

Intercellular

Tight junction End

cell

Endothelial

Pinocytotic vesicles

(a)

Tight junction

Incomplete *“”

basement

Pericyte Endothelial

Red blood

cell in lumen

Large interrellutar cleft

Nucleus of

endothelial cell

Marik Protocol

- Vitamin C 1.5 g IV q6h
- Thiamine 200 mg IV q12h
- Hydrocortisone 50 mg IV q6h
- For 4 days, or until patient is discharged from the ICU

Marik Protocol

- Entry criteria
  - Severe sepsis or septic shock
  - Procalcitonin ≥ 2 ng/ml
- Exclusions:
  - < 18 years old
  - Pregnant
  - Limitations of care
- Retrospective before-after clinical study
- 7 months, 47 patients in each group

Marik Protocol

- No differences between the two groups
- Study group mortality: 8.5%
- Control group mortality: 40.4%
- No deaths in the study group due to sepsis
- No patient in the study group developed progressive organ failure
- Mean time to vasopressor independence: 18 hours vs. 54 hours

Marik Protocol: Mechanism?

Vitamin C

- Potent antioxidant/free radical scavenger
- Restores other cellular antioxidants
- Essential co-factor for iron and copper-containing enzymes
- Inhibits NF-κB activation

Image result for vitamin c

Vitamin C and NF-κB

Image result for nf-kb signaling pathway

Marik Protocol: Mechanism?

Vitamin C

- Potent antioxidant/free radical scavenger
- Restores other cellular antioxidants
- Essential co-factor for iron and copper-containing enzymes
- Inhibits NF-κB activation
- Increases endothelial and epithelial tight junctions
- Preserves endothelial function and microcirculatory flow
- Catecholamine synthesis and vasopressor sensitivity

Marik Protocol: Mechanism?

Vitamin C is required for catecholamine synthesis

Why add Hydrocortisone?

Vitamin C needs help getting into cells

Image result for help across the street

SÖublc

6uany1yI

SVCT2

Ascorb«te

PKG

NfikB

Marik Protocol: Mechanism?

SVCT2
- Expression is down-regulated by pro- inflammatory cytokines
- Expression is up-regulated by corticosteroids
Study of cultured endothelial cells + endotoxin

Image result for cultured endothelial cells Vitamin C alone: no help Steroids alone: no help

Vitamin C + steroids: Restored function

Marik Protocol: Mechanism?

Why do we need extra vitamin C?

Levels are very low or undetectable in critical illness
Intestinal receptor is saturable, so can’t restore levels with oral dosing

Why does thiamine help?

Shunts metabolism of vitamin C away from oxalate (potential for renal crystallization)

Marik Protocol: Application

What are the ethics of implementing this protocol?

“Hardcore evidence-based medicine disciples may be aghast at using a therapy without a large multi-center RCT, whereas more integrative, theoretically-minded clinicians may be willing to consider it.”

— Josh Farkas, MD

Bioethical Principles

- Non-maleficence (“First, do no harm”)
  - Harms of commission
  - Harms of omission
- Beneficence
- Autonomy
- Justice

Are there potential harms?

- Vitamin C: Oxaluria with potential for renal deposition and crystallization in patients with impaired renal function – but renal function improved more in the protocol group than in controls, and thiamine shunts vitamin C metabolism away from oxalate to CO₂ production
- Thiamine: Rare reports of hypersensitivity or anaphylaxis, especially with repeated injections

Are there potential harms?

Steroids in Severe Sepsis (HYPRESS Trial)

Steroids in Septic Shock:

CORTICUS Trial

(statistical significance not assessed)

Hyperglycemia (≥ 150 mg/dl)

– ARI = 9.4%

– NNTH 10.6 (p=0.009)

– No statistically sig. difference in total insulin administered

Secondary Infections

– ARI = 4.6%

– NNTH 21.7 (NS)

Hyperglycemia (≥ 150 mg/dl)

– ARI = 13%

- NNTH 7.7
Superinfection
- ARI = 5%
- NNTH 20
New Septic Shock
- ARI = 4%
- NNTH 25

ARI = Absolute Risk Increase

Are there potential harms?

- Annane – Effect of Treatment with Low Doses of Hydrocortisone and Fludrocortisone on Mortality in Septic Shock (JAMA 2002)
  - Secondary Infection
    - ARR 1% (NNTB 100)
  - Vasopressor-associated harm
    - ARI 2% (NNTH 50)
  - Hyperglycemia – not reported
- NB: All 3 studies, plus VANISH Trial, showed no mortality increase with steroids

Costs

- IV Vitamin C: $88 – 260 for 4-day course (drug only)
- IV Thiamine: $45 for 4-day course (drug only)
- Hydrocortisone: ~ $80 (drug only)

Implementation Options: A Proposal

Patients with Refractory Septic Shock

Severe Sepsis and Non- Refractory Septic Shock

Already receiving steroids
No/minimal predicted harm from adding Vitamin C and thiamine
Reasonable to endorse use in this group
These patients would not otherwise receive steroids per SSC Guidelines
Inadequate Evidence- Based literature to justify endorsement
Therefore, leave to individual practitioners to choose

Some bad news…

IV Vitamin C has a single producer:

Image result for mylan pharmaceuticals images

Still…

Sepsis Update 2017

Image result for thank you Sepsis Update 2017

Jim Leo, MD [email protected]

Tháng 12 7, 2023

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐẠI TRÀNG THƯỜNG GẶP

ĐIỀU TRỊ

Bệnh lý đại tràng thường gặp

Clostridium difficile

Trình bày điều trị Viêm túi thừa đại tràng
Trình bày điều trị Hội chứng ruột kích thích
Điều trị Viêm loét đại tràng
Điều trị Viêm đại tràng do a-míp
Điều trị Viêm đại tràng do Clostridium difficile
Điều trị Viêm túi thừa đại tràng
Điều trị Hội chứng ruột kích thích

IBD: Inflammatory Bowel Diseases

- Ulcerative Colitis (UC)
  - Viêm loét đại tràng (VLĐT)
  - Viêm trực tràng – đại tràng xuất huyết
- Crohn’s Disease
  - Bệnh viêm ruột từng vùng

Historical timelines of Crohn’s disease & Ulcerative colitis throughout the world

The incidence of IBD rises in newly

industrialized countries

IBD is a disease of Westernized nations with rising incidence

IBD recognized throughout North America & Europe

Over 300 patients with ulcerative colitis

hospitalized in London

IBD is a global disease with increasing disease still rising

Incidence of ulcerative colitis stabilizes, Crohn’s Disease still rising

Ulcerative colitis is more common than Crohn’s disease

Paper on regional ileitis published in JAMA by Crohn

Wilks introduces ulcerative colitis into the medical vernacular

The global prevalence of IBD in 2015

Prevalence

Highest
Intermediate
Lowest
Uncharted

Tỷ lệ mới mắc UC 1,2-20,3 ca/100.000 người/năm Tỷ lệ lưu hành UC 7,6-246 ca/100.000 người

Viêm loét đại tràng (VLĐT)

−Viêm & loét mạn tính, liên tục ở niêm mạc trực tràng & đại tràng, không có u hạt trên sinh thiết

−Diễn tiến bệnh giảm & tái phát

−Triệu chứng thường xuất hiện từ từ

−Điều trị nhằm giảm triệu chứng – lui bệnh & kéo dài giai đoạn lui bệnh

−Không có trị liệu nội khoa nào chữa khỏi bệnh

−Tử vong thường do biến chứng

Nguyên nhân chính xác chưa rõ

Di truyền có vai trò trong bệnh nguyên (12-15%)
- Những người thân quan hệ gần có nguy cơ cao
- Một số vị trí gen liên có quan với VLĐT, HLA-DR & gen tham gia biệt hóa tế bào T helper 1 & 17
Miễn dịch: viêm mô dạng lympho
- Ức chế đáp ứng miễn dịch, sản xuất Glo miễn dịch
- Sản xuất quá nhiều chất trung gian tiền viêm
- Rối loạn điều hòa đáp ứng miễn dịch của mô lympho ruột với vi khuẩn hội sinh trong ruột

Tuổi

- Khởi phát lần đầu thường trước 30 tuổi
- Có thể xảy ra bất cứ tuổi nào, ít gặp ở trẻ em
- Một số người bệnh lần đầu khi trên 60 tuổi

Chủng tộc

- Chủng tộc nào cũng có thể mắc bệnh
- Người da trắng, Do Thái: nguy cơ cao bị bệnh
Sử dụng Isotretinoin (điều trị bệnh trứng cá)

Yếu tố bảo vệ

- Yếu tố ‘bảo vệ’ / khói thuốc lá?
- Cắt ruột thừa lúc trẻ (<20 tuổi): yếu tố bảo vệ
- Nhiễm giun, H.pylori: yếu tố bảo vệ?
Triệu chứng phụ thuộc mức độ nặng viêm & vị trí tổn thương. Hầu hết triệu chứng nhẹ, trung bình; triệu chứng nặng hơn ở người trẻ tuổi
Triệu chứng thường gặp
- tiêu chảy thường có máu & nhầy mủ, tiêu đêm
- đau quặn bụng, đau hố chậu trái
- mắc đi tiêu, mất khả năng tống thoát phân
- sụt cân
- mệt
- sốt
Diễn tiến bệnh: một số lui bệnh kéo dài

Stomatitis

Aphthous ulcers

Episcleritis

Uveitis

Nephrolithiasis Hydronephrosis

Fistulae Urinary tract infection

Liver: Steatosis

Gallstones

Sclerosing cholangitis 2-7%

Spondylitis 1-2%

Sacroilitis

4-5%

Erythema nodosum

Peripheral arthritis 13-23%

Pyoderma grangrenosum

Biểu hiện ngoài ruột

10%-30%

Phlebitis

Nhiễm độc toàn thân
Đại tràng giãn ≥ 5,5 cm
Yếu tố nguy cơ
- Hạ kali máu
- Hạ magne máu
- Thụt tháo ruột
- Thuốc kháng tiêu chảy
Chẩn đoán sớm, điều trị chuyên sâu, phẫu thuật sớm

 tỷ lệ bệnh, tỷ lệ tử vong

Nguy cơ ung thư
- Tỷ lệ mới mắc ~ 2%
- Nguy cơ tích lũy 20%-30% tại thời điểm 30 năm
Yếu tố nguy cơ ung thư
- Thời gian bệnh dài
- Phạm vi tổn thương rộng
- Khởi phát bệnh lúc trẻ (trước 15 tuổi)
- Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát
- Tiền căn gia đình bị ung thư đại tràng

Biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng tại ruột
Biểu hiện ngoài ruột
Biến chứng
Thiếu máu

Cận lâm sàng

Nhiễm trùng
C-reactive protein, VS (: bệnh hoạt động)
pANCA, ASCA
Phân: bạch cầu ±
Cấy phân (đợt bùng phát)
Nội soi đại tràng, sinh thiết
X quang bụng KSS
CT scan bụng chậu 14
- VLĐT: viêm niêm mạc liên tục
- Bệnh Crohn: tổn thương xen kẽ mô lành

Bệnh Crohn

Mucosal

layer

Lamina propria

plasma cell
lymphocyte
eosinophil
neutrophil

Paneth cell metaplasia

Vị trí tổn thương & độ nặng của bệnh tương quan với biểu hiện lâm sàng của VLĐT

Viêm trực tràng

Viêm toàn bộ đại tràng

Viêm

đại tràng trái

Proctitis involves only rectum (A)
Proctosigmoiditis involves the rectum & sigmoid colon (B)
Distal colitis involves only the left side of the colon (C)
Pancolitis involves the entire colon (D)
Backwash ileitis involves the distal ileum

A B C D

Mayo Clinic Endoscopy Subscore

Độ nặng theo Truelove – Witts

	NHẸ	TRUNG BÌNH	NẶNG
Số lần đi tiêu	< 4 lần/ngày	≥ 4 – < 6	≥ 6 lần và
Mạch	< 90 lần/ph	≤ 90 lần/ph	>90 hoặc
Thân nhiệt	< 37.5°C	≤ 37.8°C	>37.8 hoặc
Hemoglobin	> 11.5 g/dL	≥ 10.5 g/dL	<10.5 hoặc
ESR	< 20 mm/h	≤ 30 mm/h	> 30 hoặc
CRP	bình thường	≤ 30 mg/L	> 30 mg/L

VLĐT tái phát

Tái phát: đợt bùng phát ở bệnh nhân VLĐT đang lui bệnh lâm sàng (lui bệnh tự phát hoặc do điều trị thuốc)

- Tái phát sớm <3 tháng sau khi lui bệnh
- Tái phát không thường xuyên (≤1 lần/năm)
- Tái phát thường xuyên (≥2 lần tái phát/năm)
- Bệnh liên tục (VLĐT có triệu chứng dai dẳng không có giai đoạn lui bệnh)
  - Thuốc kháng viêm: 5ASA, corticosteroid
  - Thuốc ức chế miễn dịch
  - Kháng thể đơn dòng – chất sinh học
  - Thuốc ức chế calcineurin
  - Hướng dẫn điều trị nội
  - Phẫu thuật
  - Giám sát ung thư
  - Thay đổi lối sống

Mục tiêu điều trị

Lui bệnh & duy trì lui bệnh nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid kéo dài & giảm đến mức tối thiểu nguy cơ ung thư

Lui bệnh: hết triệu chứng, lành niêm mạc

Lâm sàng: số lần đi tiêu ≤ 3/ngày, không chảy máu & không có cảm giác mắc đi tiêu

Không cần nội soi để xác nhận lành niêm mạc

- Điều trị VLĐT: thuốc, phẫu thuật?
- Lựa chọn điều trị cho VLĐT xem xét
  - mức độ hoạt động (nhẹ, trung bình, nặng)
  - phạm vi tổn thương (viêm trực tràng, viêm đại tràng trái, viêm toàn bộ đại tràng)
  - diễn tiến của bệnh trong thời gian theo dõi
  - sở thích của bệnh nhân
  - cân nhắc giữa lợi ích & nguy cơ

THUỐC KHÁNG VIÊM: first choice

5-Aminosalicylates (5-ASA)

Tuân thủ 5ASA: nền tảng để cải thiện kết cuộc

- Sulfasalazine: 5-ASA & sulfapyridine

Tác dụng phụ do sulfapyridine: nhức đầu, nôn, buồn nôn, đau bụng, sốt, độc tính trên gan…

- 5-ASA: mesalamine, balsalazide & olsalazine Tác dụng phụ trên thận & tụy (hiếm)

Pentasa, apriso: phụ thuộc pH Asacol: pH=7

Aminosalicylate: Tác động trên ruột

Thuốc	Liều (g/day)	Đại tràng xa	Đại tràng gần	Ruột non
Sulfasalazine	2-6	++	+++	–
Olsalazine	1-3	++	+++	–
Balsalazide	6.75-13.5	+++	+++	–
Mesalamine Pentasa	2-4	++	++	++
Asacol	2.4-4.8	++	+++	+
Apriso	1.5	++	++	++
Lialda	2.4-4.8	++	++	–
Rowasa enema	4	+++	–	–
Suppository	2-4	+	–	–

Corticosteroid

VLĐT trung bình-nặng không đáp ứng điều trị khác
Tác dụng phụ: sưng mặt, rậm lông mặt, đổ mồ hôi đêm, mất ngủ & hiếu động, tăng huyết áp, đái tháo đường, loãng xương, gãy xương, đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp & dễ nhiễm trùng
Không sử dụng corticosteroid kéo dài
Prednisone

−40-60 mg/ngày (u) đến khi cải thiện triệu chứng

− 5-10 mg/tuần đến 20 mg/ngày,  2,5-5 mg/tuần

Hydrocortisone 100 mg X 4 lần/ngày tiêm mạch
Methylprednisolone 40-60 mg/ngày tiêm mạch
- Kháng trị steroid
  - bệnh hoạt động mặc dù sử dụng prednisolone 0,75 mg/kg/ngày trong 4 tuần
- Lệ thuộc steroid
  - không thể giảm liều steroid: duy trì liều prednisolone 10mg/ngày trong 3 tháng bắt đầu steroid
  - tái phát trong vòng 3 tháng sau khi ngừng steroid
- Giảm viêm, bằng cách ức chế đáp ứng miễn dịch toàn thân, ức chế hoạt tính của tế bào T
- Phối hợp thuốc có thể tốt hơn đơn độc
- Có thể dùng phối hợp với corticosteroid
corticosteroid giúp lui bệnh
thuốc ức chế miễn dịch duy trì lui bệnh
- Đáp ứng với thuốc chậm sau 1-2 tháng
- Đáp ứng tối ưu sau 4 tháng
Azathioprine chống chuyển hóa có cấu trúc purin có thể ức chế tổng hợp DNA, RNA & protein
Mercaptopurine ức chế sinh tổng hợp acid nucleic

ức chế mạnh đáp ứng miễn dịch ban đầu, ức chế chọn lọc miễn dịch thể dịch

Kháng trị thuốc ức chế miễn dịch

Bệnh hoạt động hoặc tái phát mặc dù điều trị thiopurine với liều thích hợp ít nhất 3 tháng

Anti-TNF-α

Infliximab 5mg/kg truyền tĩnh mạch tuần 0, 2, 6
Adalimumab 160mg tuần 0, 160mg tuần 2 TDD
Certolizumab 400mg tuần 0, 2 & 4 tiêm dưới da nguy cơ ung thư: lymphoma & ung thư da

Kháng thể integrin α47

Vedolizumab 300mg truyền tĩnh mạch tuần 0 & 2
nguy cơ nhiễm trùng & ung thư thấp
- Cyclosporine
  - Sản phẩm chuyển hóa của nấm
  - Ức chế đặc hiệu các tế bào lympho
  - Ức chế sản xuất & giải phóng các lymphokin
- Tacrolimus
  - Ức chế miễn dịch dẫn xuất từ

Streptomyces tsukabaensis

- - Ức chế kích hoạt lypho bào T

VLĐT nhẹ-trung bình VLĐT trung bình-nặng

5-ASA
- uống
- tại chỗ: tọa dược, dạng thụt

Lui bệnh xảy ra trong vòng 2 tuần

Corticosteroid
- uống / tiêm tĩnh mạch
- loại trừ nhiễm trùng trước khi điều trị
6-mercaptopurine, azathioprine
Anti-TNF-α
Vedolizumab

The Washington Manual of Medical Therapuetics, 2016; 35th ed, C.18C ³³

VLĐT nặng, bùng phát

Corticosteroid TM
- Methylprednisolone
Không đáp ứng steroid (ngày 3 điều trị steroid)
- Cyclosporine
- Tacrolimus
Điều chỉnh dịch & điện giải
Kháng sinh phổ rộng
Heparin trọng lượng phân tử thấp TDD
Truyền máu duy trì Hb >8-10 g/dl
Dinh dưỡng đường tĩnh mạch?

Overview of disease status & drug therapy

	Distal UC	Extensive UC
Mild	Rectal or oral 5-ASA Rectal corticosteroid	Topical and oral 5-ASA
Moderate	Rectal or oral 5-ASA Rectal corticosteroid	Oral corticosteroid Topical and oral 5-ASA AZA or 6-MP Anti-TNF
Severe	Rectal or oral 5-ASA Oral or IV corticosteroid Rectal corticosteroid	IV corticosteroid IV cyclosporine or IV infliximab
Steroid resistant or dependent	AZA or 6-MP or preferably anti-TNF or combination AZA/6-MP + anti-TNF	AZA or 6-MP or anti-TNF or preferably combination AZA/6-MP + anti-TNF Vedolizumab is another alternative in moderate/severe disease
Quiescent	Oral or rectal 5-ASA Oral AZA or 6-MP	Oral 5-ASA Oral AZA or 6-MP

PHẪU THUẬT

Chỉ định tuyệt đối

Xuất huyết lượng nhiều
Thủng
Ung thư biểu mô

PHẪU THUẬT

Chỉ định phẫu thuật cấp cứu
- Phình đại tràng nhiễm độc kháng trị
- Đợt bùng phát kháng trị điều trị nội
- Chảy máu đại tràng không kiểm soát
- Thủng đại tràng
Chỉ định phẫu thuật lựa chọn
- Lệ thuộc steroid
- Loạn sản, ung thư biểu mô tế bào tuyến
- Bệnh kéo dài 7-10 năm

GIÁM SÁT UNG THƯ

Sau 8-10 năm, 1–2 lần/năm,

nội soi đại tràng kèm sinh thiết nhiều mảnh

Tùy thuộc vị trí tổn thương, tổn thương kèm

3117 bệnh nhân Thụy Điển theo dõi 1-60 năm
- Viêm trực tràng: không tăng nguy cơ tương đối

– Viêm đại tràng T, RR: 2,8 (CI 95%: 11,4 -18,9)

- Viêm toàn bộ đại tràng, RR: 14,8

Viêm đại tràng T & toàn bộ: nội soi giám sát Viêm trực tràng: không cần nội soi giám sát

Viêm đại tràng T: sau chẩn đoán VLĐT 8-10 năm nội soi giám sát 1-2 năm/lần
Kèm Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

nội soi giám sát mỗi 1-2 năm sau chẩn đoán VLĐT

Thay đổi chế độ ăn & lối sống
- Giúp kiểm soát triệu chứng
- Kéo dài thời gian giữa các cơn bùng phát
Không có bằng chứng thức ăn gây VLĐT
- Một số thức ăn có thể làm nặng thêm triệu chứng bệnh hoặc bệnh bùng phát
Hướng dẫn theo dõi ăn uống
- Phát hiện thức ăn khiến bệnh bùng phát
Stress làm triệu chứng xấu hơn hoặc bệnh bùng phát. Tập thể dục giúp giảm stress, bớt trầm cảm & chức năng ruột bình thường
Hạn chế sản phẩm từ sữa vì có thể tiêu chảy, đau bụng, trung tiện do không dung nạp lactose
Chế độ ăn ít chất béo. Tránh bơ, bơ thực vật, nước xốt kem & thức ăn chiên rán
Hạn chế chất xơ: thức ăn nhiều chất xơ (rau quả tươi, ngũ cốc nguyên hạt) triệu chứng xấu hơn
- Dùng rau quả hấp, nướng, hầm
Thức ăn cay, rượu bia, café: triệu chứng xấu hơn

Nhiều bữa nhỏ, Bổ sung vitamin, muối khoáng

Probiotics có thể giúp duy trì lui bệnh

E.coli chủng Nissle 1917 (200mg/ngày)

VIÊM ĐẠI TRÀNG DO NHIỄM TRÙNG

VĐT do a-míp (Entamoeba histolytica)
VĐT do giả mạc (Clostridium difficile)
VĐT do lao (Mycobacterium tuberculosis) điiều trị thuốc kháng lao

VIÊM ĐẠI TRÀNG DO A-MÍP

Entamoeba histolytica phá hủy niêm mạc

 vết loét đại tràng: khoét rộng trong niêm mạc, lổ vào thường rất nhỏ

 tổn thương trực tràng: mót rặn, tiết nhầy nhiều

Khởi phát từ từ, triệu chứng xuất hiện trong 1-2 tuần: đau bụng, tiêu chảy/ máu, giảm cân hoặc biếng ăn, sốt (10-30%)
Viêm đại tràng bùng phát (<0,5% trường hợp)
- tiêu chảy máu nặng, sốt
- đau khắp bụng dữ dội, viêm phúc mạc
- tỉ lệ tử vong cao >40%
- nhóm nguy cơ: dinh dưỡng kém, mang thai, sử dụng corticosteroid và tuổi rất trẻ (<2 tuổi)
Phình đại tràng nhiễm độc hiếm, do dùng corticoid
Bướu amibe hiếm gặp
Phân: thể kén, thể tư dưỡng

Huyết thanh chẩn đoán amibe
- kháng thể tồn tại nhiều năm
Nội soi đại tràng
- mẫu nạo niêm mạc
- mẫu sinh thiết
Mô học
X quang đại tràng cản quang
Emetin hydrochlorid

1 mg/kg/ngày TB/TDD X 5 ngày

Dehydroemetin

1,5 mg/kg/ngày TB/TDD X 5 ngày

Chloroquin chỉ có tác dụng ở gan
Imidazole
Imidazole
- Metronidazole
  - hiệu quả cao (tỉ lệ lành bệnh 90%)
  - tương đối dung nạp tốt
  - 750 mg x 3 lần/ngày X 5-10 ngày
  - tác dụng phụ: buồn nôn, nhức đầu lú lẫn, thất điều, mất ngủ, dị cảm, tâm thần, động kinh
Imidazole
- Metronidazole

750 mg X 3 lần/ngày X 5-10 ngày

- Tinidazole 2 g/ngày X 3-5 ngày
- Secnidazole 2 g X 5-7 ngày
- Ornidazole

0,5 g X 2 lần/ngày X 5-10 ngày

- Nimorazole

1 g X 2 lần/ngày X 5-10 ngày

Diloxanide furoat

500 mg X 3 lần/ngày X 10

Iodoquinol

650 mg x 3 lần/ngày X 10 ngày

Paromomycin

25-30 mg/kg/ngày X 7 ngày

Tetracycline

500 mg X 3 lần/ngày X 5 ngày

VIÊM ĐẠI TRÀNG DO C. difficile

Đặc trưng: tiêu chảy, đau bụng, sốt
Tiêu chảy thường không có máu
Đau bụng hầu như luôn luôn có
- đau bụng nghiêm trọng
- dấu hiệu phúc mạc (rebound tenderness)
Kiệt sức, lừ đừ, tổng trạng chung kém
Thử nghiệm: thiếu máu, tăng bạch cầu & albumin huyết thanh thấp
Trường hợp nặng: toxic megacolon
Đa số các trường hợp, sử dụng kháng sinh

 rối loạn hệ vi khuẩn ruột bình thường

 C. difficile sinh độc tố phát triển

Thường do Clindamycin, Cephalosporins (cefazolin & cephalexin) và Amoxicillin
7-10 ngày sau dùng kháng sinh

có thể muộn sau dùng kháng sinh 6 tháng

Có thể xảy ra sau 1 liều kháng sinh duy nhất
- Đái tháo đường
- Người lớn tuổi
- Mới vừa đại phẫu
- Sử dụng thuốc ức chế bơm proton
- Điều trị hen bằng khí dung
- Sử dụng thuốc kháng cholinergic

Chẩn đoán VĐT C. difficile

Testing for the presence of the C. difficile antigen

Testing for toxin production A PCR assay targeting the toxin genes

Ngừng điều trị kháng sinh
Bù dịch đường tĩnh mạch
Điều chỉnh bất thường điện giải
Tránh sử dụng các thuốc kháng tiêu chảy (bệnh kéo dài, triệu chứng xấu hơn)
25% bệnh nhân không cần điều trị thêm
Tái phát xảy ra trong 10-20% bệnh nhân
Tiêu chuẩn chẩn đoán

– Tiêu chảy kèm theo không có bất cứ triệu chứng nào trong tiêu chí bệnh nặng hoặc có biến chứng

Điều trị
Metronidazole 500 mg X 3 lần/ngày uống 10 ngày
Nếu không cải thiện trong 5-7 ngày, cân nhắc đổi thuốc vancomycin với liều chuẩn (vancomycin 125 mg X 4 lần/ngày uống 10 ngày)
Nếu không dung nạp metronidazole, vancomycin 125 mg X 4 lần/ngày uống 10 ngày
- Tiêu chuẩn chẩn đoán

Albumin huyết thanh <3 g/dL kèm 1 trong số các triệu chứng sau

−Bạch cầu máu ≥15000 /mm3

−Đề kháng thành bụng

- Điều trị

Vancomycin 125 mg X 4 lần/ngày uống 10 ngày

Điều trị

nhiễm C.difficile nặng, có biến chứng

Tiêu chuẩn chẩn đoán có bất cứ triệu chứng nào sau đây do nhiễm Clostridium difficile
- Nhập khoa săn sóc đặc biệt vì nhiễm C. difficile
- Hạ huyết áp cần hoặc không cần thuốc vận mạch

– Sốt ≥38.5°C

- Chướng bụng rõ hoặc liệt ruột
- Thay đổi tri giác
- Bạch cầu ≥35000 /mm3 hoặc <2000 /mm3
- Lactate huyết thanh >2,2 mmol/L
- Suy cơ quan (thông khí cơ học, suy thận…)

Điều trị

nhiễm C.difficile nặng, có biến chứng

Điều trị
- Vancomycin 500 mg X 4 lần/ngày uống và Metronidazole 500 mg/8 giờ đường tĩnh mạch và Vancomycin đường trực tràng (vancomycin 500 mg pha trong 500 ml dung dịch đẳng trương như thụt tháo) X 4 lần/ngày
- Hội chẩn ngoại khoa
Tiêu chuẩn chẩn đoán

Nhiễm Clostridium difficile tái phát trong vòng 8 tuần sau khi hoàn tất điều trị

Điều trị
- Lập lại phác đồ Metronidazole hoặc
- Vancomycin pulse regimen: 125 mg mỗi 2 ngày hoặc 500 mg mỗi 3 ngày trong 3 tuần
- Xem xét việc cấy vi sinh phân sau 3 đợt tái phát
Không sử dụng Cholestyramine & các resin a-xít mật khác vì thuốc có thể ức chế tác động của kháng sinh
Probiotic (Saccharomyces boulardii – nấm men bánh mì) có thể làm giảm tỷ lệ tái phát viêm đại tràng màng giả
Cắt đại tràng, nếu kháng sinh không khống chế được nhiễm trùng

VIÊM TÚI THỪA ĐẠI TRÀNG

VIÊM TÚI THỪA ĐẠI TRÀNG

Tăng sinh vi khuẩn

 thủng vi thể, viêm quanh đại tràng

10-25% người có túi thừa bị viêm túi thừa Trẻ tuổi: bệnh nặng hơn

Biểu hiện lâm sàng
đau sâu, dai dẳng ¼ bụng dưới T (thường gặp)
mót rặn, thay đổi thói quen đi tiêu, chảy – bón
đi tiểu thường xuyên, khó tiểu (do kích thích)
nhiễm trùng tiểu thường xuyên, tiểu khí (dò)
liệt ruột, chướng bụng, buồn nôn, nôn
tắc ruột non & thủng
- Khám thực thể
  - Sốt
  - Khám bụng
- Cận lâm sàng
  - Máu ẩn / phân: 
  -  bạch cầu: 36%
  - XQ bụng: , liệt ruột, tắc, thủng, áp-xe
  - CT bụng: phương pháp chẩn đoán lựa chọn
Kháng sinh đường tĩnh mạch
- Gentamycin hoặc Tobramycin 1,5 mg/kg/ 8g &
- Metronidazole 500 mg/ 8 giờ hoặc
- Clindamycin 300-600 mg/ 6 giờ
- Thuốc thay thế Ticarcillin-clavulanic acid
Để ruột nghỉ ngơi
- Không ăn uống qua đường miệng
- Nuôi ăn qua đường truyền tĩnh mạch
- Tắc ruột, liệt ruột  hút dạ dày
  - Điều trị ngoại trú trong trường hợp
    - đau khu trú
    - không viêm phúc mạc khu trú
    - không nhiễm trùng toàn thân
Để ruột nghỉ ngơi: ăn lỏng trong 48 giờ
Kháng sinh phổ rộng uống
- Một trong các thuốc sau
  - Ampicillin 500 mg mỗi 6 giờ
  - Trimethoprim/Sulfamethoxazole 960 mg/12 giờ
  - Ciprofloxacin 500 mg/ 12 giờ
  - Cephalexin 500 mg/ 6 giờ
- Phối hợp
  - Metronidazole 500 mg/ 6-8 giờ hoặc
  - Clindamycin 300 mg/ 6 giờ

Hội chứng ruột kích thích

Leong SA, et al (2003) The economic consequences of irritable bowel syndrome: a US employer perspective. Arch Intern Med 163:929–935.
Simrén M, et al (2006). Health-related quality of life in patients attending a gastroenterology outpatient clinic: functional disorders versus organic diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 4(2): 187–195.

Hội chứng ruột kích thích (Irritable Bowel Syndrome – IBS)

Rối loạn tiêu hóa chức năng được đặc trưng bởi đau bụng và thay đổi thói quen đi tiêu, không có bệnh lý thực thể đặc thù ở đại tràng

Giảm chất lượng cuộc sống đáng kể Chi phí y tế 1,2

Prevalence of Irritable Bowel Syndrome1

1 Enck et al. Nat Rev Dis Primers 2016. Data from 2 are supplemented by studies from another 9 countries

2 Lovell RM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10(7): 712–721.

<5%

5%-9%

10%-14%

15%-19%

20%-29%

>30%

Not applicable

Khoảng 11% dân số chung bị IBS2 40% IBS-D, 35% IBD-C, 23% IBD-M2

Tác động của IBS

Feelings of

nervousness

Lack of energy

Lack of satisfaction with sex life

Worry about IBS

worsening

Trouble meeting

family’s needs

irritablebowelsyndrome.net

Đau

Pain

Mệt mỏi

Feel ill

Hopelessness

Feelings of

sadness

Buồn bã

Chán nản

Lo lắng IBS ngày xấu hơn

Căng thẳng

Thiếu sức sống

The IBS In America 2018 online survey gathered insights from 1,584 individuals currently suffering from IBS to better understand their symptoms and management of this condition, as well as the impact on their lives.

Khó đáp ứng nhu cầu gia đình

Không hài lòng cuộc sống lứa đôi

Biến chứng của IBS

irritablebowelsyndrome.net

55% Hemorrhoids

47% GERD

20% Anal fissures

17% Malnutrition

14% Anemia

Căn nguyên và Bệnh sinh IBS

Weaver KR, e al. Irritable Bowel Syndrome. Am J Nurs. 2017 Jun;117(6):48-55

Những yếu tố sinh lý và tâm lý được đề xuất là yếu tố tiềm năng trong nguyên nhân và sinh bệnh của IBS:

- Rối loạn vận động đường tiêu hóa
- Viêm
- Quá mẫn nội tạng
- Thay đổi hệ vi sinh đường ruột
- Chế độ ăn
- Di truyền
- Stress (kể cả những biến cố đầu đời)

Gut–Brain Axis

Ford AC, et al. Irritable Bowel Syndrome. NEJM. 2017 Jun 29;376(26):2566-2578

Nhiễm trùng, viêm,

kháng nguyên thực phẩm & thuốc

Thay đổi vùng nối &

tính thấm ruột

Thay đổi hệ vi sinh đường ruột

Thay đổi chức năng hệ thần kinh trung ương

Xâm nhập tế bào viêm, thay đổi chức năng miễn dịch tế bào, phóng thích cytokine

Xuất hiện hoặc đợt cấp triệu chứng IBS

1978 1984 1989 1990 1999 2006 2016

Manning

Kruis

Rome

Rome III

≥2 of t

he followings

ension, relief in with bowel ement

ser & more ent bowel ements with nset of pain

sage of mucus nsation of mplete

uation

Dist

of pa mov

frequ mov the o

A At least 3 m S symptoms o Ir Abdominal p S 1. Relieved

It 2. Associat

Diagnostic

core for the ritable Bowel yndrome

s Value in the xclusion of rganic

isease

heck list to he patient & he doctor months

onths of continuous or recurrent

f one of the followings:

ain or discomfort by defecation

ed with a change in frequency of stool ed with a change in stool consistency more of the following for at least one ccasions or days:

tool frequency

E 3. Associat O Plus Two or D quarter of o

– C 1. Altered s

At least 12 weeks, w be consecutive, in t months of abdomina pain that has two of t

Relieved with def

hich need not

he preceding 12 l discomfort or hree features: ecation; and/or with a change ol; and/or

with a change

Onset associated in frequency of sto
Onset associated

in form of stool.

– A se t

inco t

evac 6

12 months

1. Altered stool form
2. Altered stool passage
3. Passage of mucus
4. Bloating or feeling of abdominal distention

Rome IV Criteria (2016) a

- - Recurrent abdominal pain, on average, at least 1 day/week in the last 3 months, associated with two or more of the following criteria:
  - Related to defecation
  - Associated with a change in frequency of stool
  - Associated with a change in

form (appearance) of stool

Rome IV Criteria a

Đau bụng tái phát, ít nhất 1 ngày / tuần trong 3 tháng gần đây, kèm hai hoặc nhiều tiêu chí sau:
Liên quan với đi tiêu
Thay đổi số lần đi tiêu
Thay đổi hình dạng phân

a Các tiêu chí được hoàn thành trong 3 tháng gần đây với triệu chứng khởi phát ít nhất 6 tháng trước khi chẩn đoán

a Criteria fulfilled for the last 3 months with symptom onset at least 6 months before diagnosis

Lewis SJ, Heaton KW (1997) Stool form scale as a useful guide to intestinal

transit time. Scandinavian Jorunal of Gastroenterology 32: 920–4

Identifying IBS Subtypes

Subtype	Stool type 1 & 2	Stool type 6 & 7
IBS with predominant constipation	More than 25%	Less than 25%
IBS with predominant diarrhea	Less than 25%	More than 25%
IBS with mixed bowel habits	More than 25%	More than 25%

IBS Unclassified: Patient who meets diagnostic criteria for IBS but their bowel habits cannot be accurately categorized into one of the three subtypes above.

Phân loại IBS

Phân loại	Tính chất phân loại 1,2	Tính chất phân loại 6,7
IBS bón	>25%	<25%
IBS tiêu chảy	<25%	>25%
IBS hỗn hợp	>25%	>25%

IBS phân loại không xác định: đạt đủ tiêu chuẩn chẩn đoán IBS, nhưng thói quen đi tiêu không thể phân loại chính xác vào một trong ba phân nhóm trên

Drossman DA. Gastroenterology & Hepatology Volume 13, Issue 11 November 2017.

Biomarkers are not likely to replace the Rome criteria.

It remains to be seen how they would help make a more precise diagnosis, but it is understood that biomarkers would play a role in managing treatment.

Chẩn đoán Hội chứng ruột kích thích

Ford AC, et al. Irritable Bowel Syndrome. NEJM. 2017 Jun 29;376(26):2566-2578

Tiêu chuẩn IBS Rome IV và

Không có những dấu hiệu cảnh báo:

Tuổi ≥50
Thay đổi thói quen đi cầu mới đây
Xuất huyết tiêu hóa (tiêu phân đen hoặc tiêu máu đỏ)
Đau bụng ban đêm hoặc đi tiêu ban đêm
Giảm cân không chủ ý
Tiền căn gia đình bị K đại trực tràng hoặc bệnh ruột viêm
U bụng hoặc hạch to
Thiếu máu thiếu sắt
Máu ẩn trong phân dương tính

Diagnostic Algorithm for the IBS

Ford AC, et al. Irritable Bowel Syndrome. NEJM. 2017 Jun 29;376(26):2566-2578

Người bệnh có triệu chứng đau bụng mạn liên quan táo bón hoặc tiêu chảy, có hoặc không có đầy hơi

Hỏi bệnh sử, khám thực thể (tiền căn nội, ngoại khoa, chế độ ăn uống và thăm trực tràng)

Nếu khám sức khỏe bình thường và không có dấu hiệu cảnh báo, áp dụng tiêu chí Rome IV

Chẩn đoán xác định IBS

Sử dụng phân loại phân Bristol để xác định thể IBS

Cân nhắc một số xét nghiệm (CTM, CRP, huyết thanh chẩn đoán celiac, định lượng calprotectin trong phân)

Bắt đầu điều trị dựa vào triệu chứng ưu thế

Điều trị IBS

Điều trị triệu chứng theo thể bệnh lâm sàng

- Điều trị triệu chứng đau bụng

Thay đổi lối sống, chế độ ăn

Điều trị triệu chứng Tiêu chảy trong IBS

Lacy BE, et al. Gastroenterology 2016;150:1393–1407

Liệu pháp	Liều
Opioid agonists	Loperamide 2–4 mg; when necessary titrate up to 16 mg/d
Bile salt sequestrants	Cholestyramine (9 g bid–tid)
	Colestipol (2 g qd–bid)
	Colesevelam (625 mg qd–bid)
Probiotics	Multiple products available
Kháng sinh	Rifaximin 550 mg po tid X 14 d
Chất đối vận 5-HT3	Alosetron (0.5–1 mg bid)
	Ondansetron (4–8 mg tid)
	Ramosetron 5 mg qd
Mixed opioid agonists/antagonists	Eluxadoline 100 mg bid

Điều trị triệu chứng Táo bón trong IBS

Lacy BE, et al. Gastroenterology 2016;150:1393–1407

Liệu pháp	Liều
Psyllium	up to 30 g/d in divided doses
PEG (polyethylene glycols)	1 gói/ngày
Hoạt hóa kênh Chloride	Lubiprostone 8 g bid
Đồng vận Guanylate Cyclase C	Linaclotide 290 g qd

Lacy BE, et al. Gastroenterology 2016;150:1393–1407

Điều trị triệu chứng Đau bụng trong IBS

Liệu pháp	Liều
Thuốc chống co thắt	Dicylomine (10–20 mg, 1–4 lần/ngày
	Otilonium (40–80 mg, 2–3 lần/ngày)
	Mebeverine (135 mg, 3 lần/ngày)
Tinh dầu bạc hà	Tan ở ruột (250–750 mg, 2–3 lần/ngày)
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng	Desipramine (25–100 mg), Amitriptyline (10– 50 mg) mỗi ngày trước ngủ tối
SSRIs (Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc)	Paroxetine (10–40 mg, 1 lần/ngày)
	Sertraline (25–100 mg, 1 lần/ngày)
	Citalopram (10–40 mg, 1 lần/ngày)
Hoạt hóa kênh Chloride	Lubiprostone (8 g, 2 lần/ngày)
Đồng vận Guanulate Cyclase C	Linaclotide (290 g, 1 lần/ngày)
Chất đối vận 5HT3	Alosetron (0,5–1 mg, 3 lần/ngày)

Thuốc chống co thắt trong điều trị IBS

Song KH, et al. Clinical Practice Guidelines for Irritable Bowel Syndrome in Korea, 2017 Revised Edition.

Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2018;24:197-215

	Thuốc	Liều bắt đầu	Liều tối đa
Chẹn kênh Ca	Alverine citrate	60-180 mg/ngày	360 mg/ngày
	Mebeverine	300 mg/ngày	405 mg/ngày
	Otilonium bromide	60 mg/ngày	120 mg/ngày
	Pinaverium bromide	150 mg/ngày	300 mg/ngày
	Peppermint oil	0,6 ml/ngày
Anticholinergic agent	Hyoscine	30 mg/ngày	60 mg/ngày
Anticholinergic agent	Cimetropium	100 mg/ngày	150 mg/ngày
Các thuốc khác	Trimebutine	300 mg/ngày	600 mg/ngày
Các thuốc khác	Phloroglucinol	160 mg/ngày

Song KH, et al. Clinical Practice Guidelines for Irritable Bowel Syndrome in Korea, 2017 Revised Edition.

Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2018;24:197-215

Thuốc chống co thắt trong điều trị IBS

Thuốc	Tác dụng phụ	Comment
Alverine citrate	Đau bụng, tiêu chảy, nôn, buồn nôn, nhức đầu	Kết hợp với simethicone làm giảm đau bụng và khó chịu so với giả dược
Mebeverine	Mề đay, phù mạch, phản ứng phản vệ	Tốt hơn trong kiểm soát đau bụng so với giả dược
Otilonium bromide	Tăng áp lực nội nhãn	Giảm tần số đau bụng, đầy hơi Cải thiện tần số đi tiêu & đánh giá chung so với giả dược Tái phát thấp hơn sau điều trị
Pinaverium	Chướng bụng, đau bụng, tiêu chảy	Tốt hơn trong cải thiện triệu chứng chung so với giả dược
Peppermint oil	Ợ nóng	Tốt hơn trong kiểm soát đau bụng

Hiệu quả giảm đau trong IBS

Forte E, et al. 2012

Meta-analysis of 21 studies on the effectiveness of antispasmodics in the treatment of IBS patients: Results expressed as percentage of patients with overall improvement

* Barmeyer C, et al. Long-term response to gluten-free diet as evidence for non-celieac wheat sensitivity in one third of patient with diarrhea-dominant and mixed-type IBS. Int J Colorectal Dis (2017) 32:29–39

** Lacy BE, et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016;150:1393-1407

Thay đổi lối sống, chế độ ăn

- Thay đổi lối sống có thể cải thiện triệu chứng IBS (tập luyện, giảm căng thẳng, chú ý đến giấc ngủ)
- Bổ sung chất xơ: nền tảng của điều trị IBS, việc sử dụng tối ưu tùy theo từng người
- Một số dạng chất xơ, đặc biệt là cám, có thể làm trầm trọng thêm chướng bụng, đầy hơi
- Chế độ ăn: No/low gluten *, Low FODMAP **

Kết luận

- Bệnh lý đại tràng đa dạng
- Thường diễn tiến mạn tính
- Cần quan tâm để phát hiện sớm, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và tiên lượng

Võ Thị Mỹ Dung

[email protected]

Bộ môn Nội tổng quát, ĐHYD TPHCM

Tháng 12 6, 2023

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG

NỘI DUNG

1. Đại cương
2. Điều trị
3. Nguyên tắc điều trị và phòng ngừa

K25.9: Loét dạ dày K26.9: Loét tá tràng

ĐẠI CƯƠNG

K27.9: Loét dạ dày-tá tràng K29.5: Viêm dạ dày

K29.8: Viêm tá tràng

K29.9: Viêm dạ dày-tá tràng

LDD: phần đứng, thành sau, tiền môn vị
LTT: loét HTT # 90% LTT, sau môn vị 1-3 cm thành trước, thành sau
3-4 LTT / 1 LDD
4% LDD kèm LTT
Tỉ lệ tử vong

do LDD/LTT ~1/100000

Tỉ lệ tử vong do xuất huyết do LTT ~ 5%
- ~ 4,5 triệu người Mỹ bị LDD/LTT / năm
- Tỉ lệ mới bị LTT  trong 3-4 thập niên qua
- Tỉ lệ LDD không có biến chứng 
- Tỉ lệ LDD có biến chứng không đổi, nghi ngờ ác tính nếu loét dạ dày kéo dài
- Tỉ lệ bệnh trước đây ♂ >> ♀, hiện: ♂ # ♀
- Tỉ lệ bệnh suốt đời ♂ 11-14%, ♀ 8-11%
- Tỉ lệ nhiễm H. pylori suốt đời 20%
- Tỉ lệ tiệt trừ H. pylori thành công <80%

Tỷ lệ hiện nhiễm H.pylori trên thế giới

Hooi JKY. Global Prevalence of H.pylori Infection. Gastroenterology 2017;153:420–429

Hooi JKY, et al. Gastroenterology 2017;153:420–429 .

BỆNH SINH

PEPSINOGEN

MUCUS

YẾU TỐ PHÁ HỦY –YẾU TỐ BẢO VỆ



1910 Schwarz DK – No acid, no ulcer 1955 Davenport H, Code C, Scholer J

Gastric mucosal barrier

1970s Vane JR, Robert A, Jacobson E

PGs & gastric cytoprotection

1983 Warren R, Marshall B

The discovery of H. pylori in gastric mucosa 2005 Nobel Prize in Medicine

Nhiễm trùng: Helicobacter pylori, herpes simplex virus, cytomegalovirus, Helicobacter heilmannii, nhiễm trùng hiếm gặp (tuberculosis, syphilis, mucormycosis,…)
Thuốc (tất cả các thuốc có thể gây tổn thương niêm mạc khi dùng kèm NSAID hoặc ở người có nguy cơ cao): NSAID và aspirin, kể cả aspirin liều thấp, bisphosphonate, clopidogrel, corticosteroid, sirolimus, KCl, spironolactone, mycophenolate mofetil, hóa trị

2018 UpToDate

Tăng tiết a-xít do nội tiết hoặc chất trung gian: bướu tiết gastrin (hội chứng Zollinger-Ellison), bệnh mastocytosis, bệnh tăng sinh tủy tăng bạch cầu ái kiềm, cường năng tế bào G hang vị
Hậu phẫu: cắt hang vị, post-gastric bypass
Suy mạch máu, do sử dụng cocaine
Cơ học: nghẽn tắc tá tràng (tuyến tụy hình khuyên)
Xạ trị
Bệnh do thâm nhiễm: sarcoidosis, bệnh Crohn

2018 UpToDate

Căn nguyên và bệnh đi kèm

Loét dạ dày/tá tràng vô căn

- Loét dạ dày/tá tràng không nhiễm Helicobacter pylori, không sử dụng NSAID

Loét kèm bệnh mạn mất bù hoặc suy đa cơ quan cấp

- Loét do stress (bệnh nhân nằm ICU)
- Xơ gan
- Ghép tạng
- Suy thận
- Bệnh phổi tắc nghẽn mạn (do hút thuốc)

2018 UpToDate

ĐIỀU TRỊ

Thuốc giảm tác động của yếu tố phá hủy

Thuốc tăng khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày

EnteroChromaffin Like

č«tc›ic New0us 3ystem

(rčfay fr CNS or i t im ir )

FUNDUS

H, g G (CEK• B)

ANTRU/€

Early

sčomach

Late

(+UNQU5 & DY}

Enteric Nervous System (relay from CNS or intrinsic)

STD

G (CCK-B)

G (CYK-B}

ANTRUM

Somatostatin

Gastrin

SEPARATION !

OF-FUNDUS AND

Acid (destructive)

O H, antagonists (blockers) O Proton Pump Inhibitors

Anticholinergics O Sucralfate (luminal coating)

Early

stomach *

Late

‘ stomach !

STOPIACH LUMEN

(FUNDUS & BODY)

O Misoprostol (PG analog) Bismuth, Antibiotics ” O NSAIDs (CDX1 inhibition) O Octreotide (somat. analog)

proteins (-) feedback

THUỐC

Thuốc  tác động của a-xít

 TÁC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH PHÁ HỦY

ANTACID KHÔNG HÒA TAN

1. Antacid không hòa tan trung hòa acid

Anti H2 ức chế thụ thể Histamin H2

1. Thuốc ức chế bơm Proton

Thuốc ức chế thụ thể choline

Thuốc  bảo vệ niêm mạc
Điều trị phối hợp
Điều trị tiệt trừ H. pylori

THUỐC

GIẢM TÁC ĐỘNG CỦA A-XÍT

Antacid không hòa tan
Kháng thụ thể histamine 2
Ức chế bơm proton
Ức chế thụ thể cholin
- - Aluminum hydroxide – Al(OH)₃ Alternagel, Amphojel, Alu-tab
  - Aluminum phosphate

Gasterin gel, Phosphalugel, Stafos

- - Magnesium hydroxide: Mag-Ox 400
  - Phối hợp Al(OH)3 & Mg(OH)2 Maalox

Gamaxcin, Varogel, Gelusil, Mylanta

Tác động dược học
- Trung hòa a-xít dạ dày
  -  pH dạ dày, hành tá tràng
  - ức chế phân giải protein của pepsin
  - không tráng niêm mạc
-  trương lực cơ vòng thực quản dưới
- Ion Al ức chế sự co cơ trơn

 ức chế làm trống dạ dày

ANTACID: TÁC DỤNG PHỤ

Antacid Mg
- Tiêu chảy
-  Mg máu / suy thận
Antacid Al
- Bón
- Tích tụ Al máu, xương, TKTƯ
- Loãng xương,  phosphate máu
 a-xit phản ứng ngược phụ thuộc liều
Hội chứng sữa – kiềm

ANTI H2

ức chế thụ thể Histamin H2

1960: Cimetidine 800-1200 mg/ ngày
1981: Ranitidine 150-300 mg/ ngày
1981: Famotidine 20-40 mg/ ngày
1987: Nizatidine 150-300 mg/ ngày
Tác động dược học
- ức chế histamine tại thụ thể H2 cạnh tranh thuận nghịch
- ức chế tiết dịch lúc đói & ban đêm
- ức chế tiết dịch do thức ăn, insulin, cà phê, pentagastrine, betazole
Chống chỉ định
- tăng nhạy cảm
Nồng độ đạt tối đa trong máu sau uống 1-3 giờ
Cimetidine ức chế các enzyme P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4
Ranitidine ức chế CYP ít hơn cimetidine
Famotidine tác động không đáng kể trên CYP
Nizatidine >90% được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 12 giờ; # 60% ở dạng không đổi

Chức năng thận giảm: Điều chỉnh liều anti histamin H2

- Tác dụng phụ
  - nhức đầu, chóng mặt, lẫn lộn
  - buồn ngủ, mất ngủ, ảo giác
  - buồn nôn, nôn, tiêu chảy, bón
  -  tiểu cầu, rụng tóc, ban, đau khớp
  - nữ hóa vú, bất lực, giảm khoái cảm

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

Men H+,K+ ATPase – 1970s

Bơm proton trong tế bào thành
Cấu trúc bơm proton gồm
- Chuỗi alpha: 1034 amino acid là các cysteine đóng vai trò chính trong hoạt động men
- Chuỗi beta: 291 amino acid

PPI tác động lên cysteine 813

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

Benzimidazoles

1989: Omeprazole 20-40 mg/ ngày 3

1991: Lansoprazole 15-30 mg/ ngày 4

1994: Pantoprazole 20-40 mg/ ngày 2

1999: Rabeprazole 10-20 mg/ ngày 5

- 2001: Esomeprazole 20-40 mg/ ngày

2009: Dexlansoprazole

Imidazopyridines

Tenatoprazole 1

Độ ổn định a-xít từ cao đến thấp nhất *,**

** Shin JM, et al 2008. The gastric HK-ATPase: Structure, function, and inhibition. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology 457 3: 609–22.

* Shin JM, et al 1993. “The site of action of pantoprazole in the gastric H+/K+-ATPase”. Biochimica et Biophysica Acta 1148 2: 223–33.

Dược động học của PPI ở người lớn

Thuốc	Liều thử nghiệm	Thời gian đạt đỉnh (giờ)	Cmax (g/mL)	AUC0-24 (mg•h/L)	T½ (giờ)	pKa
Omeprazole (viên nang phóng thích chậm)	20 mg 1 lần/ngày	0.5-3.5	0.7	3.3	0.5-3	4.0
Lansoprazole	30 mg 1 lần/ngày	1.5-3	0.5-1.0	3.2	0.9-1.5	4.0
Pantoprazole	40 mg 1 lần/ngày	2-2.5	2.5	5.0	1 (3.5-10 giờ ở người CYP2C19 chuyển hóa kém)	3.9
Rabeprazole	20 mg 1 lần/ngày	2-5	0.4-0.48	0.9	1-2	5.0
Esomeprazole	20 mg 1 lần/ngày	1-1.6	2.1 (mol/L)	4.2 (mol•h/L)	1.2-2.5	4.0
Dex- lansoprazole	30 mg 1 lần/ngày	1-2 (đỉnh 1) 4-5 (đỉnh 2)	0.7	3.3	1-2	Not available

2018 UpToDate

Omeprazole	45% (liều đầu), hấp thu tăng sau nhiều liều; sinh khả dụng khác nhau tùy dạng thuốc
Lansoprazole	85% (khi uống lúc bụng đói), hấp thu bị giảm ~50% khi uống kèm với thức ăn
Pantoprazole	77%
Rabeprazole	52%
Esomeprazole	64% (liều đầu), 90% (sau nhiều liều khi uống lúc bụng đói); độ sinh khả dụng  ~50% khi uống kèm thức ăn
Dexlansoprazole	Hấp thu mức độ tương tự khi bụng đói và ăn

2018 UpToDate

Omeprazole	Gan: CYP2C19* và 3A4; những sản phẩm chuyển hóa (không hoạt động) được thải trừ trong phân qua mật và trong nước tiểu
Lansoprazole
Pantoprazole
Rabeprazole
Esomeprazole
Dexlansoprazole

* Chuyển hoá thuốc qua enzym CYP2C19 gan đa hình; nồng độ PPI tuần hoàn (AUC0-24) có thể tăng 2-12 lần ở bệnh nhân chuyển hóa kém hoặc trung gian (hầu hết bệnh nhân).

15-20% người gốc châu Á kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa kém

2018 UpToDate

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

ức chế giai đoạn cuối sản xuất a-xít
ức chế không hồi phục bơm proton
hấp thu nhanh
đạt nồng độ cao nhất /máu sau uống 1-3 giờ
chuyển hóa chủ yếu ở gan
thời gian bán hủy 60-90 phút
tác động ức chế a-xít kéo dài >24 giờ
tác động tăng khi dùng liều lặp lại
hoạt tính huyết thanh trở lại sau ngừng thuốc 1-5 ngày

The CYP isoenzymes participating in the metabolism of PPI

Tác dụng phụ do sử dụng PPI dài hạn ?

Haastrup PF et al. Side Effects of Long‐Term Proton Pump Inhibitor Use: A Review.

Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Aug;123(2):114-121

Nhiễm trùng do giảm toan	Viêm đại tràng Clostridium difficile Nhiễm trùng đường ruột Viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát Bệnh não gan Viêm phổi cộng đồng
Giảm hấp thu do giảm toan	Gãy xương Thiếu vitamin B12 Hạ magne máu Thiếu sắt
Tăng gastrin máu do PPI	Tăng sản/chuyển sản dạ dày Tăng tiết acid rebound
Tác dụng phụ khác	Bệnh thận và tổn thương thận cấp Chứng mất trí

Adverse events of Long-term PPI Use

Kinoshita Y, et al. Advantages and Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor Use.

J Neurogastroenterol Motil 2018 Apr 30;24(2):182-196

Unrelated to acid inhibition

Related to acid inhibition

Allergic reaction to drug chemicals Collagenous colitis

Acute interstitial nephritis Chronic kidney disease Drug interaction Dementia

Cerebral ischemic diseases

Ischemic cardiac diseases

Pneumonia Gastrointestinal infection Gastric carcinoid tumor

Gastric fundic mucosal hypertrophy Changes in gut microbiome

Small intestinal bacterial overgrowth

Iron deficiency

Bone fracture

Vitamin B12 deficiency Hypomagnesemia

Gastric fundic gland polyps Gastric cancer

Colon cancer

Spontaneous bacterial peritonitis

Hepatic encephalopathy Drug interaction

THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ CHOLINE

- ức chế các thụ thể acetylcholine có tác dụng muscarine ở tế bào thành
- không có tác dụng liền sẹo nhanh
- tác động kháng muscarinic M1 & M2
  - Banthine: 20-30mg x 3 lần/ngày
  - Probanthine: 20-30mg x 3 lần/ngày
- tác động ức chế M (chủ yếu M₁)
  - Pirenzepine: 20-30mg x 3 lần/ngày
Chống chỉ định
- Tăng nhãn áp
- Bướu lành tiền liệt tuyến
- Hẹp môn vị
  - Sucralfate

THUỐC

TĂNG BẢO VỆ NIÊM MẠC

- - Misoprostol
  - Bismuth
  - Rebamipide
Sucralfate
- phức hợp của sucrose sulfat nhôm
- không ảnh hưởng cung lượng dạ dày
- không ảnh hưởng nồng độ a-xít dạ dày
- được hoạt hóa trong môi trường a-xít
- không dùng trong suy thận, do một lượng nhỏ nhôm được hấp thu vào máu
- không phối hợp với antacid nhôm
Cơ chế tác động

– nhanh chóng tác động với HCl

 chất giống như hồ dính, nhầy, đặc

 đệm a-xít, gắn kết bề mặt ổ loét

 bảo vệ ổ loét không bị tác động của pepsin, a-xít, mật

– kích thích sản xuất prostaglandin E2

Thời gian – Liều – Tác dụng phụ
- hấp thu: rất ít qua đường tiêu hóa
- thời gian tác động tùy thuộc thời gian thuốc tiếp xúc với nơi tổn thương
- thời gian thuốc gắn kết ổ loét 6 giờ
- liều cấp: 1g x 4 lần/ngày lúc bụng đói
- liều duy trì: 1g x 2 lần/ngày
- tác dụng phụ: táo bón

MISOPROSTOL

Chỉ định khi dùng NSAID cho những BN
- nguy cơ cao bị biến chứng của loét dạ dày
- nguy cơ cao loét dạ dày
- tiền căn loét dạ dày
Mục đích sử dụng misoprostol

 nguy cơ LDD do thuốc NSAID

NSAID ức chế tổng hợp prostaglandin

 tiết nhầy & bicarbonate  tổn thương niêm mạc

Misoprostol: prostaglandin E1 tổng hợp
- Misoprostol: prostaglandin E1 tổng hợp
  - ức chế tiết acid của tế bào thành do ức chế thụ thể G-protein của adenylate cyclase 

 nồng độ AMPc nội bào và  hoạt động của bơm proton tế bào thành

- - bảo vệ niêm mạc dạ dày: liều thấp kích

thích  tiết chất nhầy và  lưu lượng máu niêm mạc   tính toàn vẹn niêm mạc

Chống chỉ định
- dị ứng prostaglandin
- có thai
Tác dụng phụ
- đau bụng 7 – 20%
- tiêu chảy 13 – 40%
- buồn nôn 3%
- gây quái thai trong 3 tháng đầu thai kì
- tăng co thắt cơ tử cung
Cơ chế tác động
pH dạ dày <5 thuốc kết tủa thành vi tinh thể bismuth oxychloride & bismuth citrate tạo nối chelate bền vững, hình thành màng bảo vệ che phủ vết loét, ngăn cản tác động của H+ & pepsine
Gắn với glycoprotein của màng nhầy tạo phức hợp ngăn cản sự trào ngược của H+, không ảnh hưởng đến sự trao đổi ion H+
 bicarbonate tá tràng,  tiết nhầy,  tiết PGE2 &  hoạt động của prostaglandin
- Cơ chế tác động
  - Có tác dụng diệt khuẩn trực tiếp
    - Gắn vào màng của vi khuẩn
    - Ức chế enzyme của vi khuẩn: urease, catalase, lipase, phospholipase
    - Ức chế tổng hợp ATP của vi khuẩn
    - Hóa không bào khiến vi khuẩn mất khả năng bám dính niêm mạc
  - Giảm khả năng kích hoạt pepsine của pentagastrine
Hấp thu – Chống chỉ định
- Tác động tại chỗ là chủ yếu
- Hấp thu qua đường tiêu hóa lượng rất nhỏ, tùy thuộc liều ban đầu & đạt đỉnh sau 4 tuần. Với liều điều trị 480 mg/ngày, nồng độ bismuth máu trung bình ~ 7 ng/ml, nồng độ báo động 50-100 ng/ml
- Chống chỉ định: suy thận nặng
Liều bismuth subcitrat
- Loét: 120 mg (4 lần), 240 mg (2 lần) /ngày
- Điều trị H pylori: 120-300 mg, 4 lần /ngày
- Uống trước bữa ăn hoặc sau ăn 2 giờ
- Thời gian 4 tuần, có thể kéo dài 8 tuần
Tương tác
-  hấp thụ sắt, calci, tetracyclin
- Omeprazol  hấp thu bismuth gấp 3 lần

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP

- - Thuốc chống co thắt
    - Atropin
    - Spasmaverin, Nospa
    - Buscopan
  - Chống chỉ định
    - Xuất huyết tiêu hóa
    - Tăng nhãn áp
    - Bướu lành tiền liệt tuyến
Valium Seduxen 5-10 mg/ ngày
Librax
Tranxene
- B1, B6:  co thắt môn vị
- A:  bảo vệ niêm mạc dạ dày
- C, U:  liền sẹo ổ loét

ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ H.pylori

YÊU CẦU CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ H.pylori

Đạt hiệu quả tiệt trừ >80%

- - Đơn giản, an toàn

Dung nạp tốt, ít tác dụng phụ

ĐIỀU TRỊ ĐẠT HIỆU QUẢ CAO

Dùng thuốc ức chế toan mạnh qua cơ chế thể dịch & T½ chậm  thường chọn PPI
Kháng sinh: ít nhất 2 loại trở lên
- chọn KS ít bị phá hủy trong acid/dạ dày
- có tác dụng hiệp đồng
- lưu lại trong dạ dày càng lâu càng tốt
- có khả năng kháng thuốc thấp

LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ H.pylori

Phác đồ chọn hàng đầu
Phác đồ bốn thuốc có bismuth hoặc
PPI, clarithromycin, amoxicillin, metronidazole
Khi phác đồ hàng đầu thất bại, phác đồ cứu vãn tránh các kháng sinh đã sử dụng
Nếu đã điều trị hàng đầu có clarithromycin  phác đồ bốn thuốc có bismuth hoặc phác đồ cứu vãn levofloxacin
Nếu đã điều trị hàng đầu 4 thuốc có bismuth, phác đồ cứu vãn clarithromycin / levofloxacin

Treatment of Helicobacter pylori Infection ACG 2017

Điều trị nhiễm H.pylori lần đầu

Phác đồ	Thuốc	Liều	Thời gian	FDA
3 thuốc	PPI (liều chuẩn hoặc liều gấp đôi)	2 lần/ngày	14 ngày	(+)

subsalicylate (300 mg)

	Clarithromycin (500 mg)
	Amoxicillin (1 g) hoặc Metronidazole (500 mg X 3 lần/ngày)
4 thuốc	PPI (liều chuẩn) 2 lần/ngày	10–14	(–)
	Bismuth subcitrate (120–300 mg) hoặc 4 lần/ngày
	Tetracycline (500 mg) 4 lần/ngày
	Metronidazole (250 mg 4 lần/ngày) (500 mg 3 đến 4 lần/ngày)
4 thuốc	PPI (liều chuẩn) 2 lần/ngày	10–14	(–)
	Clarithromycin (500 mg)
	Amoxicillin (1 g)
	Nitroimidazole (500 mg)*
	* Metronidazole hoặc Tinidazole

Chey WD. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. 60

The American Journal of Gastroenterology, V 112, february 2017

Điều trị nhiễm H.pylori lần đầu

Phác đồ	Thuốc	Liều	Thời gian	FDA
Nối tiếp	PPI (liều chuẩn) + Amoxicillin (1 g)	2 lần/ngày	5–7	(–)

PPI, Clarithromycin (500 mg) + Nitroimidazole (500 mg)*

2 lần/ngày 5–7

Lai	PPI (liều chuẩn) + Amoxicillin (1 g)	2 lần/ngày	7 ngày	(–)
	PPI, Amox, Clarithromycin (500 mg) + Nitroimidazole (500 mg)*	2 lần/ngày	7 ngày
Levofloxacin	PPI (liều chuẩn)	2 lần/ngày	10–14	(–)
	Levofloxacin (500 mg)	1 lần/ngày
	Amoxicillin (1 g)	2 lần/ngày
Levofloxacin nối tiếp	PPI (liều chuẩn/ liều gấp đôi) + Amox (1 g)	2 lần/ngày	5–7	(–)
	PPI, Amox, Levofloxacin (500 mg 1 lần/ngày) + Nitroimidazole (500 mg)*	2 lần/ngày	5–7
LOAD	Levofloxacin (250 mg)	1 lần/ngày	7–10	(–)
	PPI (liều gấp đôi)	1 lần/ngày
	Nitazoxanide (500 mg)	2 lần/ngày
	Doxycycline (100 mg)	1 lần/ngày

Phác đồ	Thuốc	Liều	Thời gian	FDA
4 thuốc Bismuth	PPI (liều chuẩn)	2 lần/ngày	14 ngày	(–)

Bismuth subcitrate (120–300 mg)

4 lần/ngày

	hoặc subsalicylate (300 mg)
	Tetracycline (500 mg)	4 lần/ngày
	Metronidazole (500 mg)	3–4 lần/ngày
3 thuốc Levoffloxacin	PPI (liều chuẩn)	2 lần/ngày	14 ngày	(–)
	Levofloxacin (500 mg)	1 lần/ngày
	Amoxicillin (1 g)	4 lần/ngày
4 thuốc	PPI (liều chuẩn)	2 lần/ngày	10–14	(–)
	Clarithromycin (500 mg)	2 lần/ngày
	Amoxicillin (1 g)	2 lần/ngày
	Nitroimidazole (500 mg) *	2–3 lần/ngày

Chey WD. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. 62

The American Journal of Gastroenterology, V 112, february 2017

Phác đồ

Thuốc

Liều

Thời gian

FDA

3 thuốc Rifabutin

PPI (liều chuẩn)

2 lần/ngày

ngày

(–)

Rifabutin (300 mg) 1 lần/ngày

Amoxicillin (1 g) 2 lần/ngày

2 thuốc liều cao

PPI (liều chuẩn đến liều gấp đôi) 3–4

lần/ngày

ngày

(–)

Amoxicillin (1 g, 3 lần/ngày hoặc

750 mg, 4 lần/ngày)

3–4

lần/ngày

Chey WD. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. 63

The American Journal of Gastroenterology, V 112, february 2017

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ

Thời gian sử dụng kháng sinh tiệt trừ H.pylori

10 ngày – 14 ngày

Thời gian sử dụng thuốc ức chế a-xít điều trị lành loét

Loét dạ dày: 12 tuần Loét tá tràng: 8 tuần

KIỂM TRA H.pylori SAU ĐIỀU TRỊ

Tỉ lệ tiệt trừ thành công <80%

Thử nghiệm urease nhanh:

ngưng kháng sinh 4 tuần, PPI 2 tuần

Khảo sát mô học
Nuôi cấy
PCR: định týp H.pylori

KIỂM TRA H.pylori SAU ĐIỀU TRỊ

HTCĐ H.pylori: không có giá trị
Tìm kháng nguyên trong phân
Thở Urea

ngưng kháng sinh 4 tuần ngưng thuốc PPI 2 tuần

NỘI SOI KIỂM TRA LÀNH LOÉT SAU ĐIỀU TRỊ

Loét dạ dày

Nội soi kiểm tra sau 8 tuần điều trị

LOÉT TRƠ

Loét không lành sau điều trị

NGUYÊN NHÂN

- Không tuân thủ dùng thuốc
- Tiếp tục hút thuốc lá, nhiễm H.pylori, sử dụng kháng viêm NSAID /aspirin,
- Loét ác tính, nhất là loét dạ dày
- Loét thủng bít vào gan, tụy
- Hội chứng tăng tiết a-xít: Zollinger-Ellison
- Loét do bệnh không liên quan tiết a-xít bệnh Crohn, amyloidosis, lymphoma

ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA

Trong y văn

Nối vị tràng: tái phát cao 30-50%
Cắt dạ dày: tái phát thấp 3%, nhiều biến chứng
Cắt thần kinh X: tái phát 10%
- Xuất huyết tiêu hóa điều trị nội thất bại
- Thủng ổ loét
- Hẹp môn vị
- Ung thư dạ dày
- Viêm tụy cấp do thủng ổ loét vào tụy
  - Điều trị lành loét
  - Điều trị tiệt trừ H.pylori
  - Thay đổi lối sống
  - Phòng ngừa
Thức ăn trung hòa dịch vị 30-60 phút
Ăn nhiều bữa ăn nhỏ trong ngày
Bữa ăn tối không muộn & no quá
Ngưng rượu
Ngưng hút thuốc

Hút thuốc làm loét khó lành & dễ tái phát

Thuốc: NSAID, corticoid, reserpine…
Nhập viện?  Loại bỏ stress
Không hút thuốc/ Ngừng hút thuốc
Tiết chế rượu bia

Không uống rượu bia lúc bụng đói

Bệnh nhân có tiền căn loét, cần sử dụng NSAID nên được kiểm tra H.pylori, nếu có nhiễm H.pylori nên điều trị tiệt trừ
Tránh sử dụng aspirin, ibuprofen, NSAID kéo dài
Nếu sử dụng aspirin thường xuyên vì bệnh tim mạch, cần bảo vệ dạ dày tránh loét

ÜU H@h ris#

Table 1. Pa ients at incrœsed rish for N3AID GI toxicûy

Hidary ofa pevieusÇ œmplicated ulcer, especôlly rœect

Frankl 2. MuRige (>2) risk factors

Come

_A„ ; Böderale rish fl —2 rish IacloisJ

High dæe NSAID theapy
A peùous histaryÖ unEemplËated ulcer
Concurmnt use Æ æpïûn {inEluding law dDSe) coÊÏEosleraids

OU Î3UtÏEDBgUÖFÊS

Low riÆ

1. No risk factors

H. (g#on is an indR{enderit and ælditire risk factor and needs & be addressed æpaæ&g (see text ard recommendab0ns).

ameters

Bệnh nhân có nguy cơ bị

tổn thương đường tiêu hóa do NSAID

High risk: Nguy cơ cao

Tiền căn loét có biến chứng, nhất là mới xảy ra
Nhiều hơn 2 yếu tố nguy cơ

Moderate risk: NC trung bình 1 – 2 yếu tố nguy cơ

Tuổi >65
Điều trị NSAID liều cao
Tiền căn bị loét không có biến chứng
Sử dụng đồng thời aspirin, corticosteroid, kháng đông

Low risk: Nguy cơ thấp

Không có yếu tố nguy cơ

H. pylori is an independent and additive risk factor and needs to be addressed separately

Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer Disease and H. pylori Infection. Fashner J, Gitu AC. Am Fam

Physician 2015 Feb15; 91 4: 236-42.

Chỉ định điều trị và kiểm tra H.pylori

Tất cả những bệnh nhân có thử nghiệm H.pylori (+) CẦN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ

Bệnh nhân nào nên thử nghiệm H.pylori?

Loét dạ dày hoặc loét tá tràng hoạt động, tiền căn LDD/ LTT (trừ khi đã điều trị nhiễm H.pylori), lymphoma dạng MALT, tiền căn cắt ung thư dạ dày sớm qua nội soi

nên thử nghiệm H.pylori. Thử nghiệm (+): điều trị

Tuổi <60, rối loạn tiêu hóa, không triệu chứng báo động

nên thử nghiệm không xâm lấn H.pylori. Thử nghiệm (+): điều trị

Chey WD. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection.

The American Journal of Gastroenterology, V 112, February 2017

Chỉ định điều trị và kiểm tra H.pylori

Khi nội soi dạ dày bệnh nhân bị chứng khó tiêu nên thử nghiệm H.pylori. Thử nghiệm (+): điều trị
Bệnh nhân sử dụng aspirin liều thấp, lâu dài

thử nghiệm H.pylori để xác định nguy cơ chảy máu do loét. Thử nghiệm (+) nên điều trị tiệt trừ

Bệnh nhân có triệu chứng điển hình của bệnh trào ngược dạ dày thực quản, không có tiền căn loét dạ dày tá tràng, không cần thử nghiệm nhiễm H.pylori.

Tuy nhiên, nếu thử nghiệm (+), cần điều trị

Chey WD. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection.

The American Journal of Gastroenterology, V 112, February 2017

Chỉ định điều trị và kiểm tra H.pylori

Bắt đầu điều trị NSAID lâu dài

nên thử nghiệm H.pylori. Thử nghiệm (+): điều trị

Thiếu máu thiếu sắt không rõ nguyên nhân

nên thử nghiệm H.pylori. Thử nghiệm (+): điều trị

Người lớn bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn nên thử nghiệm H.pylori. Thử nghiệm (+): điều trị
Không đủ bằng chứng ủng hộ thử nghiệm thường quy và điều trị H.pylori ở người không triệu chứng có tiền căn gia đình bị ung thư dạ dày hoặc viêm dạ dày tăng lymphocyte, polyp dạ dày tăng sản và chứng

tăng sản

Chey WD. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection.

The American Journal of Gastroenterology, V 112, February 2017

Take home message

Thuốc ức chế thụ thể Histamin H2
Thuốc ức chế bơm proton
Thuốc tăng cường bảo vệ niêm mạc dạ dày
Điều trị tiệt trừ H. pylori
Kiểm tra, đánh giá sau điều trị
Nguyên tắc điều trị, phòng ngừa

Võ Thị Mỹ Dung

[email protected]

Tháng 12 6, 2023

Điều trị xơ gan mất bù và ngăn ngừa tiến triển

ĐẠI CƯƠNG

Điều trị lý tưởng ở bệnh nhân xơ gan mất bù là ngăn ngừa xơ gan tiến triển, không phải là điều trị biến chứng
Điều trị tối ưu xơ gan mất bù chủ yếu nhằm vào những thay đổi bệnh lý trong gan với mục đích khôi phục lại tính toàn vẹn cấu trúc gan bằng cách
- ức chế viêm
- đẩy lùi xơ hóa
- cân đối tuần hoàn cửa và động mạch
- bình thường hóa số lượng và chức năng tế bào

Tế bào bị tổn thương Mô hình phân tử liên quan tổn thương

Những cơ chế

khác

Tăng áp cửa

Kích hoạt

thụ thể nhận dạng bẩm sinh

Sự chuyển chỗ vi khuẩn

Tổn thương gan

Phóng thích các phân tử tiền viêm

Giãn tiểu động mạch tạng, rối loạn chức năng tim mạch

năng thận

Rối loạn chức năng thượng thận

Sinh bệnh của xơ gan mất bù

Bernardi M. J Hepatol 2015;63:1272–1284

Xơ gan

Bệnh não gan Rối loạn chức

Hội chứng gan thận

Tổn thương thận cấp

Báng bụng

HCGT

Vàng da

Suy gan

Bệnh não gan

Xơ gan mất bù

Tăng áp cửa

Xơ gan

còn bù

XHTH

VPMNKNP

HCC

	1 điểm	2 điểm	3 điểm
Bệnh não gan Báng bụng Bilirubin máu Albumin máu TQ kéo dài	không không < 2 mg/dl > 3,5 g/dl < 4’’	độ 1–2 ít 2–3 2,8–3,5 4–6”	độ 3–4 trung bình, nhiều > 3 < 2,8 > 6”
Hoặc INR	< 1,7	1,7–2,2	> 2,2
XG ứ mật	Bili < 4	4–10	> 10

KHẢ NĂNG SỐNG CÒN NGUY CƠ PHẪU THUẬT THEO CHILD-PUGH

Child-Pugh	A	B	C
Điểm CTP	5–6	7–9	10–15
Tuổi thọ (năm)	15–20	4–14	1–3
Tử vong chu phẫu (%)	10	30	80

Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis 2008

EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397–417
Lach J, et al. Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of ascites. Gastroenterology 1988;94:482–487.
Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis 2008
Caregaro L, et al. Limitations of serum creatinine level and creatinine clearance as filtration markers in cirrhosis. Arch Intern Med 1994;154:201–205. 9
Bernardi M, et al. The MELD score in patients awaiting liver transplant: strengths and weaknesses. J Hepatol 2011;54:1297–1306.

Xơ gan có báng bụng tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong 1 và 2 năm ♯ 40 và 50%, theo thứ tự 1
Hạ natri máu, huyết áp động mạch thấp, độ lọc cầu thận và bài tiết Na niệu thấp: yếu tố tiên lượng tử vong độc lập ở bệnh nhân xơ gan báng bụng 2
Điểm Child-Pugh 3
Mô hình bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) 4
Điểm MELD-Na và MELD-báng bụng 5
Tùy thuộc biến chứng
Điều trị chung xơ gan mất bù:
1. Ngăn chặn các yếu tố căn nguyên
2. Tác động lên các yếu tố đích của bệnh sinh mất bù và tiến triển của xơ gan
Loại bỏ các yếu tố căn nguyên gây tổn thương gan
- Nền tảng quan trọng trong điều trị xơ gan
- Hiệu quả trong việc ngăn ngừa mất bù
- Cải thiện kết cục ở bệnh nhân xơ gan còn bù

ĐIỀU TRỊ XƠ GAN MẤT BÙ

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease.

Journal of Hepatology 2018 vol. 69 j 154–181

Các bước tiếp cận giảm tiến triển của xơ gan
- Cải thiện trục gan-ruột nhằm vào bất thường vi sinh vật và sự chuyển chỗ vi khuẩn bằng kháng sinh (rifaximin)
- Cải thiện chức năng tuần hoàn hệ thống bị rối loạn (albumin)
- Giảm tình trạng viêm (statin)
- Giảm tình trạng tăng áp cửa (thuốc chẹn beta)
Điều trị triệu chứng và biến chứng

ĐIỀU TRỊ BÁNG BỤNG DO XƠ GAN

1. Moore KP, Wong F, Gines P, Bernardi M, Ochs A, Salerno F, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258–266.

2. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepato1r3enal

syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology 1996;23:164–176.

Xơ gan bị báng bụng độ 2 hoặc 3 sống còn giảm

 cân nhắc ghép gan khi xơ gan có báng bụng

Báng bụng không biến chứng khi không bị

nhiễm trùng, kháng trị hoặc hội chứng gan thận

Phân độ báng bụng
- Độ 1 – ít: phát hiện nhờ siêu âm
- Độ 2 – trung bình: bụng chướng vừa phải
- Độ 3 – lượng lớn: bụng chướng căng rõ

Chẩn đoán báng bụng

Chọc dịch báng chẩn đoán tất cả bệnh nhân báng bụng độ 2 – 3 hoặc nhập viện vì báng bụng xấu hơn hoặc vì bất kỳ biến chứng nào của xơ gan
Đo protein dịch báng để xác định nguy cơ VPMNKNP
SAAG khi không rõ nguyên nhân báng bụng và/hoặc nghi ngờ nguyên nhân khác gây báng bụng
Đếm tế bào để phân biệt báng bụng do bệnh ác tính

Báng bụng độ 2 không biến chứng
- Nghỉ ngơi/giường có lợi trong điều trị báng bụng?
- Hạn chế natri
  - Hạn chế natri vừa phải (80–120 mmol/ngày, tương ứng 4,6-6,9 g muối), tương đương với chế độ ăn không có muối và tránh các bữa ăn được chuẩn bị trước
  - Tránh chế độ ăn có lượng natri rất thấp (<40 mmol/ngày) vì dễ bị các biến chứng do lợi tiểu và không tốt cho dinh dưỡng
  - Hướng dẫn dinh dưỡng đầy đủ
Báng bụng độ 2
- Thuốc lợi tiểu
  - Báng bụng độ 2, lần đầu:

sử dụng 1 thuốc kháng mineralocorticoid

bắt đầu 100 mg/ngày, tăng dần 100 mg/ 72 giờ tối đa 400 mg/ngày nếu không đáp ứng

Nếu không đáp ứng ( cân <2 kg/tuần) hoặc  kali máu, thêm furosemide 40 mg/ngày tăng dần đến tối đa 160 mg/ngày

- - Báng bụng kéo dài/ tái phát: kháng mineralo- corticoid và furosemide, tăng liều tùy đáp ứng
  - Đáp ứng furosemide kém, sử dụng Torasemide
Báng bụng độ 2
- Thuốc lợi tiểu
  - Giảm cân tối đa 0,5 kg/ngày nếu không phù và 1 kg/ngày nếu có phù
  - Khi kiểm soát được báng bụng, nên giảm liều thuốc lợi tiểu đến mức thấp nhất có hiệu quả
  - Trong những tuần đầu điều trị, cần theo dõi lâm sàng và sinh hóa máu thường xuyên, nhất là khi báng bụng lần đầu
Báng bụng độ 2
- Ngừng thuốc lợi tiểu
  - Ngừng thuốc lợi tiểu nếu: natri máu <125 mmol/L, TTTC, bệnh não gan xấu hơn / kéo dài, chuột rút
  - Ngừng furosemide, nếu K+ máu <3 mmol/L
  - Ngừng kháng mineralocorticoid, nếu K+ >6 mmol/L
- Truyền albumin hoặc baclofen (10 mg/ngày, mỗi tuần tăng 10 mg/ngày, đến 30 mg/ngày) đối với những bệnh nhân bị chuột rút

Báng bụng độ 3 (lượng lớn)
- Chọc tháo dịch báng lượng lớn: xử trí hàng đầu đối với báng bụng lượng lớn, nên chọc tháo toàn bộ trong một lần duy nhất
- Chọc tháo dịch báng <5 lít, nguy cơ rối loạn tuần hoàn thấp. Chọc tháo dịch báng >5 L, nên tăng thể tích huyết tương bằng truyền albumin (8 g/L dịch báng), hiệu quả hơn so với các dịch tăng thể tích huyết tương khác
- Sau khi chọc tháo dịch báng, nên sử dụng lợi tiểu liều tối thiểu để ngăn ngừa báng bụng tái phát
Chống chỉ định chọc tháo dịch báng
- Bệnh nhân không hợp tác
- Nhiễm trùng da vùng bụng tại vị trí chọc tháo
- Có thai
- Bệnh đông máu nặng (tăng tiêu sợi huyết hoặc đông máu nội mạch lan tỏa)
- Chướng ruột nặng
Thuốc sử dụng đồng thời trong xơ gan báng bụng
- Không nên sử dụng NSAID vì có nguy cơ cao giữ natri, hạ natri máu và tổn thương thận cấp (TTTC)
- Không nên sử dụng các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, đối kháng angiotensin II hoặc chẹn thụ thể α1-adrenergic vì tăng nguy cơ suy thận
- Không nên sử dụng kháng sinh aminoglycoside, vì tăng nguy cơ TTTC. Ngoại trừ trường hợp nhiễm khuẩn nặng không thể điều trị bằng các thuốc khác
- XGBB và chức năng thận bảo tồn, thuốc cản quang không liên quan đến tăng nguy cơ suy thận

Định nghĩa

Báng bụng kháng trị thuốc lợi tiểu

Diuretic-resistant ascites

Báng bụng không cải thiện/ tái phát sớm vì thiếu đáp ứng với hạn chế natri và điều trị lợi tiểu

Báng bụng khó chữa với thuốc lợi tiểu

Diuretic-intractable ascites

Báng bụng không cải thiện/ tái phát sớm vì có các biến chứng do thuốc lợi tiểu (ngăn cản việc sử dụng liều thuốc lợi tiểu hiệu quả)

Tiêu chuẩn chẩn đoán
Thời gian điều trị	Bệnh nhân phải điều trị lợi tiểu liều cao (spironolactone 400 mg/ngày và furosemide 160 mg/ngày) ít nhất một tuần và chế độ ăn muối <90 mmol/ngày
Thiếu đáp ứng	Giảm cân <0,8 kg/ 4 ngày và lượng natri niệu < lượng natri ăn vào
Báng bụng tái phát sớm	Báng bụng độ 2 hoặc 3 tái phát trong vòng 4 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị

Tiêu chuẩn chẩn đoán Báng bụng kháng trị

Biến chứng do thuốc lợi tiểu

Bệnh não gan do thuốc lợi tiểu, không có bất kỳ yếu tố thúc đẩy nào khác
Suy thận do thuốc lợi tiểu: creatinine máu tăng >100% đến giá trị >2 mg/dl ở bệnh nhân báng bụng đáp ứng với điều trị
Hạ natri máu do thuốc lợi tiểu: giảm natri máu nhiều hơn 10 mmol/L đến giá trị natri máu <125 mmol/L
Tăng hoặc giảm kali máu do thuốc lợi tiểu: kali máu >6 mmol/L hoặc <3 mmol/L
Chuột rút

Chọc tháo dịch báng lượng lớn lặp lại kèm albumin: điều trị hàng đầu đối với báng bụng kháng trị
Nên ngừng thuốc lợi tiểu ở bệnh nhân báng bụng kháng trị bài tiết natri niệu ≤30 mmol /ngày
Thận trọng khi sử dụng NSBB trong trường hợp báng bụng nặng hoặc kháng trị. Tránh sử dụng NSBB liều cao (propranolol >80 mg/ngày). Không khuyến cáo sử dụng carvedilol

NSBB: NonSelective Beta Blockers

Bệnh nhân bị báng bụng kháng trị hoặc tái phát, hoặc chọc tháo không hiệu quả nên xem xét việc đặt shunt cửa chủ trong gan (TIPS)
Đặt TIPS giúp cải thiện sống còn ở bệnh nhân báng bụng tái phát và cải thiện việc kiểm soát báng bụng ở bệnh nhân báng bụng kháng trị
Sử dụng stent đường kính nhỏ, có phủ PTFE để giảm nguy cơ bệnh não gan và rối loạn chức năng do TIPS
Thuốc lợi tiểu và hạn chế natri nên được tiếp tục sau đặt TIPS

TIPS: Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt

TIPS không được khuyến cáo trong trường hợp
- Bilirubin huyết thanh >3 mg/dl
- Số lượng tiểu cầu <75 x 109/L,
- Bệnh não gan độ ≥2 hoặc bệnh não gan mạn
- Nhiễm trùng đang hoạt động
- Suy thận tiến triển
- Tăng áp phổi hoặc rối loạn chức năng tâm trương hoặc tâm thu nặng

ĐIỀU TRỊ

VIÊM PHÚC MẠC NHIỄM KHUẨN NGUYÊN PHÁT

Nguy cơ nhiễm khuẩn trong xơ gan do nhiều yếu tố

Rối loạn chức năng gan
Thông nối cửa chủ
Mất cân bằng vi sinh vật ở ruột
Tăng chuyển chỗ vi khuẩn
Rối loạn chức năng miễn dịch do xơ gan
Những yếu tố di truyền
Chọc dịch báng chẩn đoán VPMNKNP ở BN XGBB
- Lúc nhập viện để loại trừ VPMNKNP
- Bị xuất huyết tiêu hóa, sốc, sốt, có những dấu hiệu nhiễm khuẩn toàn thân, triệu chứng tiêu hóa
- Tình trạng gan và thận xấu hơn, bệnh não gan
Nghi ngờ VPMNK thứ phát nếu
- cấy dịch báng nhiều loại vi khuẩn
- số lượng bạch cầu trung tính rất cao
- nồng độ protein dịch báng cao
- hoặc đáp ứng kém với điều trị
Đếm số lượng bạch cầu trung tính dịch báng >250

/mm3 là cần thiết để chẩn đoán VPMNKNP

Cấy dịch báng tại giường không phải là điều kiện tiên quyết để chẩn đoán VPMNKNP, tuy nhiên giúp hướng dẫn điều trị kháng sinh
Cấy máu nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân nghi ngờ VPMNKNP, trước khi điều trị kháng sinh
Bệnh nhân bị du khuẩn báng (bạch cầu trung tính

<250/mm3, cấy (+)) có dấu hiệu nhiễm trùng hoặc đáp ứng viêm toàn thân nên điều trị kháng sinh.

Nếu không, phải chọc dịch lần hai. Cấy lần hai (+), bất kể số lượng bạch cầu, nên điều trị kháng sinh

Jalan R, et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on

the EASL Special Conference. J Hepatol 2013;60:1310–1324

Phụ thuộc vùng: giống nhiễm trùng bệnh viện nếu xuất độ vi khuẩn kháng đa thuốc cao hoặc nhiễm trùng huyết

VPMNKNP

do chăm sóc y tế

Carbapenem đơn thuần hoặc phối hợp daptomycin, vancomycin hoặc linezold nếu xuất độ vi khuẩn gram + kháng đa thuốc hoặc nhiễm trùng huyết

VPMNKNP

bệnh viện

VPMNKNP: viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát MDRO: vi khuẩn kháng đa thuốc

Cephalosporin thế hệ 3 hoặc piperacillin- tazobactam

VPMNKNP

mắc phải ở cộng đồng

VPMNKNP

Kháng sinh theo kinh nghiệm bắt đầu ngay lập tức.
Kháng sinh theo hướng dẫn bởi đặc tính đề kháng của vi khuẩn
VPMNKNP cộng đồng, tùy vùng:

Tỷ lệ kháng khuẩn thấp: cephalosporin 3

Tỷ lệ kháng khuẩn cao: piperacillin/tazobactam hoặc carbapenem

VPMNKNP do chăm sóc y tế & bệnh viện, tùy vùng: Tỷ lệ kháng đa thuốc thấp: piperacillin/tazobactam Tỷ lệ cao vi khuẩn sinh  lactamase: carbapenem Tỷ lệ vi khuẩn Gr (+) đa kháng thuốc cao, phối hợp carbapenem với glycopeptide hoặc daptomycin

hoặc linezolid

Jalan R, et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on

the EASL Special Conference. J Hepatol 2013;60:1310–1324

Kiểm tra hiệu quả của điều trị kháng sinh: xét nghiệm dịch báng lần hai tại thời điểm 48 giờ sau điều trị. Nghi ngờ thất bại điều trị kháng sinh nếu triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng xấu hơn và/hoặc số lượng bạch cầu  hoặc không giảm rõ (ít nhất 25%) sau 48 giờ
Thời gian điều trị ít nhất 5-7 ngày
Mủ màng phổi nguyên phát được điều trị tương tự viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát
Albumin (1,5 g/kg lúc chẩn đoán và 1 g/kg vào ngày thứ 3) được khuyến cáo ở bệnh nhân bị VPMNKNP

Dự phòng tiên phát: bệnh nhân có protein dịch báng <15 g/L, không có tiền căn bị VPMNKNP

Dự phòng tiên phát với norfloxacin (400 mg/ngày) ở bệnh nhân
- Child-Pugh ≥9 và bilirubin huyết thanh ≥3 mg/dl, chức năng thận giảm hoặc
- Hạ natri máu
Ngừng dự phòng Norfloxacin ở bệnh nhân có cải thiện lâm sàng kéo dài và hết báng bụng

Bệnh nhân bị VPMNKNP: dự phòng tái phát

Norfloxacin (400 mg/ngày, uống) cho bệnh nhân hồi phục sau VPMNKNP
Rifaximin không được khuyến cáo thay thế norfloxacin để dự phòng VPMNKNP tái phát
- Sau đợt điều trị VPMNKNP
  - không xác định
  - hết báng bụng
- Bệnh nhân nguy cơ cao
  - trong thời gian nằm viện
- Đang bị xuất huyết tiêu hóa
  - 7 ngày
Sau đợt điều trị VPMNKNP
- Norfloxacin 400 mg/ngày
- Ciprofloxacin 500-1.000 mg/ngày
- Trimethoprim-Sulfamethoxazole 960mg/ngày
Đang bị XHTH
- Norfloxacin 400 mg X 2 lần/ngày X 7 ngày
- Ceftriaxone 1 g tiêm mạch/ngày X 7 ngày

EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhos₃is₉.

Journal of Hepatology 2018 vol. xxx

PPI có thể làm tăng nguy cơ bị VPMNKNP, nên giới hạn sử dụng đối với người có chỉ định rõ
NSBB có thể gây bất lợi cho bệnh gan giai đoạn cuối bị rối loạn huyết động, cần theo dõi sát và điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc nếu có chống chỉ định
Probiotic: không có bằng chứng có lợi
Bệnh nhân hồi phục sau VPMNKNP có sống còn kém, cần cân nhắc để ghép gan

A picture containing indoor Description generated with high confidence

PHÒNG NGỪA XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA

DO VỠ TĨNH MẠCH GIÃN

XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA

North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. N Engl J Med 1988;319:983–989.
D’Amico G, et al. Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:1180–1193.
Augustin S, et al. Predicting early mortality after acute variceal hemorrhage based on classification and regression tree analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1347– 1354. 41
Bosch J, et al. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003;361:952–954

Tỉ lệ tử vong chung mỗi đợt xuất huyết do tĩnh mạch giãn 15%-25% vào tuần thứ sáu. Nguy cơ tử vong ở những người xuất huyết kèm biểu hiện mất bù khác (>80% ở thời điểm 5 năm) cao hơn nhiều so với xuất huyết do tĩnh mạch giãn là biến cố mất bù đơn độc (20% ở thời điểm 5 năm) 6,7
Nguy cơ tử vong cao khi kèm TTTC, VPMNKNP 8
Không phòng ngừa, xuất huyết tái phát 60%-70%, thường trong vòng 1-2 năm sau xuất huyết 9

Tiếp cận điều trị xuất huyết tiêu hóa cấp ở bệnh nhân xơ gan

Xuất huyết tiêu hóa cấp + Tăng áp cửa

Đánh giá ban đầu

Airway Breathing Circulation

Bồi hoàn thể tích bằng dung dịch tinh thể/keo) Truyền máu duy trì Hb 7 g/dl, mục tiêu 7-9 g/dl

Chèn bóng/đặt stent thực quản

nếu xuất huyết lượng lớn

Điều trị ngay: somatostatin, terlipressin

KS phòng ngừa: ceftriaxone, norfloxacine

Nội soi chẩn đoán sớm (<12 giờ) Xác định xuất huyết do tĩnh mạch giãn

Điều trị qua nội soi (thắt tĩnh mạch)

+ duy trì thuốc co mạch 3-5 ngày

và phòng ngừa kháng sinh

De Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension: report of the BAVENO VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepa4t2ol

2015;63:743–752

Kiểm soát (~85%) Còn xuất huyết (~15%)

Cân nhắc TIPS sớm

TIPS cứu vãn

- Nội soi
  - Thắt TMTQ
  - Chích xơ TM phình vị
- Thuốc chẹn beta

Nên nội soi thường qui

cho tất cả BNXG lần đầu

Child Pugh  7

Child Pugh > 7

Không giãn TM

Giãn TM nhỏ

Giãn TM lớn

Không, giãn nhỏ

NS: 2-3 năm

NS: 1 năm

Thắt, chẹn beta

NS: 1 năm

Tĩnh mạch giãn nhẹ có dấu son hoặc Child-Pugh C điều trị NSBB (thuốc chẹn beta không chọn lọc)
Tĩnh mạch giãn trung bình hoặc lớn điều trị NSBB hoặc thắt tĩnh mạch. Chọn lựa tùy khả năng tại chỗ, sự ưa thích của người bệnh, chống chỉ định và tác dụng phụ. NSBB có thể được ưa chọn hơn vì ngoài tác động giảm áp cửa còn có những tác động có lợi khác
Báng bụng không phải là chống chỉ định sử dụng NSBB. Thận trọng trong những trường hợp báng bụng nặng hoặc kháng trị, tránh sử dụng NSBB liều cao, không sử dụng carvedilol
- Bệnh nhân bị hạ áp tiến triển (HAmax <90 mmHg) hoặc trong tình trạng cấp: xuất huyết, nhiễm trùng, VPMNKNP hoặc TTTC, ngừng NSBB

Sau khi hồi phục, có thể thử dùng lại. Nếu không dung nạp hoặc chống chỉ định NSBB hoặc có nguy cơ xuất huyết nên phòng ngừa xuất huyết bằng thắt tĩnh mạch giãn

- Phối hợp NSBB và thắt tĩnh mạch giãn giảm nguy cơ chảy máu tái phát tốt hơn so với đơn trị liệu
- Bệnh nhân không dung nạp NSBB, xem xét đặt TIPS, nếu không có chống chỉ định tuyệt đối

Cơ chế bệnh sinh Tăng áp cửa và

Vị trí hoạt động của các điều trị được khuyến cáo

AASLD 2017

Cơ chế tác động của NSBB / XG còn bù Cơ chế tác động của NSBB / XG mất bù

Carvedilol

1

1 2

Propranolol Nadolol

có lợi

tiềm ẩn có hại có hại

1 Carvedilol

1 Propranolol

Nadolol

Mất khả năng ino/chomotropic

2

Chống lại tăng cung lượng tim

Nhằm vào kháng trở mạch máu trong gan

Bảo tồn ino/chomotropic

Kháng trở trong gan

Tim

Giảm cung lượng tim

Nhằm vào kháng trở mạch máu trong gan

Dòng máu đến tạng

Giảm giãn mạch tạng

DOI: (10.1

Giảm dòng máu cửa

Thận

Tuần hoàn hệ thống

Kháng trở mạch máu hệ thống giảm tiềm tàng nhưng huyết áp được duy trì.

Tưới máu thận thiếu, tốc độ lọc không đủ

Giãn mạch thận tiềm tàng nhưng tưới máu thận đủ

EASL 2018

Giãn mạch ngoại biên, hạ áp và rối loạn chức năng tuần hoàn

ournal of Hepatology 2017 66, 859 016 2016.11.001)

Thuốc chẹn beta không chọn lọc

ức chế thụ thể beta trên các mạch máu tạng

  cung lượng tim,  dòng máu tĩnh mạch cửa

  áp tĩnh mạch cửa

 kháng trở bàng hệ quanh hệ cửa   dòng máu bàng hệ
 xuất huyết khi nhịp tim  25% nhịp cơ bản
 nguy cơ xuất huyết tiên phát khoảng 50%
khoảng 1/3 bệnh nhân không dung nạp thuốc
không ngăn ngừa hình thành giãn tĩnh mạch

Thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBB) Chống chỉ định thuốc Propranolol

- Hen, bệnh phổi tắc nghẹn mạn (COPD)
- Nhịp tim chậm <50 lần/phút
- Hội chứng suy nút xoang
- Blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3
- Sốc, hạ huyết áp nặng
- Suy tim sung huyết không kiểm soát được

Thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBB) Dược động học thuốc propranolol

- Hấp thu nhanh & hoàn toàn
- Đạt nồng độ đỉnh 1-3 giờ sau uống
- Tăng hoạt tính sinh học khi bị suy gan
- Thời gian bán hủy 3-4 giờ
- Có ái lực với mô mỡ
- Chuyển hóa thành 4-hydroxypropranolol, có hoạt tính dược lý, thời gian bán hủy 5,2-7,2 giờ

Thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBB) Tác dụng phụ

- Buồn nôn, tiêu chảy
- Co thắt phế quản, khó thở
- Lạnh đầu chi, hội chứng Raynaud nặng hơn
- Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, suy tim
- Mệt mỏi, chóng mặt, thị lực bất thường
-  tập trung, ảo giác, mất ngủ, ác mộng
- Rối loạn chuyển hóa glucose & lipid

Thuốc	Liều đầu/ngày	Liều điều trị/ngày
Propranolol *	20-40 mg x 2	160 mg có báng bụng
		320 mg báng bụng (-)
Nadolol *	20-40 mg	80 mg có báng bụng
		160 mg báng bụng (-)
Carvedilol *	6,25 mg	6,25 mg x 2

Garcia-Tsao G. Portal Hypertensive Bleeding in Cirrhosis. HEPATOLOGY, Vol. 65, No. 1,

2017. AASLD Practice Guidelines 2017

- Carvedilol không được khuyến cáo trong
  - Phòng ngừa xuất huyết tái phát do tĩnh mạch giãn *
  - Xơ gan báng bụng nặng hoặc kháng trị **
- Mục tiêu điều trị *
  - Nhịp tim lúc nghỉ 55-60 lần/phút
  - Huyết áp tâm thu không nên giảm <90 mmHg
Garcia-Tsao G. Portal Hypertensive Bleeding in Cirrhosis. HEPATOLOGY, Vol. 65, No. 1,

2017. AASLD Practice Guidelines 2017

** EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated

cirrhosis. Journal of Hepatology 2018 vol. xxx

ĐIỀU TRỊ

TỔN THƯƠNG THẬN CẤP TRONG XƠ GAN

Nam, 38 t, 50 kg, 4 ngày nay: tiêu chảy, sốt, báng bụng độ 3, đau vùng rốn, nhập BVĐK tỉnh: creatinine máu 1,3 mg/dL, tiểu 100 ml/6 giờ, chẩn đoán xơ gan mất bù, sau 24 giờ chuyển BVCR. Tại BVCR: creatinine máu 1,63 mg/dL. Chẩn đoán bệnh nhân bị tổn thương thận cấp dựa tiêu chuẩn nào?

Creatinine máu
Lượng nước tiểu
Creatinine máu và lượng nước tiểu

Tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC trong xơ gan

Angeli P et al. International Club of Ascites. Gut. 2015 Apr; 64(4):531-7

Thông số Định nghĩa

TTTC

Tăng Cr HT ≥26,4 μmoL/L (0,3 mg/dL) trong 48 giờ

hoặc tăng 50% so với giá trị nền

Thông số Định nghĩa

Cr HT nền Creatinine huyết thanh (Cr HT ổn định ≤3 tháng)

Nếu không có, trị số Cr HT gần nhất lần nhập viện này

Nếu trước đó không có, sử dụng Cr HT lúc nhập viện

TTTC: tổn thương thận cấp Cr HT: creatinine huyết thanh

Nam, 38 t, 4 ngày nay: tiêu chảy, sốt, báng bụng độ 3, đau vùng rốn, nhập BVĐK tỉnh: creatinine máu 1,3 mg/dL, chẩn đoán xơ gan mất bù, sau 24 giờ chuyển BVCR. Tại BVCR: creatinine máu 1,63 mg/dL. Bệnh nhân bị tổn thương thận cấp giai đoạn mấy?

Tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC trong xơ gan

Angeli P et al. International Club of Ascites. Gut. 2015 Apr; 64(4):531-7

Thông số Định nghĩa

Cr HT nền Creatinine huyết thanh (Cr HT ổn định ≤3 tháng)

Nếu không có, trị số Cr HT gần nhất lần nhập viện này Nếu trước đó không có, sử dụng Cr HT lúc nhập viện

Tổn thương thận cấp giai đoạn

1 Tăng Cr HT ≥26,4 μmoL/L (0,3 mg/dL) hoặc tăng Cr HT ≥1,5–2 × giá trị nền

2 Tăng Cr HT >2–3 × giá trị nền

3 Tăng Cr HT >3 × giá trị nền hoặc

Cr HT ≥352 μmoL/L (4 mg/dL) có ↑ cấp ≥26,4 μmoL/L

hoặc bắt đầu điều trị thay thế thận

Cr HT: creatinine huyết thanh

Nam, 38 t, 4 ngày nay: tiêu chảy, sốt, báng bụng độ 3, đau vùng rốn, nhập BVĐK tỉnh: creatinine máu 1,3 mg/dL, chẩn đoán xơ gan mất bù, sau 24 giờ chuyển BVCR. Tại BVCR: creatinine máu 1,63 mg/dL, sau 48 giờ: creatinine máu 1 mg/dL. Đáp ứng điều trị của tổn thương thận cấp thuộc nhóm nào?

Không đáp ứng
Đáp ứng một phần
Đáp ứng hoàn toàn

Định nghĩa đáp ứng của TTTC

Angeli P et al. International Club of Ascites. Gut. 2015 Apr; 64(4):531-7

Đáp ứng điều trị

Không TTTC không thoái lui

Một phần

Giai đoạn TTTC thoái lui với Cr HT giảm ≤0,3

mg/dL so với giá trị nền

Hoàn toàn Giảm Cr HT >0,3 mg/dL so với giá trị nền

Định nghĩa

Cr HT nền Creatinine huyết thanh (Cr HT ổn định ≤3 tháng)

Nếu không có, trị số Cr HT gần nhất lần nhập viện này Nếu trước đó không có, sử dụng Cr HT lúc nhập viện

TTTC: tổn thương thận cấp Cr HT: creatinine huyết thanh

Nam, 38 t, 4 ngày nay: tiêu chảy, sốt, báng bụng độ 3, khó thở khi nằm, đau vùng rốn, nhập BVĐK tỉnh: creatinine máu 1,3 mg/dL, uống Aldacton 100 mg và furosemide 40 mg, chẩn đoán xơ gan mất bù, sau 24 giờ chuyển BVCR. Tại BVCR: creatinine máu 1,63 mg/dL, K+ 3 mEq/L, HA 120/80 mmHg. Điều trị nào sau đây thích hợp nhất?

Giảm liều lợi tiểu
Ngừng lợi tiểu
Ngừng lợi tiểu & truyền dịch
 thể tích huyết tương bằng truyền dịch

Có

Đáp ứng

Không

Tiếp cận điều trị TTTC ở bệnh nhân xơ gan

Angeli P, et al. J Hepatol 2015;62:968–974

TTTC giai đoạn 1

TTTC giai đoạn 2 và 3

Theo dõi sát
Loại bỏ yếu tố thúc đẩy (ngừng thuốc độc thận, thuốc giãn mạch, NSAID, giảm/ngừng thuốc lợi tiểu, điều trị nhiễm trùng)
Tăng thể tích huyết tương, nếu có giảm thể tích

Ngừng thuốc lợi tiểu (nếu trước đó chưa ngừng) và tăng thể tích huyết tương bằng albumin (1 g/kg) trong 2 ngày

Thuốc co mạch và albumin

Điều trị đặc hiệu đối với thể TTTC

Tiếp tục điều trị TTTC

Có

Không

Theo dõi sát

Đáp ứng tiêu chuẩn HCGT

Tiến triển

Ổn định

Hồi phục

ĐIỀU TRỊ TỔN THƯƠNG THẬN CẤP

- Bù dịch tùy theo nguyên nhân và mức độ mất dịch
- Trường hợp không có nguyên nhân rõ của TTTC, TTTC giai đoạn >1A hoặc TTTC do nhiễm trùng, nên truyền albumin 20% liều 1 g albumin/kg trọng lượng cơ thể (tối đa 100 g) hai ngày liên tục
- Bệnh nhân TTTC và báng bụng lượng nhiều, chọc tháo dịch báng kèm truyền albumin ngay cả khi chọc tháo dịch báng lượng ít

Tiêu chuẩn chẩn đoán HCGT

Hội báng bụng quốc tế 2015

Chẩn đoán xơ gan kèm báng bụng
Chẩn đoán TTTC theo tiêu chuẩn TTTC của ICA
Không đáp ứng sau 2 ngày liên tục ngừng thuốc lợi tiểu và tăng thể tích huyết tương = albumin 1 g/kg cân nặng
Không sốc
Không sử dụng các thuốc độc thận (NSAID, aminoglycoside, thuốc cản quang…)
Không có dấu hiệu của tổn thương thận cấu trúc, như không có protein niệu (>500 mg/ngày), không có tiểu máu vi thể (>50 hồng cầu/quang trường phóng đại), thận bình thường trên siêu âm

Thuốc co mạch và albumin được khuyến cáo khi đủ tiêu chuẩn định nghĩa HCGT TTTC giai >1A

EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis.

Journal of Hepatology 2018 vol. xxx

- Terlipressin và albumin được chọn hàng đầu trong điều trị HCGT. Telipressin tiêm thẳng tĩnh mạch liều đầu 1 mg mỗi 4-6 giờ hoặc truyền tĩnh mạch liều 2 mg/ngày. Trường hợp không đáp ứng (Cr huyết thanh giảm <25% so với giá trị đỉnh), sau 2 ngày, tăng liều terlipressin đến tối đa 12 mg/ngày
- Albumin 20% liều 20-40 g/ngày

Đo CVP hoặc các biện pháp khác đánh giá thể tích máu trung tâm, giúp ngăn ngừa quá tải tuần hoàn bằng cách tối ưu hóa cân bằng dịch và liều albumin

EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis.

Journal of Hepatology 2018 vol. xxx

Noradrenaline có thể là thuốc thay thế terlipressin. Sử dụng noradrenaline cần có đường truyền tĩnh mạch trung tâm
Midodrine phối hợp octreotide là lựa chọn khi không có terlipressin hoặc noradrenaline, hiệu quả thấp hơn nhiều so với terlipressin
Tác dụng phụ của terlipressin hoặc noradrenaline: thiếu máu cục bộ và biến cố tim mạch. Nên kiểm tra thường qui điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị và theo dõi sát trong thời gian điều trị. Tùy loại và mức độ tác dụng phụ, thay đổi hoặc ngừng điều trị

PHÒNG NGỪA HỘI CHỨNG GAN THẬN

EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated

cirrhosis. Journal of Hepatology 2018 vol. xxx

Khuyến cáo

Albumin (1,5 g/kg lúc chẩn đoán và 1g/kg ngày thứ ba) được sử dụng cho người bị VPMNKNP để phòng ngừa hội chứng gan thận
Norfloxacin (400 mg/ngày được sử dụng để phòng ngừa VPMNKNP  phòng ngừa hội chứng gan thận

ĐIỀU TRỊ BỆNH NÃO GAN TRONG XƠ GAN

- Hội chứng rối loạn ý thức & thay đổi hoạt động thần kinh cơ
- Thường xảy ra ở trong suy tế bào gan cấp hoặc mạn hoặc có thông nối cửa chủ
- Cơ chế bệnh sinh còn tranh cãi &

có sự tham gia của nhiều chất trung gian

Phân độ bệnh não gan

Độ I: thay đổi chu kì ngủ, hơi lú lẫn, dễ bị kích thích, run vẫy
Độ II: ngủ lịm, mất định hướng, thái độ bất thường, run vẫy
Độ III: lơ mơ, lú lẫn nặng, hung hăng, run vẫy
Độ IV: hôn mê

Yếu tố thúc đẩy

Tăng urê huyết
Thuốc an thần, thuốc hướng tâm thần
Dẫn xuất á phiện
Xuất huyết tiêu hóa
 kali máu & kiềm máu (lợi tiểu, tiêu chảy)
Chế độ ăn nhiều đạm, bón
Nhiễm trùng
Rối loạn chức năng gan tiến triển
Thông nối cửa chủ (phẫu thuật, TIPS)

Chẩn đoán

- Biểu hiện đa dạng:

Thay đổi tâm thần kinh nhẹ  hôn mê Run vẫy: bệnh não gan độ I-III,

triệu chứng không đặc hiệu

- EEG: sóng ba pha, chậm, biên độ cao
- Định lượng NH₃ máu

không nhạy & không đặc hiệu

Mục tiêu điều trị

Nhận biết & điều trị

nguyên nhân & yếu tố thúc đẩy

Giảm sản xuất & hấp thu NH₃ & các độc chất khác từ ruột:
- giảm & thay đổi đạm trong chế độ ăn
- thay đổi vi khuẩn đường ruột
- thay đổi môi trường đường ruột
- làm trống đường ruột
Thay đổi dẫn truyền thần kinh

Điều trị yếu tố thúc đẩy

Tránh sử dụng thuốc an thần
Chống chỉ định Morphine, Paraldehyde
Không sử dụng acid amin dạng uống
Không dùng thuốc lợi tiểu
Bổ sung kali
Bổ sung kẽm
XHTH: cầm máu, loại bỏ máu

Giảm sản xuất & hấp thu NH₃

- Chế độ ăn
- Kháng sinh
- Lactulose
- Thụt tháo

Chế độ ăn

Cơn cấp: đạm giảm còn 20 g/ngày
Lượng calo >25-35 kcal/kg: miệng, tĩnh mạch
Nếu hồi phục, tăng dần 10 g đạm /ngày
Nếu tái phát, trở lại mức điều trị trước
Đạm thực vật
- nếu không dung nạp đạm động vật
- ít sinh NH₃, methionine, acid amin thơm
- nhuận trường hơn & tăng lượng chất xơ
- tăng sự hợp nhất & thải trừ nitơ qua phân
- gây đầy hơi, tiêu chảy & nhiều phân

Kháng sinh

Neomycin  sản xuất NH₃ đường tiêu hóa Liều: 500-1000 mg mỗi 6 giờ

thụt giữ 100-200 mL dung dịch 1% Thời gian: 5-7 ngày

Phối hợp Lactulose có tác động hiệp lực 1-3% hấp thu, nguy cơ suy thận & độc tai

Kháng sinh

- Metronidazol 250 mg uống mỗi 6-8 giờ
  - hiệu quả như neomycin
  - độc tính trên hệ thần kinh trung ương
- Rifaximin
  - không được hấp thu
  - hiệu quả đối với bệnh não gan độ 1-3
  - liều 400 mg uống 3 lần mỗi ngày
- Vancomycin 250mg X 4 /ngày
  - sử dụng vancomycin khi kháng lactulose

Lactulose

- -1,4-galactosido-fructose – dissacharide
- vi khuẩn ở ruột phân hủy thành a-xít lactic
- giảm pH của phân, phân có tính a-xít
- tăng khả năng thẩm thấu của đại tràng
- tạo thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn lên men lactose
- ức chế vi khuẩn tạo NH₃
- giảm quá trình ion hóa & hấp thu NH₃
- rút ngắn diễn tiến bệnh của BNG sau XHTH

Lactulose

Liều đầu: 15-45 ml uống 2-4 lần/ngày
Liều duy trì điều chỉnh để

tiêu phân mềm 3-5 lần /ngày

Không sử dụng khi liệt ruột, tắc ruột
Tác dụng phụ
- đầy hơi, tiêu chảy, đau bụng
- tiêu chảy nặng:  Na,  K & kiềm máu
- thể tích máu , suy thận

Thụt tháo

Bệnh não gan do bón:

giảm khi đi tiêu trở về bình thường

Dịch thụt tháo: trung tính hoặc có tính acid để làm  sự hấp thu NH₃

Thụt tháo bằng lactulose tốt hơn nước 300 mL lactulose + 700 mL nước nhỏ giọt
Thụt tháo bằng MgSO₄: tăng Mg máu
Thụt tháo với Phosphate an toàn hơn Mg

Mục tiêu điều trị

Nhận biết & điều trị

nguyên nhân & yếu tố thúc đẩy

Giảm sản xuất, hấp thu NH₃ & các độc chất khác từ ruột

giảm & thay đổi đạm trong chế độ ăn
thay đổi vi khuẩn đường ruột
thay đổi môi trường đường ruột
làm trống đường ruột Thay đổi dẫn truyền thần kinh

Thay đổi dẫn truyền thần kinh

Benzoate natri & L-ornithine-L-aspartate

- Benzoate natri làm tăng bài tiết NH₃ niệu

- L-ornithine-L-aspartate thúc đẩy gan loại NH₃ kích thích hoạt động chu trình urea gan thúc đẩy tổng hợp glutamine

Thuốc: uống, tiêm tĩnh mạch

→  nồng độ NH₃ & cải thiện bệnh não

Thay đổi dẫn truyền thần kinh

Levodopa & Bromocriptine Bệnh não có thông nối cửa chủ
- Levodopa

tiền thân của Dopamine gây tình trạng thức tỉnh

- Bromocriptine

chất đối vận thụ thể Dopamine đặc hiệu cải thiện khả năng tâm thần & EEG

Thay đổi dẫn truyền thần kinh

Flumazenil
- đối kháng thụ thể Benzodiazepine
- cải thiện rõ tình trạng thần kinh & EEG
- thời gian hoạt động rất ngắn

Thay đổi dẫn truyền thần kinh

Các a-xít amin chuỗi ngắn Xơ gan

Các AA chuỗi ngắn , các AA thơm 

Tỉ lệ AA chuỗi ngắn / thơm 

Truyền dịch AA chuỗi ngắn nồng độ cao

→ kết quả khác nhau, do khác biệt về: Thành phần của các dung dịch AA Cách sử dụng

Đối tượng nghiên cứu

Những biện pháp khác

Các phương pháp hỗ trợ gan tạm thời
- phức tạp
- không thích hợp với BNG do xơ gan
Ghép gan: trị liệu cuối cùng

Thuốc và độc chất Rượu bia Methotrexate Amiodarone Vitamin A

Bệnh do chuyển hóa/di truyền Nhiễm sắt

Bệnh Wilson

Thiếu alpha1-antitrypsin

Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu

Viêm gan virus ĐIỀU TRỊ NGUĐYa ÊnanNg đưNờnHg mÂậtNbẩm sinh

Virus viêm gan B (±) D

Virus viêm gan C

Bệnh tự miễn

Viêm gan tự miễn

Xơ gan ứ mật tiên phát

Teo hẹp đường mật

GÂY XƠBGệnhAxơNhóa nang

Bất thường về mạch máu Hội chứng Budd-Chiari Suy tim phải

Viêm đường mật xơ hóa tiên phát

Căn nguyên khác

Bệnh gan thoái hóa hạt

Hội chứng tắc nghẽn xoang

Giãn mạch máu xuất huyết di truyền Xơ hóa tĩnh mạch cửa idiopathic

ĐIỀU TRỊ XƠ GAN DO RƯỢU

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease.

Journal of Hepatology 2018 vol. 69 j 154–181

Bệnh nhân xơ gan do rượu cần được khuyến cáo và khuyến khích để đạt được sự kiêng rượu hoàn toàn để giảm nguy cơ biến chứng và tử vong do gan
Xác định và điều trị các yếu tố đồng thời, như béo phì và kháng insulin, suy dinh dưỡng, hút thuốc lá, quá tải sắt và viêm gan virus
Sàng lọc và điều trị các biến chứng xơ gan nên được áp dụng đối với xơ gan do rượu

VIÊM GAN B MẠN TRÊN XƠ GAN CÒN BÙ

Xơ gan còn bù và lượng virus <2.000 IU/mL, nên được điều trị kháng virus để giảm nguy cơ mất bù, bất kể nồng độ ALT (AASLD 2018)

Tenofovir và entecavir được ưu tiên vì hiệu lực và ít nguy cơ bị kháng thuốc, mất bù và tác dụng phụ nghiêm trọng. Thuốc kháng virus có hàng rào di truyền thấp với đề kháng không được khuyến cáo vì sự xuất hiện kháng thuốc có thể dẫn đến mất bù. TAF là thuốc kháng virus được ưu tiên bổ sung
Peg‐IFN không chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan còn bù, nhưng NA an toàn hơn
Nếu không điều trị, theo dõi tăng HBV DNA và/hoặc mất bù lâm sàng mỗi 3-6 tháng. Điều trị bắt đầu nếu xảy ra một trong hai

VIÊM GAN B MẠN TRÊN XƠ GAN CÒN BÙ

ALT trong XG còn bù thường bình thường hoặc <2 lần so với giới hạn bình thường trên. ALT > 2 lần, tìm nguyên nhân khác  ALT và nếu không tìm thấy, thì đó là chỉ định mạnh hơn cho điều trị kháng virus
Chứng cứ hiện tại không cung cấp thời gian điều trị tối ưu. Nếu ngừng điều trị, theo dõi ít nhất 1 lần/3 tháng/ ít nhất 1 năm, cho phép phát hiện sớm sự phát triển của virus có thể dẫn đến mất bù
XG còn bù và HBV-DNA cao (>2.000 U/mL) được điều trị theo các khuyến nghị cho viêm gan virus B mạn HBeAg (-) và HBeAg (+)
Điều trị thuốc kháng virus không loại trừ được nguy cơ HCC, cần tiếp tục theo dõi HCC

VIÊM GAN B MẠN TRÊN XƠ GAN MẤT BÙ

XGMB HBsAg (+) được điều trị thuốc kháng virus vô thời hạn bất kể nồng độ HBV DNA, HBeAg hoặc ALT để giảm nguy cơ biến chứng do gan xấu đi (AASLD 2018)

Entecavir và tenofovir là thuốc được khuyến cáo. TAF chưa được nghiên cứu trong XGMB, do đó hạn chế sử dụng TAF. TAF hoặc entecavir nên được xem xét ở bệnh nhân XGMB có rối loạn chức năng thận và/hoặc bệnh về xương
Chống chỉ định Peg‐IFN ở XGMB do tính an toàn
Cân nhắc ghép gan ở những người đủ điều kiện
Theo dõi chặt chẽ để phát hiện tác dụng phụ của điều trị kháng virus: suy thận, nhiễm toan lactic
Điều trị thuốc kháng virus không loại trừ được nguy cơ HCC, cần tiếp tục theo dõi HCC

Điều trị Viêm gan C (không hoặc có đồng nhiễm HIV) ở bệnh nhân xơ gan còn bù (Child-Pugh A) (EASL 2018)

HCV	Điều trị trước	SOF/VEL	GLE/PIB	SOF/VEL /VOX	SOF/LED	GZR/EBR	OBV/PIV/ r+DSV
G1a	Không	12 tuần	12 tuần	không	12 tuần	12 tuần (≤8.105 IU/ml)	không
G1a	Có	12 tuần	12 tuần	không	không	12 tuần (≤8.105 IU/ml)	không
G1b	K/Có	12 tuần	12 tuần	không	12 tuần	12 tuần	12 tuần
G2	K/Có	12 tuần	12 tuần	không	không	không	không
G3	K/Có	không	12 tuần	12 tuần	không	không	không
G4	Không	12 tuần	12 tuần	không	12 tuần	12 tuần (≤8.105 IU/ml)	không
G4	Có	12 tuần	12 tuần	không	không	không	không
G5	Không	12 tuần	12 tuần	không	12 tuần	không	không
G5	Có	12 tuần	12 tuần	không	không	không	không
G6	Không	12 tuần	12 tuần	không	12 tuần	không	không
G6	Có	12 tuần	12 tuần	không	không	không	không

DSV: dasabuvir; EBR: elbasvir; GLE: glecaprevir; GZR: grazoprevir; LDV: ledipasvir; OBV: ombitasvir; PIB: pibrentasvir; PTV: paritaprevir; r: ritonavir; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

KẾT LUẬN

Võ Thị Mỹ Dung [email protected] Bộ môn Nội tổng quát

XG là giai đoạn cuối của nhiều loại bệnh gan mạn

BN XGMB thường nhập viện & có nguy cơ cao bị tử vong do biến chứng

Điều trị lý tưởng ở giai đoạn mất bù là ngăn ngừa xơ gan tiến triển

Tháng 12 6, 2023

These slides give a comprehensive overview of the EASL clinical practice guidelines on the management of decompensated cirrhosis

Clinical Practice Guidelines

Decompensated

cirrhosis

These slides give a comprehensive overview of the EASL clinical practice guidelines on the management of decompensated cirrhosis

The guidelines were first presented at the International Liver Congress 2018 and are published in the Journal of Hepatology
- A full copy of the publication can be downloaded from the Clinical Practice Guidelines section of the EASL website

Please feel free to use, adapt, and share these slides for your own personal use; however, please acknowledge EASL as the source

Definitions of all abbreviations shown in these slides are provided within the slide notes

When you see a home symbol like this one: , you can click on this to return to the outline or topics pages, depending on which section you are in

These slides are intended for use as an educational resource and should not be used in isolation to make patient management decisions. All information included should be verified before treating patients or using any therapies described in these materials

Please send any feedback to: [email protected]
Chair

- Paolo Angeli
Panel
- Càndid Villanueva, Claire Francoz, Rajeshwar P Mookerjee, Jonel Trebicka, Aleksander Krag,

Wim Laleman,

Pere Gines,

Mauro Bernardi (EASL Governing Board Representative)

Reviewers
- Alexander Gerbes, Thierry Gustot, Guadalupe Garcia-Tsao

Methods

Grading evidence and recommendations

Background

Definition and pathophysiology of decompensated cirrhosis

Guidelines

Key recommendations

Methods

Grading evidence and recommendations

Grading is adapted from the GRADE system1

Grade of evidence
I	Randomized, controlled trials
II-1	Controlled trials without randomization
II-2	Cohort or case-control analytical studies
II-3	Multiple time series, dramatic uncontrolled experiments
III	Opinions of respected authorities, descriptive epidemiology
Grade of recommendation
1	Strong recommendation: Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost
2	Weaker recommendation: Variability in preferences and values, or more uncertainty: more likely a weak recommendation is warranted Recommendation is made with less certainty: higher cost or resource consumption

1. Guyatt GH, et al. BMJ. 2008:336:924–6;

EASL CPG decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.024

Background

Definition and pathophysiology of decompensated cirrhosis

ACLF

Stage 6: late decompensation:

Refractory ascites, persistent PSE or jaundice,

infections, renal and other organ dysfunction

End stage

Death

Transition from compensated cirrhosis to DC occurs at a rate of ~5–7% per year
DC is a systemic disease, with multi-organ/system dysfunction

Compensated

Stage 0: no varices, mild PH

LSM >15 and <20 or HVPG >5 and <10 mmHg

Stage 1: no varices, CSPH

LSM ≥20 or HVPG ≥10 mmHg

Stage 2: varices (=CSPH)

Decompensated

Stage 3: Bleeding

Stage 4:

First non-bleeding decompensation

Stage 5:

Second decompensating event

Transition from compensated cirrhosis to DC occurs at a rate of ~5–7% per year
DC is a systemic disease, with multi-organ/system dysfunction

Stage 0: no varices, mild PH

LSM >15 and <20 or HVPG >5 and <10 mmHg

Stage 1: no varices, CSPH

LSM ≥20 or HVPG ≥10 mmHg

Stage 2: varices (=CSPH)

Stage 3: Bleeding

Stage 4:

First non-bleeding decompensation

Stage 5:

Second decompensating event

ACLF

Stage 6: late decompensation:

Refractory ascites, persistent PSE or jaundice,

infections, renal and other organ dysfunction

End stage

Median survival: 2 years

Symptomatic

Decompensated

Median survival: 12 years

Asymptomatic

Compensated

Death

Liver injury

Cirrhosis

Damaged cells/DAMPs

	Portal hypertension

Bacterial translocation/PAMPs

Other potential mechanisms

Release of pro-inflammatory molecules (ROS/RNS)

Activation of innate pattern recognition receptors

Splanchnic arteriolar vasodilation and

cardiovascular dysfunction

Adrenal dysfunction

HE Kidney

dysfunction

HPS

Bernardi M, et al. J. Hepatol 2015;63:1272–84;

Management of DC aims to improve outcomes of complications

Refractory

Ascites

Uncomplicated

Hepatic hydrothorax

CKD

AKI

Renal impairment

Hyponatremia

Complications of DC

Bacterial infections

ACLF

RAI

GI bleeding

PPHT

HPS

CCM

Cardiopulmonary

Increased understanding of DC pathophysiology permits the development of more comprehensive therapeutic and prophylactic approaches

to prevent or delay disease progression

Key recommendations

Overall management of DC

Click on a topic to skip

to that section

- Suppression of aetiological factor(s)
- Treatment of key pathogenic factors

Management of specific complications of DC

Management should aim to prevent progression, not treat complications

No treatment exists that can act on cirrhosis progression directly

Two alternative approaches can be taken:
- Suppress aetiological factor(s) that cause liver inﬂammation and cirrhosis development
- Target key factors in the pathogenesis of cirrhosis decompensation and progression

Impact is variable

Probably depends on the status of liver disease at the time

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
In patients with DC the aetiological factor should be removed, particularly alcohol consumption and hepatitis B or C virus infection, as this strategy is associated with decreased risk of decompensation and increased survival	II-2	1

Several strategies have been evaluated to prevent disease progression in patients with DC

- Targeting microbiome abnormalities and bacterial translocation to improve the gut–liver axis (i.e. rifaximin)
- Improving the disturbed circulatory function (i.e. long-term albumin)
- Treating the inflammatory state (i.e. statins)
- Targeting portal hypertension (i.e. β-blockers)

Further clinical research is needed to confirm the safety and potential benefits of these therapeutic approaches to

prevent cirrhosis progression in patients with DC

Most common complication of decompensation in cirrhosis

- Develops in 5–10% of patients with compensated cirrhosis per year

Significant impact on patients

- Impairs patient working and social life
- Frequently leads to hospitalization
- Requires chronic treatment
- Direct cause of further complications
- Poor prognosis (5-year survival, ~30%)

Ascites can be uncomplicated or refractory

- Ascites is uncomplicated when not infected, refractory or associated with impairment of renal function

Cirrhosis is responsible for 80% of cases of ascites

Initial patient evaluation:
- History
- Physical examination
- Abdominal ultrasound
- Laboratory assessment
  - Liver and renal function, serum and urine electrolytes, analysis of ascitic fluid

Ascites is graded based on amount of fluid in the abdominal cavity

Grading of ascites*
Grade 1	Mild ascites: only detectable by ultrasound examination
Grade 2	Moderate ascites: manifest by moderate symmetrical distension of abdomen
Grade 3	Large or gross ascites: provokes marked abdominal distension

*Ascites recurring on ≥3 occasions within a 12-month period despite dietary sodium restriction and adequate diuretic dosage are considered recurrent

Diagnostic paracentesis is indicated in:*

- All patients with new-onset grade 2 or 3 ascites
- Patients hospitalized for worsening ascites or any complication of cirrhosis

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Neutrophil count and culture of ascitic fluid culture† should be performed to exclude bacterial peritonitis Neutrophil count >250 cells/µl denotes SBP	II-2	1
Ascitic total protein concentration should be performed to identify patients at higher risk of developing SBP‡	II-2	1
The SAAG should be calculated when the cause of ascites is not immediately evident, and/or when conditions other than cirrhosis are suspected§	II-2	1
Cytology should be performed to differentiate malignancy-related from non-malignant ascites	II-2	1

*Grade of evidence II-2, grade of recommendation 1; †Bedside inoculation blood culture bottles with 10 ml fluid each;

‡A total protein concentration <1.5 g/dl is generally considered a risk factor for SBP;

§SAAG ≥1.1 g/dl indicates that portal hypertension is involved in ascites formation with an accuracy of about 97%

Development of ascites in patients with cirrhosis is associated with a poor prognosis

- 1-year mortality: 40%
- 2-year mortality: 50%

Patients with ascites should be considered for referral for LT

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Since the development of grade 2 or 3 ascites in patients with cirrhosis is associated with reduced survival, LT should be considered as a potential treatment option	II-2	1

Patients may not receive adequate priority in transplant lists

– Most commonly used prognostic scores can underestimate mortality risk

Improved methods to assess prognosis in these patients are needed

Grade 1 or mild ascites
- No data on evolution and not known if treatment modifies natural history
Grade 2 or moderate ascites
- Hospitalization not required
- Correct sodium imbalance:
  - Dietary restriction and increased renal excretion with diuretics

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Moderate restriction of sodium intake (80–120 mmol/day, corresponding to 4.6–6.9 g of salt) is recommended	I	1
Generally equivalent to a no added salt diet with avoidance of pre-prepared meals. Adequate nutritional education of patients on how to manage dietary sodium is also recommended	II-2	1
Very low sodium diets (<40 mmol/day) should be avoided	II-2	1
Prolonged bed rest cannot be recommended	III	1

Mainstay of medical treatment are anti-mineralocorticoid drugs*

Loop diuretics may be added in patients with long-standing ascites

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
First episode of grade 2 ascites Anti-mineralocorticoid drug alone (from 100 mg/day with 100 mg stepwise increased every 72 hours to a maximum of 400 mg/day if no response to lower doses)	I	1
In patients who do not respond to anti-mineralocorticoids† or who develop hyperkalaemia, furosemide should be added (from 40 mg/day with 40 mg stepwise increases to a maximum of 160 mg/day)	I	1
Long-standing or recurrent ascites Combination of an anti-mineralocorticoid drug and furosemide (dose increased sequentially according to response)	I	1
Torasemide can be given in patients exhibiting a weak response to furosemide	I	2

*Spironolactone, canrenone or K-canrenoate; †Body weight reduction <2 kg/week

Patients with cirrhosis and ascites are highly susceptible to rapid reductions in extracellular fluid volume

- Can lead to renal failure and hepatic encephalopathy

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

GI haemorrhage, renal impairment, hepatic encephalopathy, hyponatraemia, or alterations in serum potassium concentration, should be corrected before starting diuretic therapy

In these patients, cautious initiation of diuretic therapy and frequent clinical and biochemical assessments should be performed

III

Diuretic therapy is generally not recommended in patients with

persistent overt hepatic encephalopathy

III

Loop diuretics can lead to potassium and magnesium depletion and hyponatraemia

Muscle cramps can impair quality of life in patients receiving diuretics

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Frequent clinical and biochemical monitoring during the first weeks of treatment (particularly on ﬁrst presentation)	I	1
Recommended maximum weight loss: 0.5 kg/day in patients without oedema, 1 kg/day in patients with oedema	II-2	1
Once ascites have largely resolved, the dose of diuretics should be reduced to the lowest effective dose	III	1
Discontinue diuretics in case of severe hyponatraemia,* AKI, worsening hepatic encephalopathy, or incapacitating muscle cramps	III	1
Discontinue furosemide for severe hypokalaemia (<3 mmol/L ) Discontinue anti-mineralocorticoids for hyperkalaemia (>6 mmol/L)	III	1
Albumin infusion or baclofen administration† are recommended in patients with muscle cramps	I	1

*Serum sodium <125 mmol/L; †10 mg/day, with a weekly increase of 10 mg/day up to 30 mg/day

Grade 3 or large ascites
- LVP, under strict sterile conditions, is the treatment of choice
  - Ascites should be completely removed in a single session*
- Contraindications to LVP include:
  - Uncooperative patient, abdominal skin infection at puncture sites, pregnancy, severe coagulopathy, severe bowel distention

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
LVP should be followed with plasma volume expansion	I	1
Plasma volume expansion should be performed by albumin infusion (8 g/L ascites) For >5 L of ascites: more effective than other plasma expanders For <5 L of ascites (low risk of PPCD): treat with albumin due to concerns about use of alternative plasma expanders	I III	1 1
After LVP, patients should receive the minimum dose of diuretics necessary to prevent re-accumulation of ascites	I	1
When needed, LVP should be performed in patients with AKI or SBP	III	1

*Grade of evidence I, grade of recommendation 1

Patients with DC and ascites are at increased risk of renal impairment from several types of drug

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
NSAIDs should not be used (high risk of developing further sodium retention, hyponatraemia, and AKI)	II-2	1
Angiotensin-converting enyzme inhibitors, angiotensin II antagonists, or 1-adrenergic receptor blockers should not generally be used (increased risk of renal impairment)	II-2	1
Aminoglycosides are discouraged (increased risk of AKI) Reserved for patients with severe bacterial infections that cannot be treated with other antibiotics	II-2	1
Contrast media In patients with preserved renal function: does not appear to be associated with increased risk of renal impairment In patients with renal failure: insufficient data, cautious use and preventative measures recommended	II III	2 1

International Ascites Club:

“Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence of which

(after LVP) cannot be satisfactorily prevented by medical therapy”

Diuretic intractable

Diuretic resistant

Refractory ascites

Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence of which cannot be prevented because of a lack of response to sodium

restriction and diuretic treatment

Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence of which

cannot be prevented because of the development of diuretic-induced complications that preclude the use of an effective diuretic dosage

Diagnostic criteria
Treatment duration	Patients must be on intensive diuretic therapy* for at least 1 week and on a salt-restricted diet of less than 90 mmol/day
Lack of response	Mean weight loss of <0.8 kg over 4 days and urinary sodium output less than the sodium intake
Early ascites recurrence	Reappearance of grade 2 or 3 ascites within 4 weeks of initial mobilization
Diuretic- induced complications	HE: development of encephalopathy in the absence of any other precipitating factor Renal impairment: increase of serum creatinine by >100% to a value >2 mg/dl (177 µmol/L) in patients with ascites responding to treatment Hyponatraemia: a decrease of serum sodium by >10 mmol/L to a serum sodium of <125 mmol/L Hypo- or hyperkalaemia: a change in serum potassium to <3 mmol/L or >6 mmol/L despite appropriate measures Incapacitating muscle cramps

*Spironolactone 400 mg/day and furosemide 160 mg/day

Refractory ascites is associated with a poor prognosis

- Median survival around 6 months

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

The diagnosis of refractory ascites relies on the assessment of the

response of ascites to diuretic therapy and salt restriction

Evaluation should be done in stable patients without associated complications, such as bleeding or infection, after ascertaining patient compliance to treatment

III

Patients with refractory ascites should be evaluated for LT

III

LVP is a safe and effective treatment

- Should be associated with albumin administration to prevent PPCD

Drug treatments are controversial or inadequately studied

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Repeated LVP plus albumin (8 g/L of ascites removed) are recommended as first-line treatment for refractory ascites	I	1
Diuretics should be discontinued in patients with refractory ascites who do not excrete >30 mmol/day of sodium under diuretic treatment	III	1
Although controversial data exist on the use of NSBBs in refractory ascites, caution should be exercised in severe cases* High doses of NSBB should be avoided (i.e. propranolol >80 mg/day) Carvedilol can not be recommended at present	II-2 I	1 2

*See also section on gastrointestinal bleeding

TIPS decompresses the portal system*

- Short term: accentuates peripheral arterial vasodilation
- Within 4–6 weeks: improves effective volaemia and renal function to increase renal sodium excretion

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

Patients should be evaluated for TIPS insertion when:

There is refractory or recurrent ascites
Paracentesis is ineffective

I III

TIPS insertion is recommended in patients:

With recurrent ascites as it improves survival
With refractory ascites as it improves the control of ascites

The use of small-diameter PTFE-covered stents is recommended to reduce the risk of TIPS dysfunction and hepatic encephalopathy

After TIPS insertion, continue the following until ascites resolution:

Diuretics and salt restriction
Close clinical follow-up

II-2 III

*By shunting an intrahepatic portal branch into a hepatic vein

Definition

- Accumulation of transudate in the pleural space
  - In the absence of cardiac, pulmonary or pleural disease
- Ascites moves through small diaphragmatic defects
  - Negative intrathoracic pressure induced by inspiration
- Can lead to respiratory failure
- Can be complicated by spontaneous bacterial infections (empyema)
- Associated with poor prognosis
  - Median survival: 812 months

Diagnosis

- Once pleural effusion has been ascertained, cardiopulmonary and

primary pleural diseases should be excluded*

- Diagnostic thoracentesis is required to rule out bacterial infection*

*Grade of evidence III, grade of recommendation 1

First-line management relies on treatment of ascites with diuretics and/or LVP
- Not rare for pleural effusion to persist (refractory hepatic hydrothorax)

Therapeutic thoracentesis is required to relieve dyspnoea

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Patients with hydrothorax should be evaluated for LT	III	1
Diuretics and thoracentesis are recommended as the first-line management of hepatic hydrothorax	III	1
Therapeutic thoracentesis is indicated in patients with dyspnoea	III	1
Chronic pleural drainage should not be performed because of the
frequent occurrence of complications	II-2	1

Hepatic hydrothorax:

beyond diuretics and thoracentesis

Other treatments are appropriate in selected patients

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
In selected patients, TIPS insertion for recurrent symptomatic hepatic hydrothorax is recommended	II-2	1
Pleurodesis can be suggested to patients with refractory hepatic hydrothorax not amenable to LT or TIPS insertion The frequent occurrence of side effects restricts its use to selected patients	I	2
Mesh repair of diaphragmatic defects is suggested for the management of hepatic hydrothorax in very selected patients The best results are achieved in patients with non-advanced cirrhosis without renal dysfunction	II-2	2

Hyponatraemia

Common in patients with advanced cirrhosis

- Arbitrarily defined as serum sodium concentration <130 mmol/L

Hypo- and hypervolaemic hyponatraemia can occur

Associated with:
- Increased mortality and morbidity, particularly neurological complications
- Reduced survival after LT

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Patients with cirrhosis who develop hyponatraemia should be evaluated for LT	II-2	1
Removal of the cause and administration of normal saline are recommended in the management of hypovolaemic hyponatraemia	III	1
Fluid restriction* to 1,000 ml/day is recommended in the management of hypervolaemic hyponatraemia since it may prevent a further reduction in serum sodium levels	III	1

*Beyond fluid restriction, hypertonic saline should be limited to rare patients with life-threatening complications. It can be considered in patients with severe hyponatraemia who are expected to undergo LT within days. Correction of serum sodium concentration after attenuation of symptoms should be slow (≤8 mmol/L per day) to avoid irreversible neurological sequelae (II-3;1). Albumin can be administered but data are very limited (II-3;2). Use of vaptans should be limited to clinical trials (III;1)

Occurs when variceal wall ruptures due to excessive wall tension

- Portal pressure is a key factor in both rupture and severity of bleeding

70% of GI bleeding events result from VH in patients with portal

hypertension

- Second most common decompensating event
- Most severe and immediate life threatening complication

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Patients with DC are at high risk and should have an OGD to screen for varices, unless previously diagnosed and treated	II-2	1
If OGD is performed, the presence, size and presence of red wale marks should be reported	II-2	1
In patients without varices in whom aetiological factor persists and/or remain decompensated, screening OGD should be repeated yearly In other patients the screening interval could be prolonged, but the exact interval is unclear and more data are required	III	2

High risk of death when VH occurs in patients with DC

- Strategies to adequately treat VH and prevent (re)bleeding and death should be actively pursued

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Primary prophylaxis must be initiated upon detection of high-risk varices* because of increased risk of VH	I	1
Patients with small varices with red wale marks or Child–Pugh C should be treated with NSBBs	III	1
Patients with medium–large varices should be treated with either NSBBs or EBL Choice of treatment can be based on local resources and expertise, patient preference, contraindications and AEs NSBBs could be preferred because in addition to lowering portal pressure, they also exert other potential beneﬁcial effects	I III II-2	1 2 2

*High-risk = small varices with red signs, medium or large varices irrespective of Child–Pugh classiﬁcation or small varices in Child–Pugh C patients

NSBBs and EBL are equally effective in preventing first bleeding in patients with high-risk varices

- Choice between options depends on factors such as patient preference, contraindications or adverse events

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

Ascites is not a contraindication for NSBBs. However, caution should be exercised in cases of severe or refractory ascites

High doses of NSBBs should be avoided
The use of carvedilol can not be recommended at present

II-2 I

NSBBs should be discontinued in patients with progressive hypotension or those who develop an acute intercurrent condition* After recovery, reinstatement of NSBBs can be attempted

When NSBB intolerance or contraindications persist, patient’s bleeding risk should be managed by expeditious EBL

III

III III

NSBBs and EBL in combination reduces the risk of re-bleeding compared with monotherapy

Recommendation
Combination therapy of NSBBs + EBL is recommended	I	1
Covered TIPS placement is recommended in patients who continue to be intolerant to NSBBs*	III	1

*Provided that there are no absolute contraindications

Medical emergency: high rate of complications and mortality in DC
- Requires immediate treatment and close monitoring

Acute GI bleed + portal hypertension Initial assessment* and resuscitation

Early diagnostic endoscopy (<12 hours)

Confirm variceal bleeding

Endoscopic band ligation

Immediate start of vasoactive drug therapy† Antibiotic prophylaxis (I;1)‡

Airway Breathing Circulation

Volume replacement with colloids and/or crystalloids should be initiated promptly (III;1)

Starch should not be used (I;1)

Restrictive transfusion is recommended in most patients (Hb threshold, 7 g/dl; target range 7–9 g/dl) (I;1)

ENDOSCOPY

Balloon tamponade or oesophageal stenting

(if massive bleeding)

ENDOSCOPY

Maintain drug therapy for 3–5 days and antibiotics‡

Control

(~85% of cases)

Further bleeding

(~15% of cases)

Consider early TIPS in high risk patients Rescue with TIPS

*History, physical and blood exam, cultures; †Somatostatin/terlipressin; ‡Ceftriaxone (1 g/24 hours) is the first choice in patients with DC, those already on quinolone prophylaxis, and in hospital settings with high prevalence of quinolone-resistant bacterial infections. Oral quinolones (norfloxacin 400 mg BID) should be used in the remaining patients (I;1)

Figure adapted from de Franchis R, et al. J Hepatol 2015;63:74352;

Vasoactive drugs and ligation are the primary options for acute VH

- There may be a role for TIPS in selected high-risk patients

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

The combination of vasoactive drugs and ligation is recommended

as the first therapeutic option in acute variceal bleeding

Early pre-emptive covered TIPS (placed within 24–72 hours) can be suggested in selected high-risk patients, such as those with Child–Pugh class C with score <14

However, the criteria for high-risk patients, particularly Child–Pugh B with active bleeding, remains debatable and needs further study

Up to 10–15% of patients have persistent bleeding or early re-bleeding
- Despite treatment with vasoactive drugs and EBL, and prophylactic antibiotics

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
TIPS should be used as the rescue therapy of choice in cases of persistent bleeding or early re-bleeding	I	1
With the pre-requisite of expertise, balloon tamponade should be used in case of uncontrolled bleeding as a temporary ‘‘bridge” (max 24 hours) until definitive treatment can be instituted Removable, covered and self-expanding oesophageal stents can be used as an alternative to balloon tamponade	III I	1 2
In the context of bleeding, where encephalopathy is commonly encountered, prophylactic lactulose may be used to prevent encephalopathy, but further studies are needed	I	2
β-blockers and vasodilators should be avoided during the acute bleeding episode	III	1

Risk of bacterial infection in patients with cirrhosis is caused by multiple factors
- Liver dysfunction
- Portosystemic shunting
- Gut dysbiosis
- Increased BT
- Cirrhosis-associated immune dysfunction
- Genetic factors

Spontaneous bacterial peritonitis

- Definition: bacterial infection of ascitic fluid without any intra-abdominal surgically treatable source of infection
- Prevalence: all patients with cirrhosis and ascites are at risk
  - 1.5–3.5% in outpatients; 10% in hospitalized patients
- Prognosis: mortality exceeded 90% when first described
  - Reduced to ~20% with early diagnosis and treatment

Diagnosis is based on diagnostic paracentesis

50% of SBP episodes are present at hospital admission
- Signs/symptoms of peritonitis: abdominal pain, tenderness, vomiting or

diarrhoea, ileus

- Signs of systemic inflammation: hyper- or hypothermia, chills, altered WBC count
- Worsening liver function, HE, shock, renal impairment, GI bleeding

However: SPB may be asymptomatic, particularly in outpatients

Diagnosis is based on diagnostic paracentesis

50% of SBP episodes are present at hospital admission
- Signs/symptoms of peritonitis: abdominal pain, tenderness, vomiting or

diarrhoea, ileus

- Signs of systemic inflammation: hyper- or hypothermia, chills, altered WBC count
- Worsening liver function, HE, shock, renal failure, GI bleeding

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Diagnostic paracentesis should be carried out in: Patients with cirrhosis and ascites, at admission, to rule out SBP Patients with GI bleeding, shock, fever or other signs of systemic inflammation, worsening liver and/or renal function, and HE	II-2	1
SBP diagnosed by a neutrophil count in ascitic fluid >250/mm3 Neutrophil count is determined by microscopy or flow cytometry No clear evidence to support routine use of reagent strips	II-2	1
Ascitic fluid culture positivity is not a prerequisite for SBP diagnosis*	II-2	1

*Culture should be performed to guide antibiotic therapy (Grade of evidence II-2, grade of recommendation 1)

Empirical IV antibiotics should be started immediately following diagnosis*
Several factors should guide empirical antibiotic use†
- Environment (community acquired vs. nosocomial)
- Local bacterial resistance profiles
- Severity of infection

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

Third-generation cephalosporins are recommended as first-line antibiotic treatment for community-acquired SBP in countries with low rates of antibiotic resistance

In countries with high rates of antibiotic resistance

piperacillin/tazobactam or carbapenem should be considered

II-2

Antibiotic resistance is more likely in healthcare-associated and

nosocomial SBP

Piperacillin/tazobactam: in areas with low prevalence of MDR bacteria
Carbapenem: in areas with high prevalence of ESBL-producing

Enterobacteriaceae

Carbapenem + glycopeptides, daptomycin linezolid in areas with high prevalence of gram-positive MDR bacteria

*Grade of evidence II-2, grade of recommendation 1; †Grade of evidence I, grade of recommendation 1

Antibiotic therapy should be carefully controlled and monitored

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Severe infections by XDR bacteria may require antibiotics known to be highly nephrotoxic in patients with cirrhosis (e.g. vancomycin or aminoglycosides) In these cases, patients’ plasma levels should be monitored in accordance with local policy thresholds	III	1
De-escalation according to bacterial susceptibility based on positive cultures is recommended to minimize resistance selection pressure	II-2	1
Antibiotic efficacy should be checked with a second paracentesis at 48 hours from starting treatment Suspect failure of first-line antibiotic if worsening clinical signs and symptoms and/or increase, or no marked reduction in leucocyte count (at least 25%) in 48 hours	II-2	1
The duration of treatment should be at least 5–7 days	III	1
Spontaneous bacterial empyema should be managed similarly to SBP	II-2	2

In patients with SBP treated with a third generation intravenous cephalosporin antibiotic, albumin significantly decreased the incidence of type-1 hepatorenal syndrome and reduced mortality1

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

The administration of albumin is recommended in patients with SBP

1.5 g/kg at diagnosis and
1 g/kg on Day 3

Sort P, et al. N Engl J Med 1999;341:403–9;

Patients with cirrhosis and low ascitic fluid protein concentration (<10 g/L) and/or high serum bilirubin levels are at high risk of developing a first episode of SBP1

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

Primary prophylaxsis with norfloxacin (400 mg/day) is recommended in patients with:

Child–Pugh score ≥9 and serum bilirubin level ≥3 mg/dl, and
Either impaired renal function or hyponatraemia, and
Ascitic fluid protein lower than 15 g/L

Norfloxacin prophylaxis should be stopped in patients with long-lasting improvement of their clinical condition and disappearance of ascites

III

- In patients who survive an episode of SBP, the cumulative recurrence rate at 1 year is approximately 70%1

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Prophylactic norfloxacin (400 mg/day, orally) is recommended in patients who recover from an episode of SBP	I	1
At present, rifaximin cannot be recommended as an alternative to norfloxacin for secondary prophylaxis of SBP At present, no recommendation can be given to guide prophylaxis of SBP among patients already on rifaximin for the prevention of recurrent HE	I	2
Patients who recover from SBP have a poor long-term survival and should be considered for LT	II-2	1
PPIs may increase the risk for the development of SBP, their use should be restricted to those with a clear indication	II-2	1

Non-SBP infections are frequent in patients with cirrhosis

- - Associated with increased mortality

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Hospitalized patients with cirrhosis should be monitored closely for the presence of infections to enable early diagnosis and treatment	II-1	1
Empirical antibiotic therapy should be commenced promptly	II-1	1
Empirical antibiotic therapy should be based on: environment, local resistance profiles, severity and type of infection	I	1
In the context of high bacterial resistance to antibiotics, carbapenem alone or in combination with other antibiotics should be preferred*	I	1
Severe infections by XDR bacteria may require antibiotics known to be highly nephrotoxic in patients with cirrhosis (e.g. vancomycin or aminoglycosides) In these cases, patients’ plasma level should be monitored in accordance with local policy thresholds	III	1
Routine use of albumin not recommended in infections other than SBP	I	1

*Carbapenem alone or in combination with other antibiotics proved to be superior to third-generation

Good outcome

qSOFA and Sepsis-3 criteria have been validated in patients with cirrhosis1

- - Can be used to assess severity of infection

Is baseline SOFA score available?

Yes

Apply sepsis-3 criteria and qSOFA

Poor outcome

Patient with need for transfer to ICU

Sepsis-3 positive and qSOFA negative

Good outcome

Sepsis-3 and qSOFA positive

Sepsis-3 and qSOFA negative

Negative

Positive

Apply sepsis-3 criteria

Grey zone Monitoring SOFA score is required

Singer M, et al. JAMA 2016;315:801–10; Figure adapted from Piano S, et al. Gut 2017; doi: 10.1136/gutjnl-2017-314324.

Nosocomial

Healthcare- associated

Community- acquired

Other infections:

recommended empirical antibiotic treatment

Cellulitis

Piperacillin- tazobactam or 3rd-gen

cephalosporin + oxacillin

AREA DEPENDENT:

Like nosocomial infections if high prevalence of MDROs

or if sepsis

3rd-gen cephalosporin or meropemen + oxacillin or glycopeptides or daptomycin or linezolid

Pneumonia UTI

Nosocomial

Healthcare- associated

Community- acquired

Nosocomial

Healthcare- associated

Community- acquired

Piperacillin- tazobactam

or ceftriaxone + macrolide or levofloxacin or moxifloxacin

AREA DEPENDENT:

Like nosocomial infections if high prevalence of MDROs

or if sepsis

Ceftazidime or meropemen + levofloxacin ± glycopeptides or linezolid

UNCOMPLICATED:

ciprofloxacin or cotrimoxazole

IF SEPSIS: 3rd-gen cephalosporin

or piperacillin-

tazobactam

AREA DEPENDENT:

Like nosocomial infections if high prevalence of MDROs

or if sepsis

UNCOMPLICATED:

fosfomycin or nitrofurantoin IF SEPSIS:

meropemen + teicoplanin or vancomycin

Other infections:

recommended empirical antibiotic treatment

Cellulitis

Most clinically relevant

3rd-gen cephalosporin or meropemen + oxacillin or glycopeptides or daptomycin or linezolid

AREA DEPENDENT:

Like nosocomial infections if high prevalence of MDROs

or if sepsis

Piperacillin- tazobactam or 3rd-gen

cephalosporin + oxacillin

Nosocomial

Healthcare- associated

Community- acquired

UTI

Pneumonia

Ceftazidime or meropemen + levofloxacin ± glycopeptides or linezolid

AREA DEPENDENT:

Like nosocomial infections if high prevalence of MDROs

or if sepsis

Piperacillin- tazobactam

or ceftriaxone + macrolide or levofloxacin or moxifloxacin

Nosocomial

Healthcare- associated

Community- acquired

Nosocomial

Healthcare- associated

Community- acquired

UNCOMPLICATED:

ciprofloxacin or cotrimoxazole

IF SEPSIS: 3rd-gen cephalosporin

or piperacillin-

tazobactam

AREA DEPENDENT:

Like nosocomial infections if high prevalence of MDROs

or if sepsis

UNCOMPLICATED:

fosfomycin or nitrofurantoin IF SEPSIS:

meropemen + teicoplanin or vancomycin

Definitions of renal impairment and staging of AKI have been updated

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
In patients with liver diseases, even a mild increase in SCr should be considered since it may underlie a marked decrease of GFR	II-2	1
First step is to establish CKD, AKD, AKI or overlap	II-2	1
Diagnosis of CKD should be based on a GFR <60 ml/min/1.73 m2 estimated by SCr-based formulas, with or without signs of renal parenchymal damage* for at least 3 months	II-2	1
The diagnostic process should be completed by staging CKD, which relies on GFR levels, and by investigating its cause Note that SCr-based formulae overestimate GFR in cirrhosis	II-2	1
Diagnosis of AKI should be based on adapted KDIGO criteria Either an increase in SCr of >0.3 mg/dl from baseline within 48 hours, or an increase of ≥50% from baseline within 3 months	II-2	1
Staging of AKI should be based on an adapted KDIGO system†	II-2	1

- Definitions of renal impairment and staging of AKI have been updated

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
In patients with liver diseases, even a mild increase in SCr should be considered since it may underlie a marked decrease of GFR	II-2	1
First step is to establish CKD, AKD, AKI or overlap	II-2	1
Diagnosis of CKD should be based on a GFR <60 ml/min/1.73 m2 estimated by SCr-based formulas, with or without signs of renal parenchymal damage* for at least 3 months	II-2	1
The diagnostic process should be completed by staging CKD, which relies on GFR levels, and by investigating its cause Note that SCr-based formulae overestimate GFR in cirrhosis	II-2	1
Diagnosis of AKI should be based on adapted KDIGO criteria Either an increase in SCr of >0.3 mg/dl from baseline within 48 hours, or an increase of ≥50% from baseline within 3 months	II-2	1
Staging of AKI should be based on an adapted KDIGO system†	II-2	1

KDIGO group definitions

Definition	Functional criteria	Structural criteria
AKI	Increase in sCr ≥50% within 7 days, OR increase in sCr ≥0.3 mg/dl within 2 days	No criteria
AKD	GFR <60 ml/min per 1.73m2 for <3 months, OR decrease in GFR ≥35% for <3 months, OR increase in sCr ≥50 % for <3 months	Kidney damage for <3 months
CKD	GFR <60 ml/min per 1.73 m2 for ≥3 months	Kidney damage for ≥3 months

- KDIGO group definitions

Increase in sCr ≥50% within 7 days,

increase in sCr ≥0.3 mg/dl within 2 days

Definition	Functional criteria	Structural criteria
AKI	Increase in sCr ≥50% within 3 months*	No criteria
AKD	GFR <60 ml/min per 1.73m2 for <3 months, OR decrease in GFR ≥35% for <3 months, OR increase in sCr ≥50 % for <3 months	Kidney damage for <3 months
CKD	GFR <60 ml/min per 1.73 m2 for ≥3 months	Kidney damage for ≥3 months

*International Club of Ascites-recommended adaptation of KDIGO group criteria

Subject	Definition
Baseline sCr	sCr obtained within 3 months prior to admission If >1 value within the previous 3 months, the value closest to the admission If no previous sCr, the sCr on admission should be used
Definition of AKI	Increase in sCr ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) within 48 hours or Increase sCr ≥50% within the prior 7 days
Staging of AKI	Stage 1: increase in sCr ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) or an increase in sCr ≥1.5-fold to 2-fold from baseline Stage 2: increase in sCr >2-fold to 3-fold from baseline Stage 3: increase of sCr >3-fold from baseline or sCr ≥4.0 mg/dl (353.6 µmol/L) with acute increase ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) or initiation of renal replacement therapy
Progression of AKI	Progression Progression of AKI to a higher stage and/or need for RRT		Regression Regression of AKI to a lower stage
Response to treatment	No response No regression of AKI	Partial response Regression of AKI stage with a reduction of sCr to ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) above baseline		Full response Return of sCr to a value within 0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) of baseline

Subject	Definition
Baseline sCr	sCr obtained within 3 months prior to admission If >1 value within the previous 3 months, the value closest to the admission If no previous sCr, the sCr on admission should be used
Definition of AKI	Increase in sCr ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) within 48 hours or Increase sCr ≥50% within the prior 7 days
Staging of AKI	Stage 1A (sCr <1.5mg/dl)* Stage 1B (sCr ≥1.5mg/dl)*
	Stage 2: increase in sCr >2-fold to 3-fold from baseline Stage 3: increase of sCr >3-fold from baseline or sCr ≥4.0 mg/dl (353.6 µmol/L) with acute increase ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) or initiation of renal replacement therapy
Progression of AKI	Progression Progression of AKI to a higher stage and/or need for RRT		Regression Regression of AKI to a lower stage
Response to treatment	No response No regression of AKI	Partial response Regression of AKI stage with a reduction of sCr to ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) above baseline		Full response Return of sCr to a value within 0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) of baseline

• Stage 1: increase in sCr ≥0.3 mg/dl (≥26.5 µmol/L) or an increase in sCr ≥1.5-fold to 2- fold from baseline

*ICA recommended adaptations of KDIGO group criteria

Investigation and management should begin immediately

Initial AKI* stage 1A

Initial AKI* stage >1A

YES

Response

Does AKI meet criteria of HRS?

YES

Specific treatment for

other AKI phenotypes

Vasoconstrictors and albumin

*Initial AKI stage is defined as AKI stage at the time of first fulfilment of the AKI criteria;

Persistance

Further treatment of AKI decided on a case-by-case basics

Close follow-up

Progression

Resolution

Withdrawal of diuretics (if not yet applied) and volume expansion with albumin (1 g/kg) for 2 days

Close monitoring

Remove risk factors (withdrawal of nephrotoxic drugs, vasodilators and NSAIDs, taper/withdraw diuretics and β-blockers, expand plasma volume, treat infections† when diagnosed)

†Treatment of spontaneous bacterial peritonitis should include albumin infusion according to current guidelines

- All types of AKI can occur in patients with cirrhosis
  - Pre-renal, HRS, intrinsic, particularly ATN, and post-renal
- Key point is to differentiate HRS-AKI from ATN
- Classification of HRS was recently revised by the ICA1
  - Type 1 HRS now corresponds to HRS-AKI
  - Type 2 HRS includes renal impairment that fulﬁlls the criteria of HRS but not of AKI (non-AKI-HRS or NAKI)

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

It is important to differentiate among types of AKI in patients with

cirrhosis

II-2

The diagnosis of HRS-AKI is based on revised ICA criteria (see next slide)

As kidney biopsy is rarely performed in the setting of AKI, biomarkers should be implemented
In clinical practice among the different biomarkers to date, urinary NGAL can be used to distinguish between ATN and HRS

II-2

Angeli et al. J. Hepatol 2015;62:968–74;
- Cirrhosis and ascites
- Diagnosis of AKI according to ICA-AKI criteria
- No response after 2 consecutive days of diuretic withdrawal and plasma volume expansion with albumin 1 g per kg of body weight
- Absence of shock
- No current or recent use of nephrotoxic drugs (NSAIDs, aminoglycosides, iodinated contrast media, etc.)
- No macroscopic signs of structural kidney injury,* defined as:
  - Absence of proteinuria (>500 mg/day)
  - Absence of microhaematuria (>50 RBCs per high power field)
  - Normal findings on renal ultrasonography

*Patients who fulfil these criteria may still have structural damage such as tubular damage Angeli et al. J. Hepatol 2015;62:96874;

First-line therapy is terlipressin plus albumin*

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
All patients meeting the current definition of HRS-AKI stage >1A should be expeditiously treated with vasoconstrictors and albumin	III	1
Terlipressin can be administered by IV boluses (1 mg every 4–6 hours) or by continuous IV infusion (2 mg/day)† In case of non-response (decrease in SCr <25% from the peak value) after 2 days, the dose of terlipressin should be increased in a stepwise manner to a maximum of 12 mg/day	I	1
Albumin solution (20%) should be used at 20–40 g/day Serial measures assessing central blood volume can help to titrate the dose of albumin to prevent circulatory overload	II-2	1
Noradrenaline can be an alternative to terlipressin‡ Requires a central venous line often in an ICU Midodrine + octreotide can be an option when terlipressin or noradrenaline are unavailable (but efﬁcacy is much lower)	I I I	2 1 1

*Grade of evidence I, grade of recommendation 1;

†Continuous IV infusion allows for dose reduction to reduced adverse effects; ‡ Limited data are available

Management of HRS-AKI: screening and monitoring

Patients receiving treatment for HRS-AKI should be monitored for AEs and treatment response

- - AEs related to terlipressin or noradrenaline include ischaemic and cardiovascular events

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Careful clinical screening including ECG before starting the treatment is recommended The decision to treat on a regular ward or transfer to higher dependency care should be case based Close monitoring of patients for the duration of treatment is important Treatment should be modiﬁed or discontinued according to the type and severity of side effects	I	1
Response to treatment: CR: final SCr within 0.3 mg/dl (26.5 µmol/L) from baseline PR: regression of AKI stage to a ﬁnal SCr ≥0.3 mg/dl (26.5 µmol/L) from baseline	III	1
In case of recurrence a repeat course of therapy should be given	I	1

*Continuous IV infusion allows for dose reduction to reduced adverse effects

In most patients with HRS-AKI TIPS is contraindicated because of severe degree of liver failure

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
There is insufﬁcient data to advocate TIPS in HRS-AKI It could be suggested in selected patients with HRS-NAKI	II-2	2
LT is the best therapeutic option for patients with HRS regardless of the response to drug therapy	I	1
The decision to initiate RRT should be based on the individual severity of illness	I	2
The indication for liver-kidney transplantation remains controversial Should be considered in patients with signiﬁcant CKD or sustained AKI including HRS-AKI with no response to drug therapy	II-2	1

- Based on the use of albumin in patients who develop SBP and the prevention of SBP using norﬂoxacin

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Albumin (1.5 g/kg at diagnosis and 1 g/kg on Day 3) should be given in patients with SBP to prevent AKI	I	1
Norﬂoxacin (400 mg/day) should be given as prophylaxis of SBP to prevent HRS-AKI	I	1

Frequent occurrence in cirrhotic patients

- - 30% of admitted patients and 25% of outpatients

Major cause of death in patients with cirrhosis (50% mortality rate)

- Develops on a background of acute decompensation

Characterized by hepatic and extrahepatic organ failure, highly activated systemic inflammation and a high 28-day mortality

- Precipitating events vary between populations and may include:
  - Bacterial infections (3057% of cases)
  - Active alcohol intake or alcohol binge
  - Reactivation of HBV
  - Superimposed HAV and HEV infection

EASL-CLIF prognostic and diagnostic scores for ACLF

10 x [0.033 x Clif OFs + 0.04 x Age + 0.63 x Ln(WBC) – 2]

CLIF-C ACLF score for mortality prediction1*

Chronic liver failure – organ failure score system1
Organ/system†		1 point	2 points	3 points
Liver (bilirubin, mg/dl)		<6	≥6–<12	≥12.0
Kidney (creatinine, mg/dl)		<2.0	≥2.0–<3.5	≥3.5 or renal replacement
Brain/HE (West Haven Criteria)		Grade 0	Grades 1–2	Grades 3–4‡
Coagulation (INR, PLT count)		<2.0	≥2.0–<2.5	≥2.5
Circulation (MAP, mmHg and vasopressors)		≥70	<70	Use of vasopressors
Lungs	PaO₂/FiO₂, or	>300	≤300–>200	≤200§
	SpO2/FiO2	>357	>214–≤357	≤214§

*Age in years, creatinine in mg/dL, WBC in 106 cells/L, sodium in mmol/L;

†Bold text indicates the diagnostic criteria for organ failures; ‡Patients submitted to mechanical ventilation due to HE and not to a respiratory failure were considered as presenting a cerebral failure (cerebral score = 3); §Other patients enrolled in the study with mechanical ventilation were considered as presenting a respiratory failure (respiratory score = 3)

Jalan R, et al. J Hepatol 2014;61:1038–47;

Even mild renal or brain dysfunction in the presence of another organ failure, is associated with a signiﬁcant short-term mortality and therefore deﬁnes the presence of ACLF

Grades of ACLF	Clinical characteristics
NO ACLF	No organ failure, or single non-kidney organ failure, creatinine <1.5 mg/dl, no HE
ACLF 1a	Single renal failure
ACLF 1b	Single non-kidney organ failure, creatinine 1.5–1.9 mg/dl and/or HE grade 1–2
ACLF II	Two organ failures
ACLF III	Three or more organ failures

Moreau R, et al. Gastroenterology 2013;144:1426–37;

Diagnosis of ACLF is based on organ failure in the presence of AD in patients with cirrhosis

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
ACLF diagnosis: cirrhosis and AD* plus organ failure(s) involving high short-term mortality	II-2	1
Diagnosis and grading should be based using the CLIF-C Organ Failure score	II-2	1
Potential precipitating factor(s) should be investigated† Hepatic: heavy alcohol intake, viral hepatitis, DILI, autoimmune hepatitis Extrahepatic: infections haemodynamic derangements following haemorrhage, surgery	II-2	1

*Deﬁned as the acute development or worsening of ascites, overt encephalopathy, GI haemorrhage, non-obstructive jaundice and/or bacterial infections; †Note that in a signiﬁcant proportion of patients, a precipitant factor may not be identiﬁed

There is no speciﬁc therapy for ACLF

- Treatment is based on organ support and management of

complications

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Treatment of ACLF should be based on organ support, management of precipitants and associated complications	III	1
Patients should be treated in intermediate care or intensive care settings	III	1
ACLF is a dynamic condition and organ function should be monitored frequently and carefully throughout hospitalization Particularly, liver, kidney, brain, lung, coagulation, and circulation Monitoring and management should be individualized, mainly according to patients’ age and comorbidities	III	1

- The cause of liver injury can be treated in certain situations, e.g. HBV
- Early action is crucial to patient survival
  - Treatment of precipitating factors
  - Referral for LT before evolution of ACLF makes LT impossible

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Early identiﬁcation and treatment of precipitating factors of ACLF, particularly bacterial infections, is recommended. However, in some patients ACLF progresses despite treatment of precipitating factors	III	1
Nucleoside analogues (tenofovir, entecavir) should be instituted as early as possible in patients with HBV-related ACLF	I	1
Early referral of patients with ACLF to LT centres for immediate evaluation is recommended	II-3	1
Withdrawal of intensive care support after 1 week can be suggested in patients who are not LT candidates and have ≥4 organ failures	II-2	2
Administration of G-CSF cannot be recommended at present	I	2

Relative adrenal insufﬁciency

Inadequate cortisol response to stress in the setting of critical illness*

– Pathophysiology in cirrhosis is not well deﬁned

Diagnosis is influenced by the method used to measure cortisol
It is not known whether cortisol supplementation in clinically stable cirrhosis with RAI is of any value

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Diagnosis of RAI <248 nmol/L (9 lg/dl) change in total serum cortisol after 250 lg corticotropin injection, or Random total cortisol of <276 nmol/L (<10 lg/dl)	II-2	1
Salivary cortisol determination can be preferred Serum free cortisol concentration can be inﬂuenced by reduced serum levels of CBG and albumin, frequently seen in patients with cirrhosis	II-2	2
Hydrocortisone treatment (at a dose of 50 mg/6 hours) of RAI cannot be recommended	I	2

*Also known as critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI)

CCM occurs in patients with established cirrhosis characterized by:

- - Blunted contractile response to stress (pharmacological/surgery or inflammatory)
  - Altered diastolic left ventricular relaxation or/and increased left atrial volume
  - Electrophysiological abnormalities e.g. prolonged QTc
  - Cardiac output tending to decrease with decompensation
  - Systolic dysfunction: LVEF <55%

CCM is largely subclinical but its presence inﬂuences prognosis in advanced disease

- Numerous electrocardiographic criteria, along with transmitral Doppler assessment, are used for the evaluation and diagnosis of diastolic dysfunction
  - However, there is the need for more controlled studies and correlation with clinical endpoints

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
ECG in patients with cirrhosis should be performed with dynamic stress testing* (systolic dysfunction may be masked by hyperdynamic circulation and reduced afterload) Lack of increased CO after physiological/pharmacological stress† indicates systolic dysfunction	II-1	1
Myocardial strain imaging and assessment of GLS may be useful in the assessment of left ventricular systolic function in patients with DC	II-2	2
Cardiac MRI may identify structural changes	III	2
Diastolic dysfunction may occur as an early sign of CCM in the setting of normal systolic function, and should be diagnosed using ASE criteria: Average E/e’>14 Tricuspid velocity >2.8 m/s LAVI >34 ml/m2	II-1	1

*Either pharmacologically, or through exercise; †And in the absence of inﬂuence of β-blockade

- Cardiac evaluation in patients with cirrhosis is important since CCM can influence prognosis

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
In patients with AD, reduced CO (as a manifestation of CCM) is associated with the development of AKI (speciﬁcally hepatorenal dysfunction) after infections such as SBP	II-1	1
QTc interval prolongation is common in cirrhosis and may indicate a poor outcome Agents that can prolong the QT interval should be used cautiously	II-2	2
Detailed functional cardiac characterization should be part of the assessment for TIPS insertion LT	II-2 II-1	2 1
Standardized criteria and protocols for the assessment of systolic and diastolic function in cirrhosis are needed	II-2	2

- Four main pulmonary complications may occur in patients with chronic liver disease
  - Pneumonia
  - Hepatic hydrotorax
  - HPS
  - Portopulmonary hypertension
- HPS is deﬁned as a disorder in pulmonary oxygenation, caused by intrapulmonary vasodilatation and, less commonly, by pleural and pulmonary arteriovenous communications occurring in the clinical setting of portal hypertension
- Clinical manifestations of HPS in patients with chronic liver disease primarily involve dyspnoea and platypnoea

Hepatic injury/failure
Portal hypertension
Portosystemic shunt
Hyperdynamic circulation
Bacterial translocation

Increased ET-1 release

ETB

Endothelial activation

receptor

Pulmonary capillary

CX3CL1

Systemic inflammation

Macrophage

Endothelial cell

of CX3CL1

Genetic

Increased eNOS

expression and activity

factors

Endothelial cell

Increased adherence

endothelial cells

monocytes to

of macrophages/

VFG-A release

recruitment

in the lungs

Endothelial cell

proliferation

Increased iNOS and HO

expression and activity

VASODILATION

ANGIOGENESIS

HEPATOPULMONARY SYNDROME

Increased NO

and CO release VASODILATION

- Hypoxia with partial pressure of oxygen <80 mmHg or alveolar–arterial oxygen gradient ≥15 mmHg in ambient air (≥20 mmHg in patients older than 65 years)
- Pulmonary vascular defect with positive ﬁndings on contrast-enhanced echocardiography or abnormal uptake in the brain (>6%) with radioactive lung-perfusion scanning
- Commonly in presence of portal hypertension, and in particular:
  - Hepatic portal hypertension with underlying cirrhosis
  - Pre-hepatic or hepatic portal hypertension in patients without underlying cirrhosis
- Less commonly in presence of:
  - Acute liver failure, chronic hepatitis
- In patients with portal hypertension and the clinical suspicion of HPS partial pressure of oxygen (PaO₂) in ABG should be assessed

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
In patients with chronic liver disease, HPS should be suspected and investigated in presence of tachypnoea and polypnoea, digital clubbing and/or cyanosis	II-2	1
Screening in adults: If pulse oximetry SpO₂ <96% – ABG analysis should be performed If ABG PaO₂ <80mmHg and/or P[A-a]O₂ ≥15 mmHg* (in ambient air) – further investigations should be performed	II-2	1
The use of contrast (microbubble) echocardiography to characterize HPS is recommended	II-2	1

*For adults ≥65 years a P[A-a]O2 ≥20 mmHg cut-off should be used

- When PaO₂ suggests HPS, further investigations are needed to determine the underlying mechanism

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
MAA scan should be performed to quantify the degree of shunting in patients with severe hypoxaemia and coexistent intrinsic lung disease, or to assess the prognosis in patients with HPS and very severe hypoxaemia (PaO₂ <50 mmHg)	II-2	1
Neither contrast echocardiography nor MAA scan can definitively differentiate discrete arteriovenous communications from diffuse precapillary and capillary dilatations or cardiac shunts Pulmonary angiography should be performed only in patients with the severe hypoxaemia (PaO₂ <60 mmHg), poorly responsive to administration of 100% oxygen, and in whom there is a strong suspicion of arteriovenous communications that are amenable to embolization	II-2	1
Trans-oesophageal contrast-enhanced echocardiography (although associated with risks) can deﬁnitively exclude intra-cardiac shunts	II-2	2

- There is no established medical therapy currently available for HPS, the only successful treatment for HPS is LT

Recommendations for medical treatment Grade of evidence Grade of recommendation
Long-term oxygen therapy is recommended in patients with HPS and severe hypoxaemia despite the lack of available data concerning effectiveness, tolerance, cost effectiveness, compliance and effects on survival rates of this therapy	II-2	1
No recommendation can be proposed regarding the use of drugs or the placement of TIPS for the treatment of HPS	I	1
Recommendations for liver transplantation
Patients with HPS and PaO₂ <60 mmHg should be evaluated for LT since it is the only treatment for HPS that has been proven to be effective to date	II-2	1
Severe hypoxaemia (PaO₂ <45–50 mmHg) is associated with increased post-LT mortality ABG analysis should be carried out every 6 months to facilitate prioritization to LT	II-2	1

- PPHT occurs in patients with portal hypertension in the absence of other causes of arterial or venous hypertension
- Classification is based on mean pulmonary arterial pressure (mPAP), and assumes high pulmonary vascular resistance (PVR) and normal pulmonary occlusion pressures
  - Mild: mPAP ≥25 and <35 mmHg
  - Moderate: mPAP ≥35 and <45 mmHg
  - Severe: mPAP ≥45 mmHg
- Incidence between 3–10% cirrhosis patients based on haemodynamic criteria; women are at 3x greater risk and it is more common in autoimmune liver disease
- There is no clear association between the severity of liver disease or portal hypertension and the development of severe PPHT

The evidence base for pharmacological therapies in PPHT is limited

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Screening for PPHT should be via TDE in patients deemed potential recipients for TIPS or LT In those with a positive screening test, right heart catheterization should be performed	II-1	1
In patients with PPHT who are listed for LT, echocardiography should be repeated on the waitlist (the specific interval is unclear)	III	1
β-blockers should be stopped and varices managed by endoscopic therapy in cases of proven PPHT	II-3	1
Therapies approved for primary pulmonary arterial hypertension may improve exercise tolerance and haemodynamics in PPHT However, endothelin antagonists should be used with caution because of concerns over hepatic impairment	II-2	1
TIPS should not be used in patients with PPHT	II-3	1

- Although severe PPHT has, historically, been a contraindication for LT, the advent of improved haemodynamic control (with agents such as IV prostacyclin) allows LT to be considered

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
If mPAP <35 mmHg and right ventricular function is preserved, LT should be considered mPAP of ≥45 mmHg should be considered an absolute contraindication to LT irrespective of therapy applied	II-2 III	1 1
Therapy to lower mPAP and improve right ventricular function should be commenced in patients with mPAP ≥35 mmHg Right ventricular function should be periodically evaluated	II-2	1
MELD exception can be considered in patients with proven PPHT in whom targeted therapy fails to decrease mPAP <35 mmHg but does facilitate normalization of PVR to <240 dyn.s/cm-5 and right ventricular function	II-3	2
MELD exception should be advocated in patients with proven PPHT of moderate severity (mPAP ≥35 mmHg) in whom targeted treatment lowers mPAP <35 mmHg and PVR <400 dyn.s/cm-5	II-2	1

Additional recommendations

Portal hypertension gastropathy

- Often presents in patients with DC
  - Natural history significantly influenced by the severity of liver disease and portal hypertension

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
NSBB and iron supplementation and/or blood transfusion, when indicated, are recommended as first-line therapy for chronic haemorrhage from PHG	I	1
In patients with transfusion-dependent PHG in whom NSBBs fail or are not tolerated, covered TIPS placement may be used in the absence of contraindications	II-3	2
Acute PHG bleeding may be treated with somatostatin analogues or terlipressin but substantiating data are limited	I	2

Gastric varices: classification, prevalence and risk

- The Sarin classification is most commonly used for risk stratification and management of gastric varices

Type Definition		Relative frequency	Overall bleeding risk without treatment
Gastro-oesophageal varices (GOV)
GOV type 1	OV extending below cardia into lesser curvature	70%	28%
GOV type 2	OV extending below cardia into fundus	21%	55%
Isolated gastric varices (IGV)
IGV type 1	Isolated varices in the fundus	7%	78%
IGV type 2	Isolated varices else in the stomach	2%	9%

- Gastric varices are present in about 20% of patients with cirrhosis

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
NSBBs are suggested for primary prevention of VH from GOV type 2 or IGV type 1	III	2
Primary prevention for GOV type 1 follows the recommendations of oesophageal varices	III	2
Acute gastric VH should be treated medically, like oesophageal VH Cyanoacrylate is the recommended endoscopic haemostatic treatment for cardiofundal varices (GOV type 2 or IGV type 1)	I I	1 2
TIPS with potential embolization efficiently controls bleeding and prevents re-bleeding in fundal VH (GOV type 2 or IGV type 1) and should be considered in appropriate candidates	II-2	1
Selective embolization (BRTO/BATO) may also be used to treat bleeding from fundal varices associated with large gastro/splenorenal collaterals, although more data is required	III	2

Both neutrophil count and culture results should be taken into account

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Patients with bacterascites (neutrophil count <250/mm3 but positive bacterial culture) exhibiting signs of systemic inflammation or infection should be treated with antibiotics Otherwise, the patient should undergo a second paracentesis If the culture results come back positive again, regardless of the neutrophil count, the patient should be treated	II-2 III	1 1
Spontaneous bacterial pleural empyema diagnosed by: Positive pleural fluid culture and neutrophil count >250/mm3 or Negative pleural fluid culture and neutrophil count >500/mm3 in the absence of pneumonia	II-2	1
Secondary bacterial peritonitis should be suspected in case of multiple organisms on ascitic culture, very high ascitic neutrophil count and/or high ascitic protein concentration, or in those patients with an inadequate response to therapy Patients with suspected secondary bacterial peritonitis should undergo prompt CT scanning and early considerations for surgery	III	1

SBP or SBE

Nosocomial SBP or SBE

Healthcare-associated SBP or SBE

Community-acquired SBP or SBE

3rd-gen cephalosporin or

piperacillin-tazobactam

AREA DEPENDENT:

Like nosocomial infections if high prevalence of MDROs or if sepsis

Carbapenem alone or + daptomycin, vancomycin (or linezolid*) if high prevalence of MDR Gram+ bacteria or sepsis

*In areas with a high prevalence of vancomycin-resistant enterococci Adapted from Jalan R, et al. J Hepatol 2014;60:1310–24;

Investigation and management should begin immediately

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation
Investigate AKI cause as soon as possible to prevent AKI progression Management should begin immediately (even absent obvious cause) Screening and treatment of infection are most important	II-2	1
Diuretics and/or β-blockers as well as other drugs that could be associated with the occurrence of AKI such as vasodilators, NSAIDs and nephrotoxic drugs should be immediately stopped	II-2	1
Volume replacement should be used in accordance with the cause and severity of fluid losses	II-2	1
In case of no obvious cause of AKI, AKI stage >1A or infection-induced AKI: 20% albumin solution should be used at a dose of 1 g /kg of body weight (maximum of 100 g of albumin) for 2 consecutive days	III	1
In patients with AKI and tense ascites, therapeutic paracentesis should be associated with albumin infusion even when a low volume of ascitic fluid is removed	III	1

- HRS-NAKI has an impaired response to vasorestrictors

Recommendation Grade of evidence Grade of recommendation

Vasoconstrictors and albumin are not recommended the treatment of HRS outside the criteria of AKI (HRS-NAKI)*

Terlipressin plus albumin is effective in the treatment of

HRS-NAKI, but recurrence after withdrawal of treatment is the norm, and controversial data exist on the impact of the treatment on long-term clinical outcome, particularly from the perspective of LT

*Formerly known as HRS type II

Previous CLIF prognostic and diagnostic scores

10 x [0.03 x Age + 0.66 x Ln(Creatinine) + 1.71 x Ln(INR) + 0.88 x

Ln(WBC) 0.05 x Sodium + 8]

CLIF-C Acute decompensation score1*

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score
Organ/system*	0	1	2	3	4
Liver (bilirubin mg/dl)	<1.2	≥1.2–<2.0	≥2.0–<6.0	≥6.0–<12.0	≥12.0
Kidney (creatinine mg/dl)	<1.2	≥1.2–<2.0	≥2.0–<3.5	≥3.5–<5.0	≥5.0
Cerebral (HE grade)	NO HE	Grade I	Grade II	Grade III	Grade IV
Coagulation (INR and PLT count)	<1.1	≥1.1–<1.25	≥1.25–<1.5	≥1.5–<2.5	≥2.5 or PLT ≤20,000/mm3
Circulation (MAP mmHg and vasopressors†)	≥70	<70	Dopamine ≤5 or dobutamine or terlipressin	Dopamine >5 or A ≤0.1 or NA ≤0.1	Dopamine >15 or A >0.1 or NA >0.1
Lungs
PaO₂/FiO₂, or	>400	>300–≤400	>200–≤300	>100–≤200	≤100
SpO2/FiO2	>512	>357–≤512	>214–≤357	>89- ≤214	≤89

*Bold text indicates the diagnostic criteria for organ failures; †μg/kg/min

Tháng 12 6, 2023

TRIỆU CHỨNG, NGUYÊN NHÂN, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LOÉT DẠ DÀY – LOÉT TÁ TRÀNG

Dàn bài

1. Đại cương
2. Bệnh sinh
3. Nguyên nhân
4. Biểu hiện lâm sàng
5. Cận lâm sàng
6. Biến chứng
7. Phòng ngừa

ĐẠI CƯƠNG

Loét dạ dày hoặc/và loét tá tràng là những vết loét ở niêm mạc dạ dày hoặc tá tràng, sâu xuống lớp cơ niêm. Cả hai bệnh loét dạ dày và loét tá tràng đều có liên quan đến tác động phá hủy niêm mạc của pepsin và a-xít hydrochloric ở đường tiêu hóa trên. Các ổ loét thường có đường kính từ 3 mm đến vài xen-ti-mét.

Trong trường hợp bệnh Loét dạ dày-tá tràng không có biến chứng, có rất ít dấu hiệu lâm sàng và không đặc hiệu. Đau thượng vị là triệu chứng thường gặp nhất trong loét dạ dày và trong loét tá tràng.

Các thử nghiệm cận lâm sàng thường qui thường không có ích đối với phần lớn bệnh nhân bị Loét dạ dày-tá tràng không có biến chứng. Nội soi đường tiêu hóa trên là thử nghiệm chẩn đoán được chọn.

Dịch tễ học

Ở Mỹ, hàng năm, Loét dạ dày-tá tràng ảnh hưởng đến khoảng 4,5 triệu người. Khoảng 10% dân số Mỹ có bằng chứng loét tá tràng tại một thời điểm bất kỳ. Nhìn chung, tỉ lệ mới bị loét tá tràng giảm trong 3-4 thập niên qua. Mặc dù, tỉ lệ loét dạ dày không có biến chứng giảm, nhưng tỉ lệ loét dạ dày có biến chứng và nhập viện vẫn không thay đổi. Tỉ lệ nhập viện vì Loét dạ dày-tá tràng khoảng 30 bệnh nhân trong 100.000 ca bệnh. Tỉ lệ bệnh Loét dạ dày-tá tràng thay đổi từ chiếm ưu thế ở nam thành tỉ lệ tương tự giữa nam và nữ. Tỉ lệ mắc bệnh trong suốt cuộc đời khoảng 11-14% ở nam và 8-11% ở nữ. Các xu thế tuổi bị loét giảm ở nữ trẻ, nhất là đối với loét tá tràng và tăng ở nữ lớn tuổi. Xu thế này phản ánh những thay đổi phức tạp về yếu tố nguy cơ của Loét dạ dày-tá tràng, gồm đoàn hệ tuổi với nhiễm H.pylori và sử dụng NSAIDs trong dân số người lớn tuổi. Ở những người nhiễm H.pylori, tỉ lệ bị bệnh Loét dạ dày-tá tràng trong suốt cuộc đời khoảng 20%. Chỉ khoảng 10% người trẻ bị nhiễm H.pylori; tỉ lệ nhiễm trùng ngày càng tăng theo tuổi.

Tần suất Loét dạ dày-tá tràng ở các nước khác thay đổi.

Giải phẫu

Xem lại trong sách giải phẫu học

BỆNH SINH

Trước đây người ta cho rằng “No gastric acid, no peptic ulcer”. Tuy nhiên, tiết a- xít dạ dày quá nhiều chỉ là một yếu tố trong bệnh sinh của bệnh Loét dạ dày-tá tràng. Khả năng bảo vệ niêm mạc chống lại tác động phá hủy của a-xít dạ dày bị giảm cũng là căn nguyên gây loét. Tính toàn vẹn của đường tiêu hóa trên phụ thuộc vào tình trạng cân bằng giữa các yếu tố “phá hủy” như a-xít của dạ dày, H.pylori, NSAIDs và pepsin và các yếu tố “bảo vệ” như prostaglandins, chất nhầy, bicarbonate và lưu lượng máu đến niêm mạc ảnh hưởng đến niêm mạc dạ dày ruột.

Bình thường, tế bào biểu mô của dạ dày hoặc tá tràng tiết chất nhầy chống lại những kích thích ở lớp biểu mô và kích thích cholinergic. Bề mặt niêm mạc dạ dày và tá tràng được phủ một lớp gel, lớp này không thấm a-xít và pepsin. Những tế bào nhầy của dạ dày và tá tràng tiết bicarbonate, bicarbonate giúp đệm lớp a-xít nằm kề cận niêm mạc. Prostaglandins E (PGE) có vai trò quan trọng trong bảo vệ niêm mạc dạ dày, vì PGE làm tăng sản xuất bicarbonate và chất nhầy.

Trong trường hợp a-xít và pepsin đi vào tế bào biểu mô, có những cơ chế hỗ trợ để giảm bớt tổn thương. Bơm ion trong màng của các tế bào biểu mô giúp điều hòa pH trong tế bào bằng cách loại bỏ các ion hydrogen. Do tiến trình phục hồi, những tế bào lành sẽ di chuyển đến vị trí tổn thương. Dòng máu ở niêm mạc loại bỏ a-xít khuếch tán vào niêm mạc bị tổn thương và cung cấp bicarbonate cho tế bào biểu mô bề mặt. Trong điều kiện bình thường, cân bằng sinh lý giữa tiết a- xít dạ dày và bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng.

Tổn thương niêm mạc dạ dày và tá tràng xảy ra khi tác động có hại của a-xít dạ dày lấn át tính chất bảo vệ niêm mạc. Ức chế tổng hợp prostaglandin nội sinh làm giảm tiết bicarbonate, nhầy của tế bào biểu mô, giảm lưu lượng máu đến niêm mạc, giảm tăng sinh tế bào biểu mô và sức đề kháng của niêm mạc với chấn thương. Sức đề kháng của niêm mạc giảm khiến niêm mạc dễ bị tổn thương bởi những yếu tố nội sinh như a-xít, pepsin và a-xít mật và những yếu tố ngoại sinh như NSAIDs, rượu và các chất độc hại khác.

Như vậy, tổn thương niêm mạc và Loét dạ dày-tá tràng xảy ra khi tình trạng cân bằng giữa các yếu tố phá hủy và cơ chế bảo vệ bị phá vỡ. Những yếu tố phá hủy như NSAIDs, nhiễm H.pylori, rượu bia, muối mật, a-xít và pepsin có thể làm thay đổi khả năng bảo vệ niêm mạc cho phép các ion hydrogen khuếch tán ngược và làm tổn thương tế bào biểu mô. Những cơ chế bảo vệ gồm tình trạng liên kết chặt chẽ giữa các bào, chất nhầy, dòng máu của niêm mạc, quá trình phục hồi tế bào và tình trạng tái sinh biểu mô.

NGUYÊN NHÂN

A-xít dạ dày

1/3 bệnh nhân bị loét tá tràng tăng cung lượng a-xít cơ bản (BAO) và cung lượng a-xít tối đa (MAO). Trong một nghiên cứu, BAO tăng đi kèm với tỉ số chênh 3,5 và MAO tăng đi kèm với tỉ số chênh 7 đối với sự phát triển loét tá tràng. Những người đặc biệt có nguy cơ cao là những người có BAO lớn hơn 15 mEq/giờ.

H.pylori

Mối liên hệ giữa xoắn khuẩn H.pylori gram âm với viêm dạ dày được đề cập lần đầu tiên vào năm 1983. Từ đó, các nghiên cứu phát hiện H.pylori là một phần quan trọng trong bộ ba bao gồm a-xít và pepsin, góp phần khởi đầu gây bệnh Loét dạ dày-tá tràng. Vi khuẩn gây viêm niêm mạc và ở một số người, vi khuẩn làm bệnh loét dạ dày trầm trọng hơn. H.pylori có những đặc điểm vi sinh độc đáo, như sản xuất urease làm kiềm hóa môi trường xung quanh vi khuẩn và tồn tại trong nhiều năm trong môi trường a-xít không thân thiện của dạ dày và sản xuất những yếu tố độc lực khác như catalase, cytotoxin tạo không bào và lipopolysaccharide.

H.pylori định cư ở niêm mạc dạ dày, thường gây viêm niêm mạc. Mối liên hệ nhân quả giữa viêm dạ dày do H.pylori và loét tá tràng hiện nay đã được chứng minh rõ trong y văn trên người. Ở những bệnh nhân bị nhiễm H.pylori, nồng độ gastrin và pepsinogen cao, nồng độ somatostatin bị giảm và tá tràng tăng tiếp xúc với a-xít. Ngoài ra, ở bệnh nhân bị loét tá tràng, thường làm trống dạ dày nhanh; một lượng lớn a-xít tống thoát vào đoạn đầu tá tràng, do đó loét hành tá tràng chiếm 95% loét tá tràng. Hầu hết ở bệnh nhân loét tá tràng, bài tiết bicarbonate của tá tràng bị hư hỏng, điều này đã được chứng minh là do H.pylori vì tiệt trừ H.pylori làm thay đổi hoàn toàn khiếm khuyết này. Tăng tiết a-xít dạ dày và giảm tiết bicarbonate tá tràng càng làm giảm thấp pH ở tá tràng. Toan hóa tá tràng khiến chuyển sản dạ dày – thay thế các tế bào có lông của tá tràng bằng những tế bào có đặc điểm về hình dạng và bài tiết của biểu mô dạ dày – tạo môi trường thích hợp cho H.pylori định cư. Nhiễm H.pylori trong những vùng chuyển sản dạ dày gây viêm tá tràng và khiến niêm mạc dễ nhạy cảm với tổn thương do a-xít, tạo điều kiện thuận lợi gây loét tá tràng.

Nhiễm trùng H.pylori ở dạ dày giải thích cho đa số các trường hợp Loét dạ dày- tá tràng. Vi khuẩn này cũng có vai trò trong sự hình thành lymphoma dạng MALT và ung thư biểu mô tuyến dạ dày. Nhiễm trùng H.pylori thực sự có liên quan với viêm dạ dày hoạt động, nhưng chỉ khoảng 10-15% người bị nhiễm trùng phát triển thành Loét dạ dày-tá tràng thực sự. Tác động của H.pylori trên đường tiêu hóa (Viêm dạ dày, Loét dạ dày-tá tràng, Lymphoma dạng MALT, Ung thư dạ dày) là hậu quả của tác động tương hỗ phức tạp giữa kí chủ và vi khuẩn.

Yếu tố vi khuẩn

H.pylori có thể tự tạo điều kiện thuận lợi để cư trú ở dạ dày, gây tổn thương niêm mạc dạ dày và thoát khỏi hệ thống bảo vệ của ký chủ. Các chủng H.pylori khác nhau sản xuất yếu tố độc tính khác nhau. Vùng đặc hiệu của bộ gen của vi khuẩn, còn được gọi là đảo gây bệnh, mã hóa các yếu tố độc tính Cag A và pic

B. Mặc dù không được mã hóa trong đảo gây bệnh, nhưng Vac A cũng góp phần sinh bệnh. Những yếu tố độc lực này, cùng với những yếu tố cấu thành của vi khuẩn, có thể gây tổn thương niêm mạc. Urease cho phép vi khuẩn cư trú trong dạ dày có tính a-xít. Urease sinh ra NH₃ có thể làm tổn thương tế bào biểu mô. Vi khuẩn sản xuất những yếu tố bề mặt có tác động như các hóa chất góp phần gây tổn thương tế bào biểu mô. H.pylori sản xuất protease và phospholipases, phân hủy phức hợp glycoprotein lipid của chất nhầy ở niêm mạc, do vậy làm giảm hiệu quả của lớp bảo vệ niêm mạc đầu tiên này. Adhesins của H.pylori tạo điều kiện thuận lợi cho sự kết dính của vi khuẩn vào tế bào biểu mô của dạ dày. Lipopolysaccharide của H.pylori có hoạt tính miễn dịch thấp so với lipopolysaccharide của các vi khuẩn khác, có thể thúc đẩy tiến trình viêm mạn diễn tiến âm ỉ.

Yếu tố kí chủ

Đáp ứng viêm với H.pylori gồm huy động bạch cầu đa nhân trung tính, lympho bào (T và B), đại thực bào và tương bào. Tác nhân gây bệnh khiến tổn thương tại chỗ do gắn kết với các phân tử MHC lớp II được biểu hiện trên các tế bào biểu mô của dạ dày, gây chết tế bào. Ngoài ra, chủng vi khuẩn mã hóa cag-PAI có thể đưa Cag A vào tế bào ký chủ, gây tổn thương tế bào thêm và hoạt hóa con đường tế bào, tham gia vào tiến trình sản xuất cytokine. Trong biểu mô dạ dày của người bị nhiễm H.pylori, nồng độ nhiều loại cytokine tăng cao gồm interleukin(IL) 1/, IL-2, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử bướu- và interferon (IFN-

). Nhiễm H.pylori cũng gây đáp ứng niêm mạc và đáp ứng thể dịch toàn thân; tuy nhiên, đáp ứng này không tiệt trừ vi khuẩn mà còn làm tế bào biểu mô bị tổn thương nặng thêm. Ngoài ra, H.pylori có thể gây tổn thương tế bào biểu mô theo các cơ chế bổ sung khác như (1) sản xuất các gốc nitơ hoặc oxygen phản ứng qua trung gian bạch cầu đa nhân trung tính đã được hoạt hóa và tốc độ hoạt động của tế bào biểu mô tăng nhanh và (2) tế bào chết theo lập trình do tương tác với tế bào T (tế bào giúp đỡ T 1 hoặc T_H1) và IFN-.

Kháng viêm nonsteroids

Sử dụng NSAID là nguyên nhân thường gặp gây Loét dạ dày-tá tràng. Những thuốc này phá vỡ hàng rào thấm của niêm mạc, làm niêm mạc dễ tổn thương. Khoảng 30% người lớn sử dụng NSAIDs có tác dụng phụ trên dạ dày ruột. Những yếu tố đi kèm làm tăng nguy cơ loét dạ dày-tá tràng trong bệnh cảnh sử dụng NSAID gồm tiền sử bị Loét dạ dày-tá tràng, tuổi cao ( 5 tuổi), nữ, liều cao hoặc phối hợp nhiều NSAIDs, sử dụng NSAID lâu dài, sử dụng đồng thời với corticosteroid và các thuốc kháng đông, bệnh nặng xảy ra đồng thời.

Đầu tiên NSAIDs làm tổn thương tại chỗ do bản chất a-xít của thuốc. NSAIDs làm giảm tính kỵ nước của dịch nhầy và giảm sản xuất chất nhầy trong dạ dày, nên pepsin và a-xít nội sinh của dạ dày dễ làm tổn thương biểu mô bề mặt. Tác động toàn thân của NSAIDs chủ yếu do tổng hợp prostaglandins ở niêm mạc bị giảm. A-xít arachidonic, tiền thân của prostaglandins, được xúc tác bởi hai isoenzyme cyclo-oxygenase, cyclo-oxygenase-1 và cyclo-oxygenase-2. Gen cyclo-oxygenase-1, enzyme nội dịch, duy trì cân bằng nội môi của các cơ quan. Cyclo-oxygenase-2, enzyme gây viêm, dễ cảm ứng. Mặc dù NSAIDs ức chế cả

hai isoenzyme cyclo-oxygenase, nhưng chỉ gen cyclo-oxygenase-2 chứa thành phần kìm hãm đáp ứng với corticosteroid. Đặc tính kháng viêm của NSAIDs qua trung gian ức chế cyclo-oxgenase-2; còn những tác dụng phụ, như loét dạ dày và tá tràng, xảy ra là hậu quả chủ yếu của những tác động trên cyclo-oxygenase-1. NSAIDs gây loét dạ dày nhiều hơn loét tá tràng.

Hiện nay hầu hết bằng chứng ủng hộ xác nhận rằng H.pylori và NSAIDs có tác động hiệp lực gây bệnh Loét dạ dày-tá tràng. Nhiễm H.pylori thường gặp ở bệnh nhân dùng NSAIDs chiếm tỉ lệ 22-63%.

Bướu tiết gastrin (hội chứng Zollinger-Ellison)

Hội chứng Zollinger-Ellison gồm Loét dạ dày-tá tràng (thường nhiều ổ loét), tăng tiết a-xít dạ dày lượng lớn và bướu tế bào sản xuất gastrin. Bướu tiết gastrin ở tụy chiếm tỉ lệ khoảng 50% bệnh nhân bị bướu tiết gastrin. 20% bệnh nhân có bướu gastrin ở tá tràng hoặc ở những nơi khác như dạ dày, hạch bạch huyết quanh tụy, gan, buồng trứng hoặc mạc treo ruột non.

Hội chứng Zollinger-Ellison chỉ chiếm 0,1% trong Loét dạ dày-tá tràng. ¼ bệnh nhân có hội chứng này là hội chứng đa tân sinh typ I (MEN I).

Lâm sàng nghĩ đến hội chứng này khi bệnh nhân bị loét nặng, khó chữa; nội soi hoặc chụp X quang thấy phì đại các nếp dạ dày; bệnh nhân bị tiêu chảy (tiêu chảy nước hoặc tiêu chảy mỡ do a-xít bất hoạt lipase) và trào ngược dạ dày thực quản. Khoảng 75% bệnh nhân có các triệu chứng xảy ra từng đợt. Bệnh nhân thường có nồng độ gastrin huyết thanh lúc đói lớn hơn 200 pg/mL (Nên ngừng điều trị với các thuốc ức chế bơm proton ít nhất 2 tuần trước khi đo nồng độ gastrin) và cung lượng a-xít cơ bản lớn hơn 15 mEq/giờ.

Tăng calci máu

Tăng calci máu có liên quan trực tiếp đến tăng tiết a-xít dạ dày ở bệnh nhân bị hội chứng Zollinger-Ellison và MEN I. Ở những người tình nguyện không bị bệnh, truyền calci tĩnh mạch làm tăng tiết acid dạ dày. Ngoài ra, in vivo và in vitro đã chứng minh calci kích thích trực tiếp phóng thích gastrin từ bướu gastrin. Giải quyết tình trạng tăng calci máu (bằng cách cắt tuyến cận giáp) làm giảm cung lượng a-xít cơ bản và nồng độ gastrin huyết thanh ở bệnh nhân bị bướu gastrin lúc đói và những bệnh nhân bị MEN I.

Gen

Các yếu tố gen đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh Loét dạ dày-tá tràng. Tỉ lệ mắc bệnh trong suốt cuộc đời đối với Loét dạ dày-tá tràng trong những người thân hàng thứ nhất khoảng ba lần nhiều hơn so với dân số chung. Hơn 20% bệnh nhân loét tá tràng có tiền sử gia đình bị bệnh; loét dạ dày cũng có những nhóm thành viên trong gia đình bị ảnh hưởng như vậy.

Ngoài ra, có mối liên hệ không chắc chắn giữa loét tá tràng và nhóm máu O. Những bệnh nhân không tiết kháng nguyên ABO trong nước bọt và dịch vị có nguy cơ cao hơn. Lý do của những mối liên hệ về gen này chưa rõ.

Mối liên hệ về gen hiếm giữa tăng pepsinogen máu gia đình type I (kiểu hình về gen gây tăng tiết pepsin) và loét tá tràng. Tuy nhiên, H.pylori có thể làm tăng tiết pepsin và một phân tích hồi cứu huyết thanh của một gia đình được nghiên cứu trước khi khám phá H.pylori phát hiện nồng độ pepsin của họ cao chắc chắn có liên quan với nhiễm H.pylori.

Hút thuốc

Y văn cho thấy mối tương quan mạnh giữa hút thuốc lá và tỉ lệ mới bị Loét dạ dày-tá tràng, tử vong, biến chứng, tái phát và chậm lành bệnh. Những người hút thuốc có khả năng bị Loét dạ dày-tá tràng nhiều hơn người không hút thuốc 2 lần. Hút thuốc làm niêm mạc tăng nhạy cảm, giảm những yếu tố bảo vệ niêm mạc hoặc tạo môi trường thuận lợi hơn đối với nhiễm H.pylori, sự xâm nhập ở niêm mạc hang vị của H.pylori dày đặc hơn. Hút thuốc và H.pylori là những đồng yếu tố hình thành Loét dạ dày-tá tràng. Hút thuốc trong bệnh cảnh nhiễm H.pylori làm tăng nguy cơ tái phát Loét dạ dày-tá tràng.

Chấn động tâm lí

Nhiều nghiên cứu phát hiện những kết luận trái ngược nhau về vai trò của các yếu tố tâm lí trong bệnh sinh và diễn tiến tự nhiên của bệnh Loét dạ dày-tá tràng. Những chấn động cấp làm tăng nhịp tim, huyết áp, lo lắng, nhưng chỉ ở những bệnh nhân bị loét tá tràng chấn động cấp thực sự gây tăng tiết a-xít cơ bản đáng kể. Không có chứng minh rõ ràng về nhân cách ‘loét’. Những bệnh nhân bị loét điển hình có biểu hiện tâm lí tương tự dân số chung, nhưng hình như họ cảm nhận mức độ chấn động nhiều hơn. Ngoài ra, không có bằng chứng rằng các yếu tố nghề nghiệp khác biệt ảnh hưởng tỉ lệ mới bị bệnh loét.

Những tình huống gây chấn động nặng có thể gây Loét dạ dày-tá tràng như phỏng, chấn thương thần kinh trung ương, phẫu thuật và bệnh nội khoa trầm trọng. Bệnh toàn thân nặng, nhiễm trùng, hạ huyết áp, suy hô hấp và đa chấn thương làm tăng nguy cơ loét (do chấn thương) thứ phát.

Loét Cushing là loét dạ dày cấp đi kèm với chấn thương não hoặc bướu não gây tăng áp lực nội sọ, kích thích nhân thần kinh phế vị  kích thích acetylcholine

 kích thích thụ thể M3 ở tế bào thành của dạ dày  tăng tiết a-xít dạ dày. Điển hình là ổ loét sâu, đơn độc dễ thủng. Ngoài dạ dày, có thể loét ở thực quản đoạn thấp, hoặc phần đầu tá tràng.

Loét Curling là loét tá tràng cấp thường gặp ở bệnh nhân bị phỏng nặng gây giảm thể tích huyết tương, chiếm tỉ lệ 10%, nhất là ở trẻ em.

Rượu và chế độ ăn

Mặc dù rượu gây tổn thương niêm mạc dạ dày trên súc vật thử nghiệm, nhưng có vẻ như do sử dụng ethenol tuyệt đối. Rượu tinh khiết là lipid hòa tan và gây tổn thương niêm mạc cấp. Vì hầu hết mọi người không uống rượu tuyệt đối, nên chắc chắn không tổn thương niêm mạc ở nồng độ rượu dưới 10%. Rượu nồng độ thấp (5%) có thể kích thích tiết a-xít dạ dày vừa phải; nồng độ cao làm giảm tiết a-xít.

Một số loại thức ăn và đồ uống gây chứng khó tiêu. Không có bằng chứng cho thấy chế độ ăn đặc biệt nào gây bệnh Loét dạ dày-tá tràng. Các nghiên cứu dịch tễ không phát hiện mối liên quan giữa các thức uống có cà-phê, không có cà-phê hoặc cola, bia hoặc sữa với nguy cơ bệnh loét tăng. Thay đổi chế độ ăn không cần thiết ở bệnh nhân bị loét, trừ trường hợp cần tránh những thức ăn gây đau.

Những yếu tố căn nguyên bổ sung

Những tình trạng sau đây có thể đi kèm với Loét dạ dày-tá tràng:

Xơ gan
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
Viêm dạ dày dị ứng và viêm dạ dày tăng bạch cầu ái toan
Nhiễm Cytomegalovirus
Bệnh mảnh ghép tấn công ký chủ
Bệnh dạ dày do tăng ure máu
Viêm dạ dày Henoch-Schönlein
Bệnh dạ dày do chất ăn mòn
Bệnh Celiac
Bệnh dạ dày do mật
Bệnh tự miễn
Bệnh Crohn
Các bệnh viêm dạ dày dạng hạt khác (sarcoidosis, histiocytosis X, lao)
Các bệnh nhiễm khác, nhiễm Epstein-Barr virus, HIV, Helicobacter heilmannii, herpes simplex, cúm, giang mai, Candida albicans, histoplasmosis, mucormycosis và nhiễm giun tròn
Hóa trị, như 5-fluorouracil, methotrexate và cyclophosphamide
Tia xạ tại chỗ gây tổn thương niêm mạc, có thể gây loét tá tràng
Sử dụng cocaine cứng, gây co mạch cục bộ, làm giảm lưu lượng máu và có thể gây tổn thương niêm mạc

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Tiền sử

Điều tra tiền sử Loét dạ dày-tá tràng, nhiễm H.pylori, uống NSAIDs hoặc hút thuốc là cần thiết để có chẩn đoán đúng.

Bệnh sử

Loét dạ dày thường không thể phân biệt với loét tá tràng nếu chỉ đơn thuần dựa vào bệnh sử, mặc dù một số triệu chứng có thể gợi ý.

Đau thượng vị là triệu chứng thường gặp nhất trong loét dạ dày và trong loét tá tràng. Đau thượng vị có đặc trưng là cảm giác cồn cào khi đói hoặc nóng rát xảy ra sau bữa ăn – kinh điển, cảm giác này xảy ra ngay sau khi ăn trong loét dạ dày và 2-3 giờ sau bữa ăn trong loét tá tràng. Thức ăn hoặc antacide làm giảm đau do loét tá tràng, đối với loét dạ dày thuốc chỉ làm giảm đau rất ít.

Loét tá tràng thường khiến bệnh nhân thức giấc vào ban đêm. Khoảng 30-80% bệnh nhân loét tá tràng bị đau ban đêm, ngược lại chỉ 30-40% bệnh nhân loét dạ dày và 20-40% bệnh nhân bị chứng khó tiêu không loét bị đau ban đêm. Điển hình đau xuất hiện theo kiểu đau liên tục suốt ngày, tăng sau khi ăn no trong loét dạ dày hoặc tăng khi đói trong loét tá tràng. Đau lan ra sau lưng gợi ý loét dạ dày thủng vào tụy gây viêm tụy cấp.

Đau bụng ở bệnh nhân loét được giải thích bằng nhiều giả thuyết gồm tác động của a-xít trên thụ thể hóa học trong tá tràng, tăng độ nhạy của tá tràng với a-xít mật và pepsin hoặc vận động dạ dày tá tràng bị thay đổi.

Những biểu hiện khác có thể gặp gồm:

Khó tiêu, gồm ợ hơi, chướng hơi, căng bụng và khó dung nạp thức ăn béo
Tiết nước bọt nhiều
Ợ nóng
Khó chịu vùng ngực
Buồn nôn, nôn thường sau khi nôn bệnh nhân thấy dễ chịu hơn
Ói ra máu hoặc tiêu phân đen gặp do chảy máu ổ loét. Tiêu phân đen có thể từng đợt trong nhiều ngày hoặc nhiều lần trong một ngày duy nhất
Hiếm gặp, loét chảy máu lượng nhiều gây tiêu máu đỏ
Những triệu chứng đi kèm với thiếu máu (mệt mỏi, khó thở)
Đợt triệu chứng xảy ra đột ngột báo hiệu thủng

Loét dạ dày do NSAID có thể không triệu chứng, nhất là ở những người lớn tuổi. Những ‘dấu hiệu báo động’ khiến bệnh nhân phải đến khám tiêu hóa gồm:

thiếu máu
tiêu phân đen do chảy máu đường tiêu hóa
mau no
sụt cân
nuốt đau hoặc khó nuốt tăng dần
nôn tái đi tái lại
tiền sử gia đình bị ung thư đường tiêu hóa

Khám thực thể

Loét dạ dày-tá tràng không biến chứng, ít dấu hiệu lâm sàng và không đặc hiệu, gồm những dấu hiệu sau:

Đau thượng vị (thường nhẹ)
Đau ¼ trên phải gợi ý căn nguyên đường mật hoặc hiếm hơn là Loét dạ dày-tá tràng
Tiếng óc ách do biến chứng hẹp môn vị một phần hoặc hoàn toàn

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Nghi ngờ Loét dạ dày-tá tràng ở bệnh nhân có khó chịu và đau thượng vị; tuy nhiên, những triệu chứng này không đặc hiệu. Không đáp ứng với điều trị Loét dạ dày-tá tràng thông thường nên nghĩ đến những chẩn đoán khác chứ không phải là Loét dạ dày-tá tràng lành tính và phải nội soi hoặc chụp X quang bụng.

Chứng khó tiêu không loét hoặc khó tiêu chức năng

Chứng khó tiêu chức năng là chẩn đoán loại trừ ở bệnh nhân bị đau thượng vị mạn và không có bệnh thực thể. Bệnh nhân chủ yếu đau thượng vị được qui cho là chứng khó tiêu kiểu loét hoặc có triệu chứng đầy bụng sau bữa ăn được qui cho chứng khó tiêu vận động.

Bệnh Crohn

Bệnh Crohn có thể ảnh hưởng bất cứ nơi nào của đường tiêu hóa từ niêm mạc miệng đến trực tràng. Mặc dù Crohn có thể khu trú ở tá tràng và hồi tràng, nhưng hiếm gặp Crohn khu trú ở dạ dày.

Hội chứng vành cấp

Phình động mạch chủ bụng

Viêm đường mật

Viêm túi mật

Sỏi mật

Viêm thực quản

Viêm dạ dày cấp

Viêm dạ dày mạn

Viêm dạ dày ruột

Bệnh trào ngược dạ dày thực quản
Viêm gan virus

CẬN LÂM SÀNG

Hầu hết ở bệnh nhân Loét dạ dày-tá tràng không biến chứng, những thử nghiệm thường qui thường không có ích trong chẩn đoán bệnh. Nếu nghi ngờ chẩn đoán, các thử nghiệm công thức máu, chức năng gan, amylase và lipase có thể hữu ích để phân biệt chẩn đoán. Công thức máu và sắt huyết thanh giúp phát hiện thiếu máu, thiếu máu là dấu hiệu báo động chỉ định nội soi sớm để loại bỏ những căn nguyên khác gây mất máu đường tiêu hóa mạn.

Những bệnh nhân đáp ứng với điều trị Loét dạ dày-tá tràng tối ưu không cần thử nghiệm đặc biệt. Tuy nhiên, những bệnh nhân khó chữa (không lành sau 8 tuần điều trị) hoặc tái phát nên định lượng nồng độ gastrin máu và calci máu để tầm soát bướu gastrin và đa tân sinh nội tiết (MEN). Nên khảo sát a-xít dạ dày của những bệnh nhân này để xác định xem có phải loét là do tăng tiết a-xít dạ dày (cung lượng a-xít cơ bản vượt quá 10 mEq/giờ) hoặc do giảm khả năng bảo vệ. Những bệnh nhân bị Loét dạ dày-tá tràng khó chữa hoặc tái phát cần thử nghiệm H.pylori.

X quang dạ dày tá tràng cản quang

X quang dạ dày tá tràng cản quang là phương pháp chẩn đoán loét dạ dày và loét tá tràng phổ biến và được chấp nhận.

Mặc dù là thử nghiệm ít xâm lấn so với nội soi, nhưng chụp X quang dạ dày tá tràng cản quang bị hạn chế vì độ chính xác và độ nhạy kém để xác định tổ thương ở niêm mạc hoặc phân biệt loét lành tính với ác tính. Ở những bệnh nhân có biến dạng giải phẫu do phẫu thuật dạ dày trước đó hoặc sẹo do viêm mạn, có thể khó đọc phim chụp dạ dày tá tràng cản quang. X quang dạ dày tá tràng có tỉ lệ âm giả 30% và dương giả 10%.

Nội soi chẩn đoán Loét dạ dày-tá tràng

Nội soi thực quản dạ dày tá tràng là phương pháp trực tiếp và chính xác nhất để chẩn đoán Loét dạ dày-tá tràng. Ngoài việc nhận biết ổ loét, vị trí và kích thước ổ loét, chuyên gia nội soi còn có cơ hội phát hiện những sang thương khó thấy ở niêm mạc và sinh thiết tổn thương để khảo sát mô học. Sinh thiết qua nội soi được chỉ định đối với tất cả các trường hợp loét dạ dày được phát hiện tại thời điểm chẩn đoán. Hầu hết loét tá tràng lành tính, nên không cần phải sinh thiết để chẩn đoán trong những trường hợp thông thường.

Nội soi chẩn đoán H.pylori

Thử nghiệm H.pylori qua nội soi là những thử nghiệm xâm lấn gồm thử nghiệm urease nhanh, mô học và nuôi cấy thường sử dụng để chẩn đoán nhiễm H.pylori, nhưng thử nghiệm này có thể âm giả ở những bệnh nhân điều trị thuốc ức chế bơm proton.

Thử nghiệm urease nhanh

Thử nghiệm urease nhanh được xem là thử nghiệm chẩn đoán qua nội soi được chọn. Sự hiện diện của H.pylori trong mẫu niêm mạc dạ dày được phát hiện dựa vào urease của vi khuẩn. Mẫu sinh thiết được đặt vào dung dịch hoặc gel có chứa urea và đỏ phenol. Nếu trong mẫu sinh thiết có urease của H.pylori, urea bị thủy phân phóng thích ammonia, pH môi trường tăng và đổi sang màu hồng. Tại thời điểm 3 giờ, độ nhạy của thử nghiệm là 90%. Độ đặc hiệu 95%. Sử dụng kỹ thuật này, cho chẩn đoán nhanh hơn khảo sát mô học.

Khảo sát mô học mẫu sinh thiết nhuộm eosin và hematoxylin chuẩn

Khảo sát mô học các mảnh sinh thiết ở hang vị trong khi nội soi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán H.pylori.

Nuôi cấy

Nội soi lấy mẫu để nuôi cấy H.pylori. Tuy nhiên, nuôi cấy thường qui H.pylori

thường không thực hiện vì vi khuẩn khó mọc.

Định type H.pylori

Việc phát hiện và phân týp H.pylori có thể được thực hiện bằng nhiều phương pháp như giải trình tự, PCR và lai phân tử với mẫu dò đặc hiệu. Phương pháp PCR đã được sử dụng thành công để phát hiện và phân týp cagA và vacA trực tiếp từ mẫu sinh thiết dạ dày. Thử nghiệm có độ nhạy 64% và độ đặc hiệu 80%.

Các thử nghiệm H.pylori khác

Thử nghiệm H.pylori chủ yếu cho tất cả bệnh nhân bị Loét dạ dày-tá tràng.

Huyết thanh chẩn đoán H.pylori

Thử nghiệm máu tìm kháng thể kháng H.pylori là thử nghiệm dễ thực hiện, nhanh và rẻ. Có độ nhạy 85% và độ đặc hiệu 79% để chẩn đoán nhiễm trùng H.pylori. Tuy nhiên, thử nghiệm này không phân biệt được nhiễm H.pylori đã xảy ra trong quá khứ và đang nhiễm H.pylori. Kháng thể vẫn còn có thể được phát hiện trong huyết thanh nhiều tháng sau điều trị tiệt trừ thành công. Do đó, không sử dụng thử nghiệm này để chứng minh hiệu quả của việc tiệt trừ vi khuẩn.

Tìm kháng nguyên trong phân

Thử nghiệm kháng nguyên trong phân là thử nghiệm không xâm lấn, xác định nhiễm trùng H.pylori hoạt động nhờ phát hiện kháng nguyên H.pylori trong phân. Thử nghiệm này chính xác hơn thử nghiệm kháng thể và ít tốn kém hơn so với thử nghiệm thở urea. Thử nghiệm tìm kháng nguyên H.pylori trong phân có độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 93% để chẩn đoán nhiễm trùng H.pylori. Thử nghiệm này được sử dụng để chẩn đoán nhiễm H.pylori và để xác nhận hiệu quả của việc tiệt trừ H.pylori nếu được thực hiện ít nhất 4 tuần sau khi điều trị.

Thở Urea

Thử nghiệm thở urea phát hiện nhiễm H.pylori đang hoạt động dựa vào hoạt tính enzym urease của vi khuẩn. Nhờ sự hiện diện của urease (do H.pylori sản xuất) carbon đồng vị được đánh dấu (C¹³ hoặc C¹⁴) được sản sinh ra trong dạ dày, được hấp thu vào máu, khuếch tán vào phổi và thở ra. Thử nghiệm này không xâm lấn, cho kết quả nhanh trong vòng 20 phút, chính xác nhất để chẩn đoán nhiễm H.pylori, có độ nhạy và độ đặc hiệu 95%; thường được sử dụng để chứng minh hiệu quả của việc tiệt trừ vi khuẩn. Tuy nhiên, thử nghiệm này khá đắt tiền.

Thử nghiệm kích thích Secretin

Thử nghiệm kích thích tiết secretin có thể cần thiết nếu không thể chẩn đoán hội chứng Zollinger-Ellison dựa vào nồng độ gastrin máu đơn thuần. Thử nghiệm này có thể giúp chẩn đoán phân biệt hội chứng Zollinger-Ellison với các tình trạng bệnh khác đi kèm với nồng độ gastrin máu cao, như điều trị kháng tiết bằng các thuốc ức chế bơm proton, suy thận hoặc hẹp môn vị.

BIẾN CHỨNG

Xuất huyết, thủng/xuyên thấu và hẹp môn vị vẫn còn là những biến chứng chính đi kèm với Loét dạ dày-tá tràng mặc dù khả năng có được của thuốc trị loét có hiệu quả. Ở Mỹ, tỉ lệ biến chứng mỗi năm từ 2-5%.

Ung thư dạ dày

Bệnh nhân bị loét dạ dày có nguy cơ phát triển thành ung thư dạ dày. Nguy cơ này khoảng 2% trong 3 năm đầu. Một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng là nhiễm H.pylori. H.pylori đi kèm với viêm teo dạ dày, viêm teo dạ dày tạo điều kiện thúc đẩy thành ung thư dạ dày. Nhiễm H.pylori đi kèm với lymphoma dạ dày hoặc lymphoma dạng MALT. Niêm mạc dạ dày bình thường không có mô dạng lympho. Nhiễm H.pylori khiến tiếp nhận thâm nhập tế bào dạng lympho và hình thành các đám hoặc nang dạng lympho từ đó bướu lymphoma dạng MALT phát triển. Tiệt trừ H.pylori rất quan trọng trong nhóm bệnh nhân này vì tiệt trừ H.pylori cho thấy giảm lymphoma dạng MALT. Cần nghi ngờ bệnh ác tính nếu loét dạ dày kéo dài không lành.

Xuất huyết tiêu hóa

(Bài đọc thêm ‘Chẩn đoán Xuất huyết tiêu hóa’, sách Bệnh học Nội)

Xuất huyết tiêu hóa ảnh hưởng đến 5-20% (thường là loét tá tràng) và là biến chứng thường gặp nhất trong Loét dạ dày-tá tràng. Xuất huyết thường xảy ra ở nam nhiều hơn nữ. khoảng 75-80% trường hợp xuất huyết tự ngừng.

Biểu hiện lâm sàng thường gặp là tiêu phân đen đơn thuần hoặc tiêu phân đen kèm nôn ra máu; hiếm khi tiêu máu đỏ.

Chẩn đoán mức độ xuất huyết có thể dựa vào các dấu hiệu lâm sàng sau:

	nhẹ	trung bình	nặng
Lượng máu mất	<1 L	1–2 L	2 L
Huyết áp tâm thu	bình thường > 90 mmHg	giới hạn dưới bình thường 80 – < 90 mmHg	hạ áp < 80 mmHg
Hạ áp tư thế	Không	có thể	chắc chắn
Mạch nhanh	Không 90 – < 100 lần/ ph	vừa phải  100 – 120 l / ph	nhiều (>120 lần/phút)
Da	ấm, tưới máu tốt	đổ mồ hôi	mát – lạnh, ẩm ướt
Nhịp thở	bình thường	bình thường – giảm nhẹ	bất thường
Nước tiểu	bình thường	giảm	vô niệu
Tri giác	tỉnh/lo âu	lo âu	lẫn lộn/ngủ gà

Nguồn: Initial Management of Acute Upper Gastrointestinal Bleeding: From Initial Evaluation up to Gastrointestinal Endoscopy – Cappell MS Friedel D – Med Clin N Am 92 (2008) 491–509.

Cần lưu ý:

tốc độ mất máu và lượng máu mất là quan trọng
ở người trẻ khỏe
- mất 500ml máu trong 15 phút: có thể không có triệu chứng
- mất 1000ml máu / 15 phút: nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, mệt mỏi
- mất 2000ml máu trong 15 phút: sốc nặng, tử vong

Tiên lượng Xuất huyết tiêu hóa trên do Loét dạ dày-tá tràng theo tiêu chuẩn Rochall để đánh giá nguy cơ tử vong:

Yếu tố đánh giá	Điểm 0	Điểm 1	Điểm 2	Điểm 3	Điểm tối đa cho yếu tố này
Tuổi (năm)	< 60	≥ 0 & ≤ 79	≥ 80		Tối đa 2
Tình trạng choáng	Không (Mạch <100 HATT ≥ 100)	Nhịp tim nhanh (Mạch ≥ 100 HATT ≥ 100)	Hạ huyết áp HATT < 100 mmHg		Tối đa 2
Bệnh kèm theo	Không		Suy tim Thiếu máu cơ tim Bệnh ác tính chưa di căn	Suy thận Suy gan Bệnh ác tính di căn	Tối đa 3
Chẩn đoán bệnh dựa nội soi	Hội chứng Mallory Weiss Không tổn thương	Loét dạ dày-tá tràng Viêm trợt Viêm thực quản	Bệnh ác tính của đường tiêu hóa		Tối đa 2
Dấu hiệu mới xuất huyết khi nội soi	Không cục máu đông Chấm đen phẳng		Máu trong đường tiêu hóa Đang chảy máu Cục máu đông Lộ mạch		Tối đa 2

Thủng

Thủng thường gặp ở người lớn tuổi điều trị NSAID kinh niên và thường gặp trong loét dạ dày nhiều hơn so với loét tá tràng. Tỉ lệ thủng ở nam cao hơn nữ. Khoảng 15% bệnh nhân tử vong do thủng ổ loét. Bệnh cảnh lâm sàng nặng và cấp. Bệnh sử và khám thực thể gợi ý chẩn đoán thủng. Dấu hiệu hơi tự do trong bụng chiếm tỉ lệ khoảng 70% trường hợp.

Khoảng 5-10% bệnh nhân Loét dạ dày-tá tràng bị thủng vào xoang bụng. Thủng tự do xảy ra khi các chất chứa trong lòng dạ dày hoặc tá tràng đổ vào xoang bụng. Đây là một tình trạng bụng cấp, dễ chẩn đoán.

5-10% ổ loét xói mòn toàn bộ thành dạ dày hoặc tá tràng vào cơ quan kề cận như tụy (thường gặp nhất), ống mật, gan, ruột non hoặc ruột già. Đợt khởi phát của

các biến chứng đi kèm như viêm tụy cấp, viêm đường mật hoặc tiêu ra thức ăn chưa tiêu hóa gợi ý chẩn đoán bệnh. Chẩn đoán thủng vào các cơ quan khó hơn thủng tự do.

Hẹp môn vị

Ít hơn 5% bệnh nhân bị hẹp môn vị. Loét tá tràng thường gây hẹp môn vị nhiều hơn loét dạ dày. Loét dạ dày-tá tràng có thể gây hẹp môn vị với nhiều mức độ hẹp khác nhau do viêm sưng phồng ống môn vị hoặc do sẹo xơ hóa mạn tính. Bệnh nhân bị hẹp môn vị thường có bệnh sử buồn nôn, nôn và đau thượng vị hoặc đầy bụng. Cận lâm sàng có thể thấy thiếu máu, albumin huyết thanh thấp và kiềm hóa tăng kali máu. Khảo sát quang tuyến thường giúp chẩn đoán, bóng dạ dày to kèm mức nước hơi. Nội soi là phương pháp tốt nhất để đánh giá hẹp môn vị sau khi giải áp dạ dày 12-24 giờ.

TIÊN LƯỢNG

Khi giải quyết được nguyên nhân cơ bản, tiên lượng tốt. Hầu hết bệnh nhân được điều trị tiệt trừ nhiễm H.pylori thành công, tránh sử dụng NSAIDs và điều trị kháng tiết thích hợp. Tiệt trừ nhiễm H.pylori làm thay đổi diễn tiến tự nhiên của bệnh, giảm tỉ lệ loét tái phát từ 60-90% còn khoảng 10-20%. Tuy nhiên, hiện nay tỉ lệ loét tại phát cao hơn báo cáo trước đây, gợi ý số ca bệnh loét không do nhiễm H.pylori gia tăng.

Đối với loét do NSAID, tỉ lệ mới bị thủng khoảng 0,3% mỗi bệnh nhân mỗi năm và tỉ lệ mới bị hẹp môn vị khoảng 0,1% mỗi bệnh nhân mỗi năm. Vừa loét dạ dày vừa loét tá tràng, tỉ lệ bị biến chứng trong tất cả các nhóm tuổi là khoảng 1- 2% mỗi vết loét mỗi năm.

Tỉ lệ tử vong do Loét dạ dày-tá tràng khoảng 1/100.000 ca. Nếu xem xét tất cả những bệnh nhân loét tá tràng, tỉ lệ tử vong do xuất huyết do loét tá tràng khoảng 5%. Trong 20 năm qua, tỉ lệ tử vong do xuất huyết tiêu hóa do loét không thay đổi đáng kể mặc dù sự xuất hiện của các thuốc kháng thụ thể histamine-2 và các thuốc ức chế bơm proton. Tuy nhiên, chứng cứ từ các phân tích gộp và những nghiên cứu khác cho thấy tỉ lệ tử vong do Loét dạ dày-tá tràng xuất huyết giảm khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton sau khi điều trị cầm máu qua nội soi thành công.

PHÒNG NGỪA

Béo phì có liên quan với bệnh Loét dạ dày-tá tràng, nên tư vấn về hiệu quả của việc giảm cân. Tư vấn giảm chấn động tâm lí có thể có lợi trong những trường hợp riêng lẻ nhưng không cần thiết thường qui.

Phòng ngừa cấp một loét do NSAID gồm:

Tránh sự dụng NSAIDs khi không cần thiết
Sử dụng acetaminophen hoặc salicylates nonacetylated nếu được
Sử dụng liều hiệu quả thấp nhất NSAID và chuyển sang NSAIDs ít độc hơn, như NSAIDs thế hệ mới hơn hoặc các thuốc ức chế cyclooxygenase- 2 (COX-2), ở bệnh nhân có nguy cơ cao mà không có bệnh tim mạch

Cân nhắc điều trị phòng ngừa đối với những bệnh nhân:

Bệnh nhân bị loét do NSAID, cần điều trị NSAID kinh niên mỗi ngày
Bệnh nhân trên 0 tuổi
Bệnh nhân có tiền sử Loét dạ dày-tá tràng hoặc biến chứng như xuất huyết tiêu hóa
Bệnh nhân sử dụng steroids hoặc kháng đông đồng thời hoặc bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng đồng thời

Phác đồ làm giảm đáng kể nguy cơ Loét dạ dày-tá tràng do NSAID gồm sử dụng thuốc đồng phân prostaglandin hoặc thuốc ức chế bơm prtoton.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Greenwald AD, Brandt JL (2010). The Upper Gastrointestinal Tract. In: Fillit MH, Rockwood K, Woodhouse K. Brocklehurst’s Textbook of Geriatric medicine and Gerontology, 7^th ed., 614-615. Saunders, Philadelphia.
Gyawali CP, Manasra A (2010). Gastrointestinal Diseases. In: Foster C, Mistry FN, Peddi FP, Sharma S. The Washington Manual of Medical Therapeutics, 33^rd ed., 596-599. Wolters Kluwer  Lippincott Williams & Wilkins, United States.
Gyawali CP (2012). Upper Gastrointestinal Bleeding. In: Kollef M, Isakow

W. The Washington Mannual of Critical Care. 2^nd 397-407. Wolters Kluwer 

Lippincott Williams & Wilkins, USA.

Malfertheiner P, Chan LKF, McColl LEK (2009). Peptic ulcer disease. Lancet, 374: 1449-1461.
Valle DJ (2010). Peptic Ulcer Diseases and Related Disorders. In: Longo LD, Fauci SA. Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 125-144. The McGraw-Hill Companies, China.

Tháng 12 6, 2023

Approach to the management of wide QRS complex tachycardias
Author:

Leonard I Ganz, MD, FHRS, FACC

Section Editors:

Peter J Zimetbaum, MD

Ary L Goldberger, MD

James Hoekstra, MD

Deputy Editor:

Brian C Downey, MD, FACC

Contributor Disclosures

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.

Literature review current through: Oct 2017. | This topic last updated: Jul 20, 2017.

INTRODUCTION — Tachycardias are broadly categorized based upon the width of the QRS complex on the electrocardiogram (ECG).

●A narrow QRS complex (<120 msec) reflects rapid activation of the ventricles via the normal His-Purkinje system, which in turn suggests that the arrhythmia originates above or within the atrioventricular (AV) node (ie, a supraventricular tachycardia [SVT]).

●A widened QRS (≥120 msec) occurs when ventricular activation is abnormally slow for one of the following reasons (see “Approach to the diagnosis of wide QRS complex tachycardias”, section on ‘Causes of WCT’):

•The arrhythmia originates outside of the normal conduction system (ie, ventricular tachycardia [VT])

•Abnormalities within the His-Purkinje system (ie, SVT with aberrancy)

•Pre-excitation with an SVT conducting antegrade over an accessory pathway, resulting in direct activation of the ventricular myocardium

A wide complex tachycardia (WCT) represents a unique clinical challenge for two reasons:

●Diagnosing the arrhythmia is difficult – Although most WCTs are due to VT, the differential diagnosis includes a variety of SVTs. Diagnostic algorithms to differentiate these two etiologies are complex and imperfect.

●Urgent therapy is often required – Patients may be unstable at the onset of the arrhythmia or deteriorate rapidly at any time, particularly if the WCT is VT [1-4].

The management of patients with a wide QRS complex tachycardia will be discussed here. The clinical manifestations, diagnosis, and initial evaluation of patients with a wide QRS complex tachycardia, as well as discussion of narrow QRS complex tachycardias, is presented separately. (See “Approach to the diagnosis of wide QRS complex tachycardias” and “Overview of the acute management of tachyarrhythmias” and “Secondary prevention of sudden cardiac death in heart failure and cardiomyopathy” and “Clinical manifestations, diagnosis, and evaluation of narrow QRS complex tachycardias”.)

MANAGEMENT — The acute management of a patient with wide complex tachycardia (WCT) depends on the hemodynamic stability of the patient. Urgent or emergency management is required in unstable patients, with management taking precedence over further diagnostic workup until the patient has been stabilized. Following initial management and stabilization of the patient, chronic management of the patient with WCT will be directed by the etiology of the WCT (supraventricular versus ventricular).

Initial management — All patients with a WCT should have a brief immediate assessment of the symptoms, vital signs, and level of consciousness to determine if they are hemodynamic stable or unstable. While the assessment of hemodynamic status is being performed by a clinician, other members of the health care team should:

●Administer supplemental oxygen

●Establish intravenous access

●Send blood for appropriate initial studies (see “Approach to the diagnosis of wide QRS complex tachycardias”, section on ‘Ancillary testing’)

●Attach the patient to a continuous cardiac monitor

●Obtain a 12-lead electrocardiogram (ECG)

Differentiation between a hemodynamically stable versus unstable patient is as follows (see “Approach to the diagnosis of wide QRS complex tachycardias”, section on ‘Assessment of stability’):

●An unstable patient will have evidence of hemodynamic compromise, such as hypotension, altered mental status, chest pain, or heart failure, but generally remains awake with a discernible pulse. Patients who become unresponsive or pulseless are considered to have a cardiac arrest and are treated according to standard resuscitation algorithms.

●A stable patient shows no evidence of hemodynamic compromise despite a sustained rapid heart rate, but should have continuous monitoring and frequent reevaluations due to the potential for rapid deterioration as long as the WCT persists.

Patients who are initially stable may rapidly become unstable, particularly in the setting of extremely rapid heart rates (greater than 200 beats per minute) or significant underlying cardiac comorbidities.

Unstable patients — Hemodynamic compromise may occur with any WCT, regardless of the etiology, but is more likely in patients with ventricular tachycardia (VT). Patients who are felt to be hemodynamically unstable require prompt treatment with electrical cardioversion/defibrillation to prevent further clinical deterioration or sudden cardiac arrest (SCA).

●Patients with WCT who are hemodynamically unstable and pulseless, or who become pulseless during the course of evaluation and treatment, should be managed according to standard advance cardiac life support (ACLS) resuscitation algorithms, with immediate high-energy countershock and cardiopulmonary resuscitation (CPR) (algorithm 1). Patients should initially be treated with a synchronized (if possible) 120 to 200 joule shock from a biphasic defibrillator or a 360 joule shock from a monophasic defibrillator; if synchronization is not possible, then an unsynchronized countershock should be delivered, typically at higher energy doses [5]. (See “Advanced cardiac life support (ACLS) in adults” and “Basic life support (BLS) in adults” and “Supportive data for advanced cardiac life support in adults with sudden cardiac arrest”.)

●For patients with WCT who are hemodynamically unstable, but still responsive with a discernible blood pressure and pulse, we recommend urgent cardioversion (with procedural sedation when feasible). The selection of energy level and the choice between synchronized and unsynchronized shocks depends on the clinical situation (algorithm 2):

•If the QRS complex and T wave can be distinguished, an attempt at emergent synchronized cardioversion can be performed. Initial cardioversion is performed with a synchronized shock of 100 joules using either a biphasic or monophasic defibrillator, with upward titration of the energy if additional shocks are needed [5].

•If the QRS complex and T wave cannot be distinguished accurately, a synchronized shock is not possible. Patients should initially be treated with an unsynchronized 120 to 200 joule shock from a biphasic defibrillator or a 360 joule shock from a monophasic defibrillator [5].

•Intravenous analgesics or sedatives should be cautiously administered if the blood pressure will tolerate their use. However, the use of such agents must be balanced against the risks of further hemodynamic deterioration, and therapy should not be unnecessarily delayed if the ability to administer conscious sedation is not readily available.

Stable patients with uncertain WCT etiology — In a patient with WCT who is hemodynamically stable, additional time may be spent attempting to determine the diagnosis. If the initial diagnosis of WCT was made from a single-lead rhythm strip, a full 12-lead ECG should be obtained during the WCT and methodically reviewed as this may provide additional clues to the etiology. In addition, a trial of vagal maneuvers and/orpharmacologic intervention can provide both diagnostic information and, on occasion, prove therapeutic if there is resolution of the WCT. (See “Approach to the diagnosis of wide QRS complex tachycardias”, section on ‘Evaluation of the electrocardiogram’.)

For hemodynamically stable patients with WCT which is regular and monomorphic in whom the etiology of the WCT remains uncertain, we suggest the following approach (algorithm 2):

●Perform vagal maneuvers (Valsalva, carotid sinus massage, etc) – Introducing transient block at the atrioventricular (AV) node can serve as a diagnostic/therapeutic challenge. Most supraventricular tachycardias (SVTs) are AV node dependent (eg, atrioventricular nodal reentrant tachycardia, atrioventricular reentrant tachycardia [AVRT]), so transient AV nodal block will terminate most SVTs. Atrial flutter and atrial tachycardia may be “unmasked” by transient AVN block. Vagal maneuvers should have no significant effect on VT. (See “Vagal maneuvers”.)

●Administer adenosine – Intravenous adenosine has essentially the same effect as vagal maneuvers on SVT and atrial flutter/tachycardia. Some idiopathic VTs (eg, right ventricular outflow tract [RVOT] VT) may terminate with adenosine. Resuscitation equipment should be immediately available as rarely adenosine will precipitate hemodynamic collapse. The initial dose of adenosine is 6 mg; if this has no effect, 12 mg can be administered.

●Avoidance of other pharmacologic agents – Intravenous beta blockers, calcium channel blockers, and digoxin are not typically used, due to the potential for hemodynamic deterioration (often the result of hypotension) in patients with a previously stable WCT.

●Further treatment is directed by the response to vagal maneuvers and/or adenosine, specifically targeting VT or the relevant SVT. If the WCT persists and the etiology remains uncertain, we proceed as though the WCT is VT and treat accordingly. (See ‘Stable patients with known WCT etiology’ below.)

While any ECG analysis and diagnostic/therapeuticmaneuvers are being performed, close observation and continuous ECG monitoring are paramount, as patients with WCT who appear stable initially may experience a rapid deterioration of their clinical status with little or no warning.

Vagal maneuvers — In patients with WCT of uncertain etiology, the response to vagal maneuvers may provide insight to the mechanism responsible for the arrhythmia. We perform one or more vagal maneuvers in all patients with WCT who are hemodynamically stable, often while preparing for pharmaceutical therapy or cardioversion. However, these interventions are associated with some risk, primarily the potential for hemodynamic deterioration in a borderline unstable patient, and as such should only be performed by experienced individuals in an environment capable of dealing with potential sequelae.

Vagal maneuvers increase parasympathetic input to the heart, which slows the rate of sinus node impulse formation and slows AV node conduction velocity while simultaneously lengthening the refractory period. The Valsalva maneuver and carotid sinus massage, two of the most commonly performed vagal maneuvers which enhance vagal tone and therefore depresses sinus and AV nodal activity, can be easily and quickly done at the bedside. (See “Vagal maneuvers”.)

Examples of how various arrhythmias respond to vagal stimulation include (see “Clinical manifestations, diagnosis, and evaluation of narrow QRS complex tachycardias”, section on ‘Possible outcomes following vagal maneuvers or adenosine administration’):

●Sinus tachycardia will gradually slow during the maneuver and then accelerate upon completion of the maneuver.

●During atrial tachycardia or atrial flutter, the ventricular response will transiently slow (due to increased AV nodal blockade). The arrhythmia itself, which occurs within the atria, is usually unaffected.

●A paroxysmal SVT (either atrioventricular nodal reentrant tachycardia [AVNRT] or AVRT) will frequently terminate because of the dependence on the AV node.

●VT is generally unaffected by vagal maneuvers, although these maneuvers may slow or block retrograde conduction. In some cases, this response exposes AV dissociation by altering the sinus rate (or PP intervals). Rarely, VT terminates in response to carotid sinus pressure.

Pharmacologic interventions — In patients with WCT of uncertain etiology, the response to the administration of certain drugs can provide diagnostic information, which in certain circumstances may also provide a therapeutic benefit (eg, adenosine which may terminate some SVTs). However, some drugs used for the diagnosis or treatment of SVT (eg, verapamil, adenosine, or beta blockers) can cause severe hemodynamic deterioration (often the result of hypotension) in patients with a previously stable VT, potentially resulting in ventricular fibrillation (VF) and cardiac arrest [1-3]. Thus, other than adenosine, these medications are generally reserved for the treatment of patients in whom the diagnosis of SVT is already known; they are rarely used for diagnostic purposes for a WCT. (See ‘Supraventricular tachycardia’below.)

Adenosine slows conduction time through the AV node. Arrhythmias that are dependent upon the AV node (eg, AVNRT, AVRT) will frequently be terminated following adenosine administration. Adenosine will usually not terminate other non-AV node dependent arrhythmias; a subgroup of atrial tachycardias may be adenosine sensitive. In addition, some idiopathic VTs (specifically RV outflow tract VT) may terminate with adenosine. If the tachycardia does not terminate, the ventricular response following adenosine administration is often helpful in distinguishing the etiology of the WCT. Not infrequently, adenosine will promote the conversion of SVT to atrial fibrillation (AF). If the patient has underlying Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome, this may lead to extremely rapid ventricular rates, and potentially deterioration to VF. Thus, an external defibrillator should always be available. (See “Clinical manifestations, diagnosis, and evaluation of narrow QRS complex tachycardias”, section on ‘Possible outcomes following vagal maneuvers or adenosine administration’.)

●If there is no change in the ventricular rate and rhythm, the WCT is likely VT. One exception would be if the adenosine was not properly administered (ie, rapid intravenous push followed by saline flush) and, because of its short half-life and metabolism by red blood cells, did not reach the heart.

●If the ventricular activity temporarily slows or ceases (for 5 to 10 seconds), the remaining atrial activity is typically easily seen on the ECG and can be analyzed to determine the etiology of WCT. A second dose of 12 mg of adenosine, although appropriate for the treatment of known SVT, is probably not appropriate for WCT that is not known to be SVT.

Adenosine is administered via rapid intravenous push, followed immediately by 10 mL saline flush. Common side effects include facial flushing, shortness of breath, palpitations, chest pain, and lightheadedness. (See “Clinical manifestations, diagnosis, and evaluation of narrow QRS complex tachycardias”, section on ‘Administration and side effects’.)

Stable patients with known WCT etiology — In a patient with WCT who is hemodynamically stable, therapy may be targeted to the specific arrhythmia (VT or SVT) when identifiable from the available data. (See “Approach to the diagnosis of wide QRS complex tachycardias”, section on ‘Our approach’.)

●VT should be suspected in patients with clearly identified AV dissociation, patients with QRS concordance and a right superior axis (or axis shift of greater than 40 degrees from baseline), and in patients with known structural heart disease. VT is typically regular, though slight variation of the RR interval may be seen.

●SVT should be suspected in young patients with structurally normal hearts in whom none of the historical (eg, family history of sudden cardiac death), physical, or ECG criteria supporting VT are present, or in patients with a history of SVT with a similar presentation. The RR interval in SVT is generally very regular.

●Significant irregularity in a WCT is most often seen in patients with AF and aberrant conduction, though polymorphic VT is also irregular. Patients with AF should have similar QRS morphologies for every beat, while the QRS morphology varies in polymorphic VT. An important exception is pre-excited AF in patients with WPW syndrome, in which the QRS morphology is variable in width and morphology. (See “Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of the Wolff-Parkinson-White syndrome”, section on ‘Atrial fibrillation’.)

Ventricular tachycardia — Once the WCT has been established as VT, therapy should be promptly provided. Patients with VT who are hemodynamically stable may remain stable or may become unstable rapidly and without warning. The choice of initial treatments for hemodynamically stable VT includes electrical or pharmacologic cardioversion. Some of our experts proceed directly to electrical cardioversion, while others prefer to begin with an intravenous antiarrhythmic agent and reserve cardioversion for refractory patients or for those who become unstable.

●If electrical cardioversion with appropriate procedural sedation is the chosen approach, intravenous analgesics or sedatives should be cautiously administered if the blood pressure will tolerate their use. If the QRS complex and T wave can be distinguished, an attempt at emergent synchronized cardioversion can be performed with a synchronized shock of 100 joules using either a biphasic or monophasic defibrillator. If the QRS complex and T wave cannot be distinguished accurately, and a synchronized shock is not possible, we administer an unsynchronized 120 to 200 joule shock from a biphasic defibrillator or a 360 joule shock from a monophasic defibrillator.

●If pharmacologic cardioversion is the chosen approach, we administer intravenous amiodarone (150 mg IV over 10 minutes, followed by 1 mg/minute for the next six hours) or procainamide (20 to 50 mg per minute until arrhythmia terminates or a maximum dose of 17 mg/kg is administered). Often administration of these drugs may result in hypotension, which may hasten the need for electrical cardioversion. (See ‘Recurrent or refractory WCT’ below.)

●Any associated conditions should be treated, including cardiac ischemia, heart failure, electrolyte abnormalities, or drug toxicities.

●For patients with one of the known syndromes of VT in structurally normal hearts, calcium channel blockers or beta blockers may be used, particularly if the patient has been successfully treated in the past with such medications. These drugs can be used either to terminate the arrhythmia, or after cardioversion to suppress recurrences. (See “Monomorphic ventricular tachycardia in the absence of apparent structural heart disease”.)

Given the risk for hemodynamic deterioration at any time, an external defibrillator should be immediately available at all times prior to and during the administration of any antiarrhythmic drugs.

Supraventricular tachycardia — Once the WCT has been definitively established as SVT, therapy directed at the SVT may be given. In such cases, management is similar to an SVT with a normal QRS duration. The ECG recording when the tachycardia slows or terminates can provide valuable information for diagnosing the specific type of SVT. Thus, in a stable patient, a continuous rhythm strip, preferably a 12-lead rhythm strip, should be recorded during any intervention intended to terminate the arrhythmia or slow the ventricular response.

For patients with known SVT, we suggest the following approach:

●If the SVT is likely to be AVNRT or AVRT, or if the specific SVT diagnosis is uncertain, the following treatments are recommended:

•Vagal maneuvers – We recommend Valsalva maneuver or carotid sinus pressure (if no carotid bruits are present) as the initial intervention, given the ease with which this can be rapidly performed at the bedside.

•Adenosine – For patients with persistent SVT following vagal maneuvers, adenosine is highly effective in terminating many SVTs (eg, AVNRT, AVRT), and for others (eg, AF, atrial flutter), adenosine may facilitate the diagnosis by slowing the ventricular response to allow clearer assessment of atrial activity [6]. The usual initial dose is 6 mg, which can be followed by a maximal single dose of 12 mg if not successful. The drug is administered by rapid intravenous injection over one to two seconds at a peripheral site, followed by a normal saline flush, most easily accomplished through a three-way stopcock. Repeated dosing beyond the 12 mg bolus is not usually effective. If a central intravenous access site is used, the initial dose should not exceed 3 mg and may be as little as 1 mg. Not infrequently, adenosine will promote the conversion of SVT to AF. If the patient has underlying WPW syndrome, this may lead to extremely rapid ventricular rates, and potentially deterioration to VF. Thus, an external defibrillator should always be available. (See “Clinical manifestations, diagnosis, and evaluation of narrow QRS complex tachycardias”, section on ‘Administration and side effects’.)

•Calcium channel blockers or beta blockers – If SVT persists after vagal maneuvers and adenosine administration, the choice of initial pharmacologic therapies includes non-dihydropyridine calcium channel blockers and beta blockers. We generally start with intravenous verapamil (2.5 to 5 mg IV) or diltiazem (5 to 20 mg IV), although a beta blocker (eg, metoprolol 5 to 10 mg IV) may be given. These medications can terminate AVNRT or AVRT, as well as some atrial tachycardias. If the specific SVT diagnosis remains unknown, these drugs may slow the ventricular response and facilitate diagnosis.

•Cardioversion – Electrical cardioversion is rarely necessary in patients with a stable SVT. However, if WCT persist after the above interventions, synchronized cardioversion is usually effective in restoring sinus rhythm. Following appropriate procedural sedation, an initial synchronized shock of 100 to 200 joules (monophasic) or 50 to 100 joules (biphasic) is administered.

●If the arrhythmia is known to be atrial fibrillation, atrial flutter, or an atrial tachycardia, management options include rate control and cardioversion (ie, rhythm control). Decisions regarding which strategy is appropriate in a given patient are addressed separately. (See “Overview of atrial flutter” and “Overview of atrial fibrillation”.)

After the WCT is terminated or controlled, the further management of an SVT depends upon which SVT is present. (See “Atrioventricular nodal reentrant tachycardia” and “Atrioventricular reentrant tachycardia (AVRT) associated with an accessory pathway”.)

Patients with a pacemaker — Patients with a permanent pacemaker are subject to the same array of WCTs as patients without a pacemaker. Rarely, however, WCT can result from a pacemaker tracking an underlying atrial arrhythmia or be due to pacemaker-mediated tachycardia. Most patients with WCT involving a pacemaker will be hemodynamically stable, unless the resulting tachycardia exacerbated underlying comorbidities (eg, angina, heart failure, etc).

If the WCT is thought to be directly related to the function of the pacemaker, the appropriate therapy is the placement of a magnet over the pacemaker. The magnet will disable all pacemaker sensing, thereby terminating the ability of the pacemaker to track atrial impulses. With the magnet, the pacemaker will function in an asynchronous, fixed-rate mode (ie, VOO or DOO). In this situation, there will be pacemaker stimuli that do not sense the P wave or QRS complex and will occur with a fixed rate (ie, the lower rate limit of the pacemaker). If WCT is due to pacemaker-mediated tachycardia (PMT) or “pseudo PMT” (non-reentrant repetitive VA synchrony), transient magnet application will terminate the WCT, and sinus rhythm will ensue when the magnet is removed. If the WCT is due to inappropriate tracking of atrial fibrillation or atrial flutter, the WCT will likely resume once the magnet is removed.

Patients with pacemakers may also be subject to WCTs that do not involve the pacemaker, like other patients. In stable patients, the pacemaker programmer can be used to telemeter the intracardiac electrograms from the pacemaker leads. Examination of these electrograms may yield the diagnosis, as in the electrophysiology laboratory.

Patients with an ICD — Patients with an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) represent a specific high-risk population in whom WCT is far more likely to represent VT. Patients who underwent ICD implantation for secondary prevention have previously experienced a sustained ventricular tachyarrhythmia or sudden cardiac death, while those who received an ICD for primary prevention were felt to be at increased risk of sustained ventricular tachyarrhythmia. In either case, WCT in patients with an ICD should be treated as VT until proven otherwise. When no ICD therapy has been delivered, and the device cannot be immediately interrogated (due either to lack of equipment or personnel, or patient instability), the initial management should proceed as if no ICD were present.

The presence of an ICD has a number of unique implications for patients with a WCT. Although the ICD should be programmed to delivery therapies (either antitachycardia pacing or shocks) for a WCT, such therapies are usually delivered within the first minutes of the arrhythmia.

●In a patient with a persistent or recurrent WCT, the ICD may not always provide definitive management if the device has reached the limit of programmed therapies. Patients with a WCT which persists following multiple ICD therapies most likely have either VT storm with an underlying trigger (eg, ischemia, hypokalemia) or an SVT with aberrant conduction which recurs or persists in spite of the ICD therapies. (See “Electrical storm and incessant ventricular tachycardia”.)

●Patients with and ICD and WCT will not receive therapy from the ICD if the WCT rate is lower than the programmed rate for ICD therapy.

●Patients with an ICD who receive multiple shocks but do not have a tachycardia most likely have device malfunction, usually related to lead malfunction. In these patients, magnet application can temporarily suspend tachycardia therapy and prevent further inappropriate shocks. Magnet application is also appropriate in patients receiving shocks for narrow complex tachyarrhythmias (SVT, AF, atrial flutter, sinus tachycardia). (See “Cardiac implantable electronic devices: Long-term complications”.)

All modern ICDs also have the capacity to function as a pacemaker. Patients with a single lead ICD (typically an endovascular lead in the right ventricle) cannot sense and track atrial arrhythmias and, as such, are not subject to WCT associated with the device. Conversely, patients with both an atrial and a ventricular lead have the capacity to sense and track atrial arrhythmias and therefore can potentially develop WCT associated with the pacemaker. However, given the risk of WCT representing VT in a patient with an ICD, pacemaker-associated WCT should be considered only after exclusion of other WCT etiologies and following ICD interrogation. Magnet application does not force asynchronous pacing in ICDs and will therefore not terminate PMT in patients with ICDs. As in pacemaker patients, telemetered intracardiac recordings may be helpful diagnostically. (See ‘Patients with a pacemaker’above.)

Recurrent or refractory WCT — If the WCT recurs or persists following initial attempts at vagal maneuvers, diagnostic pharmacologic interventions, and electrical cardioversion, suppression of the arrhythmia by pharmacologic means should be attempted and further evaluation should focus upon the presence of arrhythmia triggers (eg, ischemia, electrolyte abnormalities, and drug toxicity). Amiodarone is generally the most effective agent for treatment of recurrent or refractory WCT, particularly VT [5]. Cardioversion or defibrillation should be repeated as necessary in patients who are hemodynamically unstable. (See “Sustained monomorphic ventricular tachycardia in patients with a prior myocardial infarction: Treatment and prognosis”.)

●For patients with recurrent VT or WCT of uncertain etiology, we suggest the following:

•Amiodarone is administered in most settings, due to its efficacy in the suppression of both atrial and ventricular arrhythmias. The initial dose is 150 mg IV over 10 minutes followed by an infusion of 1 mg/minute for six hours, then 0.5 mg/minute for an additional 18 hours or longer. Repeat amiodarone boluses can be administered if necessary.

•Procainamide is an alternative to amiodarone that also suppresses both SVTs and VT. The initial dose is 15 to 18 mg/kg administered as slow infusion over 25 to 30 minutes, followed by 1 to 4 mg/minute by continuous infusion. In addition, because of its ability to suppress conduction over a bypass tract, procainamide is recommended if antidromic AVRT or an SVT conducting over a bypass tract is suspected. For pre-excited atrial fibrillation or atrial flutter, intravenous procainamide or ibutilide is recommended; amiodarone and AV nodal blocking agents are not recommended. (See “Treatment of symptomatic arrhythmias associated with the Wolff-Parkinson-White syndrome”.)

●For patients with a known SVT that recurs or persists, intravenous verapamil, diltiazem, or beta blockers may be used.

Multiple recurrences of WCT should raise concern about cardiac ischemia, hypokalemia, digitalis toxicity, and polymorphic VT with or without QT prolongation, all of which have specific appropriate therapy. (See “Overview of the acute management of ST-elevation myocardial infarction” and “Overview of the acute management of non-ST elevation acute coronary syndromes” and “Cardiac arrhythmias due to digoxin toxicity” and “Clinical manifestations and treatment of hypokalemia in adults”, section on ‘Treatment’ and “Acquired long QT syndrome”, section on ‘Acute therapy of TdP’.)

Chronic therapy — Chronic therapy for patients with WCT will be driven by the underlying etiology of the WCT.

●Patients with VT should generally undergo implantation of an ICD. Following ICD implantation, those patients with recurrent symptomatic VT, or those who have received multiple ICD therapies, may require adjunctive antiarrhythmic therapy in an effort to suppress recurrent VT. In some cases, radiofrequency catheter ablation may be an option to reduce the frequency of VT. An important exception is idiopathic VT, which is treated with ablation or pharmacologic therapy, not with ICD. (See “Sustained monomorphic ventricular tachycardia in patients with a prior myocardial infarction: Treatment and prognosis”, section on ‘Chronic therapy’ and “Secondary prevention of sudden cardiac death in heart failure and cardiomyopathy”, section on ‘Other treatment options’.)

●The approach to patients with WCT due to an SVT will vary significantly depending upon the etiology of the SVT.

•Patients with AVNRT or AVRT associated with a concealed accessory pathway may require no therapy, may be able to self-terminate arrhythmias using vagal maneuvers, may be candidates for pharmacologic suppressive therapy, or may be effectively cured with catheter ablation. (See “Atrioventricular nodal reentrant tachycardia”, section on ‘Preventive therapy’ and “Treatment of symptomatic arrhythmias associated with the Wolff-Parkinson-White syndrome”, section on ‘Treatment to prevent recurrent arrhythmias’.)

•Patients with AVRT associated with a manifest accessory pathway or pre-excited atrial fibrillation or atrial flutter (ie, patients with arrhythmias related to WPW) should undergo electrophysiology testing and catheter ablation of accessory pathway due to the small risk of sudden cardiac death in patients with symptomatic WPW syndrome. (See “Treatment of symptomatic arrhythmias associated with the Wolff-Parkinson-White syndrome”, section on ‘Treatment to prevent recurrent arrhythmias’.)

•The approach to a patient with atrial fibrillation may include ventricular rate control, restoration of sinus rhythm, or catheter ablation. (See “Overview of atrial fibrillation”, section on ‘Treatment issues’.)

SOCIETY GUIDELINE LINKS — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See “Society guideline links: Arrhythmias in adults”.)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●The acute management of a patient with wide QRS complex tachycardia (WCT) depends on the hemodynamic stability of the patient. Urgent or emergency management is required in unstable patients, with management taking precedence over further diagnostic workup until the patient has been stabilized. Following initial management and stabilization of the patient, chronic management of the patient with WCT will be directed by the etiology of the WCT (supraventricular versus ventricular). (See ‘Management’ above.)

●All patients with a WCT should have a brief immediate assessment of the symptoms, vital signs, and level of consciousness to determine if they are hemodynamic stable or unstable. An unstable patient will have evidence of hemodynamic compromise, such as hypotension, altered mental status, chest pain, or heart failure, whereas a stable patient shows none of these despite a sustained rapid heart rate. (See ‘Initial management’ above.)

●While the assessment of hemodynamic status is being performed by a clinician, other members of the health care team should administer supplemental oxygen, establish intravenous access, send blood for appropriate initial studies, attach the patient to a continuous cardiac monitor, and obtain a 12-lead electrocardiogram (ECG). (See ‘Initial management’ above and “Approach to the diagnosis of wide QRS complex tachycardias”, section on ‘Ancillary testing’.)

●Patients with WCT who are hemodynamically unstable and pulseless, or who become pulseless during the course of evaluation and treatment, should be managed according to standard advance cardiac life support (ACLS) resuscitation algorithms, with immediate high-energy defibrillation and cardiopulmonary resuscitation (CPR) (algorithm 1). Patients should initially be treated with a synchronized (if possible) 120 to 200 joule shock from a biphasic defibrillator or a 360 joule shock from a monophasic defibrillator. An unsynchronized shock should be delivered if synchronization is not possible [5]. (See ‘Unstable patients’ above and “Advanced cardiac life support (ACLS) in adults” and “Basic life support (BLS) in adults”.)

●For patients with WCT who are hemodynamically unstable, but still responsive with a discernible blood pressure and pulse, we recommend urgent cardioversion (with procedural sedation when feasible) (Grade 1A). (See ‘Unstable patients’ above.)

•If the QRS complex and T wave can be distinguished, an attempt at emergency synchronized cardioversion can be performed with a synchronized shock of 100 joules using either a biphasic or monophasic defibrillator.

•If the QRS complex and T wave cannot be distinguished accurately, and a synchronized shock is not possible, we administer an unsynchronized 120 to 200 joule shock from a biphasic defibrillator or a 360 joule shock from a monophasic defibrillator.

●For hemodynamically stable patients with WCT which is regular and monomorphic in whom the etiology of the WCT remains uncertain, we suggest vagal maneuvers (ie, Valsalva, carotid sinus massage) followed by intravenous adenosine if no response to the vagal maneuvers (Grade 2C). Further treatment is directed by the response to vagal maneuvers and/or adenosine, specifically targeting ventricular tachycardia (VT) or the relevant supraventricular tachycardia (SVT). If the WCT persists and the etiology remains uncertain, we proceed as though the WCT is VT and treat accordingly. (See ‘Stable patients with uncertain WCT etiology’ above.)

●For patients who are hemodynamically stable and known to have VT, some of our experts proceed directly to electrical cardioversion, while others prefer to begin with an intravenous antiarrhythmic agent and reserve cardioversion for refractory patients or for those who become unstable. (See ‘Ventricular tachycardia’ above.)

●For patients who are hemodynamically stable and known to have SVT, we suggest the following approach (Grade 2C) (see ‘Supraventricular tachycardia’ above):

•If the SVT is likely to be atrioventricular nodal reentrant tachycardia (AVNRT) or atrioventricular reciprocating tachycardia (AVRT), we perform vagal maneuvers, followed by adenosine, followed by intravenous verapamil or diltiazem, and, in refractory cases, electrical cardioversion. If the SVT terminates after any of the interventions, the subsequent interventions are not performed acutely.

•If the arrhythmia is known to be atrial fibrillation (AF), atrial flutter, or an atrial tachycardia, management options include rate control and cardioversion (ie, rhythm control). (See “Overview of atrial flutter”and “Overview of atrial fibrillation”.)

●If the WCT is thought to be directly related to the function of pacemaker, the appropriate therapy is the placement of a magnet over the pacemaker. (See ‘Patients with a pacemaker’above.)

●Chronic therapy for patients with WCT will be driven by the underlying etiology of the WCT, with patients having VT generally considered for implantable cardioverter-defibrillator (ICD) implantation, while therapy for patients with SVT will need to be tailored to the underlying arrhythmia. (See ‘Chronic therapy’ above.)

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.

REFERENCES
Topic 101641 Version 6.0
Tháng 12 6, 2023

Trang chủ

Michael J. Rybak,1,2,3 Jennifer Le,4 Thomas P. Lodise,5 Donald P. Levine,2,3 John S. Bradley,6,7 Catherine Liu,8,9 Bruce A. Mueller,10 Manjunath P. Pai,10 Annie Wong-Beringer,11 John C. Rotschafer,12 Keith A. Rodvold,13 Holly D. Maples,14 and Benjamin Lomaestro15

Table 1. Grading System for Recommendations Based on Quality of Evidence

Table 2. Primary Recommendations for Vancomycin Dosing and Therapeutic Drug Monitoring

Table 2. Continued

Note

References

Summary

Introduction

Methods

Study design and participants

Randomisation and masking

Procedures

Outcomes

Statistical analysis

Role of the funding source

Results

Discussion

The global prevalence of IBD in 2015

Tuổi

Chủng tộc

Yếu tố bảo vệ

Biểu hiện ngoài ruột

Biểu hiện lâm sàng

Mục tiêu điều trị

5-Aminosalicylates (5-ASA)

Kháng trị thuốc ức chế miễn dịch

Anti-TNF-α

Kháng thể integrin α47

VLĐT nhẹ-trung bình VLĐT trung bình-nặng

PHẪU THUẬT

GIÁM SÁT UNG THƯ

Nhiều bữa nhỏ, Bổ sung vitamin, muối khoáng

VIÊM ĐẠI TRÀNG DO A-MÍP

VIÊM TÚI THỪA ĐẠI TRÀNG

Hội chứng ruột kích thích

Tác động của IBS

Biến chứng của IBS

Gut–Brain Axis

Điều trị triệu chứng theo thể bệnh lâm sàng

Thay đổi lối sống, chế độ ăn

Điều trị triệu chứng Táo bón trong IBS

Điều trị triệu chứng Đau bụng trong IBS

Kết luận

YẾU TỐ PHÁ HỦY –YẾU TỐ BẢO VỆ

Căn nguyên và bệnh đi kèm

ĐIỀU TRỊ

THUỐC

Thuốc  tác động của a-xít

Anti H2 ức chế thụ thể Histamin H2

Thuốc ức chế thụ thể choline

PPI tác động lên cysteine 813

Benzimidazoles

1989: Omeprazole 20-40 mg/ ngày 3

1991: Lansoprazole 15-30 mg/ ngày 4

1994: Pantoprazole 20-40 mg/ ngày 2

1999: Rabeprazole 10-20 mg/ ngày 5

2009: Dexlansoprazole

Tenatoprazole 1

Tác dụng phụ do sử dụng PPI dài hạn ?

Đạt hiệu quả tiệt trừ >80%

Dung nạp tốt, ít tác dụng phụ

ĐIỀU TRỊ BÁNG BỤNG DO XƠ GAN

ĐIỀU TRỊ

Thuốc chẹn beta không chọn lọc

ĐIỀU TRỊ

Nam, 38 t, 4 ngày nay: tiêu chảy, sốt, báng bụng độ 3, đau vùng rốn, nhập BVĐK tỉnh: creatinine máu 1,3 mg/dL, chẩn đoán xơ gan mất bù, sau 24 giờ chuyển BVCR. Tại BVCR: creatinine máu 1,63 mg/dL. Bệnh nhân bị tổn thương thận cấp giai đoạn mấy?

ĐIỀU TRỊ BỆNH NÃO GAN TRONG XƠ GAN

VIÊM GAN B MẠN TRÊN XƠ GAN CÒN BÙ

VIÊM GAN B MẠN TRÊN XƠ GAN MẤT BÙ

These slides give a comprehensive overview of the EASL clinical practice guidelines on the management of decompensated cirrhosis

Please feel free to use, adapt, and share these slides for your own personal use; however, please acknowledge EASL as the source

Methods

Grading evidence and recommendations

Grading is adapted from the GRADE system1

Background

Definition and pathophysiology of decompensated cirrhosis

Key recommendations

No treatment exists that can act on cirrhosis progression directly

Impact is variable