Biodroxil

Hãng xản xuất

Sandoz

Phân phối

Việt Thống

Loại thuốc

Thuốc kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ thứ nhất.

Thành phần

Cefadroxil

Dạng bào chế

Viên nang 500 mg : hộp 1 vỉ x 12 viên
Biệt dược khác

Kefloxin (Ranbaxy) viên 500mg, gói 250mg

Wincocef (XL Laboratories) viên 250, 500mg

Torodroxyl (Torrent) viên 500mg

Dược lý và cơ chế tác dụng
Cefadroxil là kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 1, có tác dụng diệt khuẩn, ngăn cản sự phát triển và phân chia của vi khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
Cefadroxil là dẫn chất para – hydroxy của cefalexin và là kháng sinh dùng theo đường uống có phổ kháng khuẩn tương tự cefalexin.
Thử nghiệm in vitro, cefadroxil có tác dụng diệt khuẩn trên nhiều loại vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Các vi khuẩn Gram dương nhạy cảm bao gồm các chủng Staphylococcus có tiết và không tiết penicilinase, các chủng Streptococcus tan huyết beta, Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes. Các vi khuẩn Gram âm nhạy cảm bao gồm Escherichia coli, Kleb-siella pneumoniae, Proteus mirabilis và Moraxella catarrhalis. Haemophilus influenzae thường giảm nhạy cảm.
Theo các số liệu ASTS 1997, những chủng còn nhạy cảm tốt với các kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 1 là Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, các chủng Streptococcus tan huyết nhóm A, Streptococcus pneumoniae, và H. influenzae.
Một số chủng đang tăng mức kháng với các kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 1 với tỷ lệ như sau: Tỷ lệ kháng của E. coli với cefalexin là khoảng 50%, tỷ lệ kháng của Proteus với cefalexin là khoảng 25% và với cephalotin là 66%, tỷ lệ kháng của Klebsiella pneumoniae với cephalotin là 66% các mẫu phân lập.
Phần lớn các chủng Enterococcus faecalis (trước đây là Streptococcus faecalis) và Enterococcus faecium đều kháng cefadroxil. Về mặt lâm sàng, đây là những gợi ý quan trọng cho việc lựa chọn thuốc để điều trị các nhiễm khuẩn sau phẫu thuật. Cefadroxil cũng không có tác dụng trên phần lớn các chủng Enterobacter spp., Morganella morganii (trước đây là Proteus morganii) và Proteus vulgaris. Cefadroxil không có hoạt tính đáng tin cậy trên các loài Pseudomonas và Acinetobacter calcoaceticus (trước đây là các loài Mima và Herellea).
Các chủng Staphylococcus kháng methicilin hoặc Streptococcus pneumoniae kháng penicilin đều kháng các kháng sinh nhóm cephalosporin.
Dược động học
Cefadroxil bền vững trong acid và được hấp thụ rất tốt ở đường tiêu hóa. Với liều uống 500 mg hoặc 1 g, nồng độ đỉnh trong huyết tương tương ứng với khoảng 16 và 30 microgam/ml, đạt được sau 1 giờ 30 phút đến 2 giờ. Mặc dầu có nồng độ đỉnh tương tự với nồng độ đỉnh của cefalexin, nồng độ của cefadroxil trong huyết tương được duy trì lâu hơn. Thức ăn không làm thay đổi sự hấp thụ thuốc. Khoảng 20% cefadroxil gắn kết với protein huyết tương. Nửa đời của thuốc trong huyết tương là khoảng 1 giờ 30 phút ở người chức năng thận bình thường; thời gian này kéo dài trong khoảng từ
14 đến 20 giờ ở người suy thận.
Cefadroxil phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể. Thể tích phân bố trung bình là 18 lít/1,73 m², hoặc 0,31 lít/kg. Cefadroxil đi qua nhau thai và bài tiết trong sữa mẹ.
Thuốc không bị chuyển hóa. Hơn 90% liều sử dụng thải trừ trong nước tiểu ở dạng không đổi trong vòng 24 giờ qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Do đó, với liều uống 500 mg, nồng độ đỉnh của cefadroxil trong nước tiểu lớn hơn 1 mg/ml. Sau khi dùng liều 1 g, nồng độ kháng sinh trong nước tiểu giữ được 20 – 22 giờ trên mức nồng độ ức chế tối thiểu cho những vi khuẩn gây bệnh đường niệu nhạy cảm. Cefadroxil được đào thải nhiều qua thẩm tách thận nhân tạo.
Chỉ định
Cefadroxil được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn thể nhẹ và trung bình do các vi khuẩn nhạy cảm:
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: Viêm thận – bể thận cấp và mạn tính, viêm bàng quang, viêm niệu đạo, nhiễm khuẩn phụ khoa.
Nhiễm khuẩn đường hô hấp: Viêm amidan, viêm họng, viêm phế quản – phổi và viêm phổi thùy, viêm phế quản cấp và mạn tính, áp xe phổi, viêm mủ màng phổi, viêm màng phổi, viêm xoang, viêm thanh quản, viêm tai giữa.
Nhiễm khuẩn da và mô mềm: Viêm hạch bạch huyết, áp xe, viêm tế bào, loét do nằm lâu, viêm vú, bệnh nhọt, viêm quầng.
Các nhiễm khuẩn khác: Viêm xương tủy, viêm khớp nhiễm khuẩn.
Với những trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương, penicilin vẫn là thuốc ưu tiên được chọn, các kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 chỉ là thuốc được chọn thứ hai để sử dụng.
Ghi chú:
Cần tiến hành nuôi cấy và thử nghiệm tính nhạy cảm của vi khuẩn trước và trong khi điều trị. Cần khảo sát chức năng thận ở người bệnh suy thận hoặc nghi bị suy thận.
Chống chỉ định
Cefadroxil chống chỉ định với người bệnh có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm cephalosporin.
Thận trọng
Vì đã thấy có phản ứng quá mẫn chéo (bao gồm phản ứng sốc phản vệ) xảy ra giữa người bệnh dị ứng với kháng sinh nhóm beta – lactam, nên phải có sự thận trọng thích đáng và sẵn sàng có mọi phương tiện để điều trị phản ứng choáng phản vệ khi dùng cefadroxil cho người bệnh trước đây đã bị dị ứng với penicilin. Tuy nhiên, với cefadroxil, phản ứng quá mẫn chéo với penicilin có tỷ lệ thấp.
Thận trọng khi dùng cefadroxil cho người bệnh bị suy giảm chức năng thận rõ rệt. Trước và trong khi điều trị, cần theo dõi lâm sàng cẩn thận và tiến hành các xét nghiệm thích hợp ở người bệnh suy thận hoặc nghi bị suy thận.
Dùng cefadroxil dài ngày có thể làm phát triển quá mức các chủng không nhạy cảm. Cần theo dõi người bệnh cẩn thận, nếu bị bội nhiễm, phải ngừng sử dụng thuốc.
Ðã có báo cáo viêm đại tràng giả mạc khi sử dụng các kháng sinh phổ rộng, vì vậy cần phải quan tâm tới chẩn đoán này trên những người bệnh bị ỉa chảy nặng có liên quan tới việc sử dụng kháng sinh. Nên thận trọng khi kê đơn kháng sinh phổ rộng cho những người có bệnh đường tiêu hóa, đặc biệt là bệnh viêm đại tràng.
Chưa có đủ số liệu tin cậy chứng tỏ dùng phối hợp cefadroxil với các thuốc độc với thận như các aminoglycosid có thể làm thay đổi độc tính với thận.
Kinh nghiệm sử dụng cefadroxil cho trẻ sơ sinh và đẻ non còn hạn chế. Cần thận trọng khi dùng cho những người bệnh này.
Thời kỳ mang thai
Mặc dù cho tới nay chưa có thông báo nào về tác dụng có hại cho thai nhi, việc sử dụng an toàn cephalosporin trong thời kỳ mang thai chưa được xác định dứt khoát. Chỉ dùng thuốc này trong thời kỳ mang thai khi thật cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Cefadroxil bài tiết trong sữa mẹ với nồng độ thấp, không có tác động trên trẻ đang bú sữa mẹ, nhưng nên quan tâm khi thấy trẻ bị ỉa chảy, tưa và nổi ban.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Ước tính thấy tác dụng không mong muốn ở 6% người được điều trị.
Thường gặp, ADR > 1/100
Tiêu hóa: Buồn nôn, đau bụng, nôn, ỉa chảy.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin.
Da: Ban da dạng sần, ngoại ban, nổi mày đay, ngứa.
Gan: Tăng transaminase có hồi phục.
Tiết niệu – sinh dục: Ðau tinh hoàn, viêm âm đạo, bệnh nấm Candida, ngứa bộ phận sinh dục.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Toàn thân: Phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh, sốt.
Máu: Giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, thử nghiệm Coombs dương tính.
Tiêu hóa: Viêm đại tràng giả mạc, rối loạn tiêu hóa.
Da: Ban đỏ đa hình, hội chứng Stevens – Johnson, pemphigus thông thường, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyells), phù mạch.
Gan: Vàng da ứ mật, tăng nhẹ AST, ALT, viêm gan.
Thận: Nhiễm độc thận có tăng tạm thời urê và creatinin máu, viêm thận kẽ có hồi phục.
Thần kinh trung ương: Co giật (khi dùng liều cao và khi suy giảm chức năng thận), đau đầu, tình trạng kích động.
Bộ phận khác: Ðau khớp.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Ngừng sử dụng cefadroxil. Trong trường hợp dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn nghiêm trọng cần tiến hành điều trị hỗ trợ (duy trì thông khí và sử dụng adrenalin, oxygen, kháng histamin, tiêm tĩnh mạch corticosteroid).
Các trường hợp bị viêm đại tràng giả mạc nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Các trường hợp thể vừa và nặng, cần lưu ý bổ sung dịch và chất điện giải, bổ sung protein và uống metronidazol, là thuốc kháng khuẩn có tác dụng trị viêm đại tràng do C. difficile.
Liều lượng và cách dùng
Cefadroxil được dùng theo đường uống. Có thể giảm bớt tác dụng phụ đường tiêu hóa nếu uống thuốc cùng với thức ăn.
Người lớn và trẻ em (> 40 kg): 500 mg – 1 g, 2 lần mỗi ngày tùy theo mức độ nhiễm khuẩn.
Hoặc là 1 g một lần/ngày trong các nhiễm khuẩn da và mô mềm và nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.
Trẻ em (< 40 kg):
Dưới 1 tuổi: 25 – 50 mg/kg thể trọng/24 giờ, chia làm 2 – 3 lần. Thí dụ: Dùng 125 mg mỗi ngày, chia làm 2 lần cho trẻ 6 tháng tuổi cân nặng 5 kg, hoặc dùng 500 mg mỗi ngày chia làm hai lần, cho trẻ 1 năm tuổi cân nặng 10 kg.
Từ 1 – 6 tuổi: 250 mg, 2 lần mỗi ngày.
Trên 6 tuổi: 500 mg, 2 lần mỗi ngày.
Người cao tuổi: Cefadroxil đào thải qua đường thận, cần kiểm tra chức năng thận và điều chỉnh liều dùng như ở người bệnh suy thận.
Người bệnh suy thận: Ðối với người bệnh suy thận, có thể điều trị với liều khởi đầu 500 mg đến 1000 mg cefadroxil.
Chú ý: Thời gian điều trị phải duy trì tối thiểu từ 5 – 10 ngày.
Tương tác thuốc
Cholestyramin gắn kết với cefadroxil ở ruột làm chậm sự hấp thụ của thuốc này.
Giảm tác dụng: Probenecid có thể làm giảm bài tiết cephalosporin.
Tăng độc tính: Furosemid, aminoglycosid có thể hiệp đồng tăng độc tính với thận.
Ðộ ổn định và bảo quản
Nên giữ viên nang, viên nén và bột để pha dịch treo trong lọ kín, bảo quản ở nhiệt độ 15⁰ – 30⁰C. Nên bảo quản dịch treo đã pha trong tủ lạnh; sau 14 ngày, phải loại bỏ phần thuốc đã pha không sử dụng.
Quá liều và xử trí
Các triệu chứng quá liều cấp tính: Phần lớn chỉ gây buồn nôn, nôn và ỉa chảy. Có thể xảy ra quá mẫn thần kinh cơ, và co giật, đặc biệt ở người bệnh suy thận.
Xử trí quá liều cần cân nhắc đến khả năng dùng quá liều của nhiều loại thuốc, sự tương tác thuốc và dược động học bất thường ở người bệnh.
Thẩm tách thận nhân tạo có thể có tác dụng giúp loại bỏ thuốc khỏi máu nhưng thường không được chỉ định.
Bảo vệ đường hô hấp của người bệnh, thông khí hỗ trợ và truyền dịch. Chủ yếu là điều trị hỗ trợ hoặc giải quyết triệu chứng sau khi rửa, tẩy dạ dày ruột.

CEPHALOSPORIN

1. Lịch sử

Vào những năm 1970, cephalosporin thường dùng gồm cephalexin dạng uống và 2 thuốc dùng ngoài đường uống là cephaloridin và cephalothin. Cephazolin có vào năm 1973. Cũng trong khoảng thời gian này, việc viết tên gốc Cephalosporin được thay đổi từ “ceph” thành “cef”.

Cuối những năm 1970, 2 kháng sinh mới là cefamandol và cephamycin cefoxitin được đưa ra thị trường. Cả hai thuốc này đều có hoạt tính hơn hẳn các cephalosporin đang có tại thời điểm đó và vì thế được gọi là “thế hệ 2”. Mặc dù các thuốc này không thể thay thế cho nhau, nhưng cả hai đều được dùng để điều trị nhiễm khuẩn phẫu thuật. Trong khi cefoxitin có hoạt tính tuyệt vời chống lại vi khuẩn gram(-) ruột và vi khuẩn kỵ khí, thì cefamandol lại không chống được vi khuẩn kỵ khí ruột. Hơn nữa, cefamandol còn gây giảm protrombin huyết ở những người có nguy cơ.

Cefoxitin là kháng sinh dùng cho phẫu thuật, còn cefamaldol được sử dụng làm kháng sinh đường hô hấp do hoạt tính kháng H.influenzae, cho đến khi bị 2 thuốc mới thay thế. Được công bố 1983, cefuroxim nhanh chóng thay thế cefamandol. Ngoài hoạt tính kháng H.influenza tuyệt vời, kể cả các chủng beta-lactamase, liều cefuroxim có thể được chia thành ít lần hơn cefamandol và không có nguy cơ gây giảm protrombin máu. Năm 1987, người ta đã công bố dạng cefuroxim uống. Năm 1985, cefotetan, cũng là một cephamycin, được đưa ra thị trường và trở thành cephalosporin có tác dụng cao nhất chống lại vi khuẩn kị khí thay cho cefoxitin. Liều cefotetan cũng được chia thành ít lần hơn cefoxitin, và kết quả là nhiều cơ sở điều trị đã thay cefoxitin bằng cefotetan rẻ tiền hơn. Tuy nhiên, cefotetan có chứa một nhóm chức có vấn đề tương tự như nhóm chức trong cefamandol được cho là gây giảm protrombin huyết. Tháng 5 năm 1984, 2 thuốc thế hệ 2 tác dụng kéo dài là cefonicid và ceforanid ra đời và tháng 10/1984, ceftriaxon, một cephalosporin có thời gian bán thải dài nhất được đưa ra thị trường.

Năm 1981, thế hệ 3 của cephalosporin đã xuất hiện với sự ra đời của cefotaxim. Nhiều cephalosporin hiện đang được triển khai có hoạt tính kháng lại các nhiễm khuẩn gram (-) ưa khí nặng. Nhiều thuốc đã được công bố trong thời gian ngắn: cefoperazon năm 1982, ceftizoxim năm 1983, ceftriaxon 1984, ceftazidim 1985. Các kháng sinh dùng ngoài đường tiêu hóa này có hiệu lực chống lại vi khuẩn gram(-) ngang với aminoglycosid nhưng không có độc tính. Những người ủng hộ các cephalosporin mới này nhất trí rằng giá thành của chúng được bù lại bởi chí phí theo dõi thấp hơn. Suốt những năm 1980, các thuốc này trở thành thuốc chính trong điều trị nhiễm khuẩn gram (-). Tuy nhiên, vào năm 1992 đã có báo cáo về kháng thuốc, thường trong vài ngày sau khi bắt đầu điều trị, ở các vi khuẩn như Enterobacter clocae. Mặc dù vậy, ceftazidim, một thuốc thế hệ 3 có hoạt tính ngoại lệ chống Pseudomonas aeruginosa, vẫn được dùng theo kinh nghiệm để điều trị sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính và trong nhiễm khuẩn Psedomonas nặng. Thuốc mới nhất thuộc nhóm này là ceftibuten, một cephalosporin uống bền vững với acid. Ceftibuten được FDA cấp phép vào năm 1996.

Có không dưới 25 kháng sinh cephalosporin hiện đang được bán tại Mỹ. Chúng là những kháng sinh thông dụng do ít độc tính và có tác dụng chống nhiễm khuẩn nặng. Đến nay, cefazolin vẫn là thuốc thế hệ 1 dùng ngoài đường tiêu hóa thông dụng nhất nhờ có nồng độ cao trong máu và mô, giá thành thấp và ít độc tính. Điều thú vị là, mặc dù được sử dụng rộng rãi, các cephalosporin hiếm khi được coi là thuốc đầu bảng. Các cephalosporin được phân nhóm thành các “thế hệ” theo phổ tác dụng chung. Mặc dù cephalosporin thế hệ 2 là nhóm gồm nhiều thứ thuốc khác nhau, cả về phổ tác dụng và tác dụng phụ, các thuốc thuộc thế hệ đầu và thế hệ 3 có nhiều điểm giống với các thuốc khác trong cùng nhóm. Ngoài ra, hai nhóm này thường trái ngược nhau trong phổ tác dụng: cephalosporin thế hệ 1 có hoạt tính mạnh nhất chống các vi khuẩn ưa khí gram (+) nhưng chỉ có tác dụng với một số ít vi khuẩn ưa khí gram (-), trong khi các thuốc thế hệ 3 có tác dụng nhất trong 3 nhóm chống lại nhiễm gram (-) nặng và ít có tác dụng với vi khuẩn gram (+). Một cephalosporin dùng ngoài đường tiêu hóa khác có tác dụng rất tốt với vi khuẩn ưa khí gram (+) và gram (-) là cefepim, được cấp phép sử dụng từ tháng 1 năm 1996. Một số người coi thuốc này là cephalosporin thế hệ 4.

2. Cơ chế tác dụng

Tất cả các beta-lactam đều có những điểm giống nhau trong cơ chế tác dụng. Điều quan trọng là, chúng phải xâm nhập vào màng tế bào vi khuẩn qua kênh “porin” và gắn với protein gắn penicillin (PBP), PBP đa dạng ở các loài vi khuẩn khác nhau, chịu trách nhiệm nhiều bước trong quá trình tổng hợp màng tế bào vi khuẩn và có hàng trăm đến hàng ngàn phân tử trong một tế bào. Lậu cầu có 3 týp phụ, trong khi E.coli có ít nhất 10 týp phụ. Hoạt tính nội tại của beta-lactam phụ thuộc vào khả năng tiếp cận và gắn với PBP cần thiết. Sự can thiệp vào quá trình tổng hợp màng tế bào qua trung gian PBP cuối cùng dẫn đến dung giải tế bào, qua trung gian là các enzym tự dung giải màng tế bào vi khuẩn (ví dụ autolysin). Còn chưa rõ mối quan hệ giữa PBP và autolysin, nhưng có lẽ là kháng sinh nhóm beta-lactam ảnh hưởng đến một chất ức chế autolysin nào đó.

3. Các cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

Kháng sinh không có khả năng vào được nơi cần tác động, ví dụ penicillin G và E.coli. Các kháng sinh nhóm beta-lactam khác khuếch tán qua màng tế bào của loại vi khuẩn này nhanh hơn penicillin G.

Khác biệt về cấu trúc của PBP có thể ngăn cản sự gắn kết của kháng sinh, điều này giải thích tại sao cephalosporin không có tác dụng chống lại cầu khuẩn ruột.

Vi khuẩn có thể tiết ra các enzym (beta-lactamases) phá hủy kháng sinh. Cơ chế này được chú ý nhiều như mục tiêu mới cho liệu pháp thuốc. Các tác nhân ức chế beta-lactamase đặc hiệu (acid clavunic, sulbactam) đã được phát triển nhằm thiết lập lại hiệu lực của các kháng sinh beta-lactam cũ. Hơn nữa, một số kháng sinh nhóm beta-lactam, đáng chú ý nhất là cefoxitin là chất xúc tác tạo enzym phá hủy mạnh.

Cuối cùng nhiều tác nhân khác có thể làm giảm hoạt tính của kháng sinh beta-lactam bao gồm mật độ quần thể vi khuẩn và thời gian nhiễm trùng. Các yếu tố như độ pH acid không tác động tới cephalosporin ổ mức độ như các kháng sinh amynoglycosid.

4. Đặc điểm phân biệt

Kháng sinh cephalosporin được phân loại không chặt chẽ thành các “thế hệ” phần nào tương ứng với phổ tác động và thời gian công bố thuốc. Nói chung, thế hệ 1 là các cephalosporin lâu đời nhất và có phổ tác dụng tương tự. Khi cefoxitin và cephamandol được công bố, chúng có những tiến bộ đặc biệt vượt tất cả các thuốc cũ, vì vậy được coi là thuốc thế hệ 2. Tuy vậy, cefoxitin và cephamandol không thay thế được cho nhau. Các thuốc thế hệ 3, có phổ tác dụng với vi khuẩn gram âm hơn vượt hơn cả hai nhóm kia. Khi việc phân loại theo “thế hệ” trong đó cephalosporin không tương ứng với thời điểm thuốc này được đưa ra thị trường, thì cách phân loại này không còn được áp dụng thường xuyên nữa.

Nói chung, các cephalosporin thế hệ 1 có hoạt tính tốt chống lại các vi khuẩn gram (+) hiếu khí và kém tác dụng với vi khuẩn gram (-). Trái lại, các kháng sinh thế hệ 3 lại ngược lại với thuốc thế hệ 1. Cefepim, còn được gọi là thế hệ 4, có tác dụng chống vi khuẩn gram (-) của thuốc thế hệ 3 và tác dụng chống vi khuẩn gram (+) của thuốc thế hệ 1. Các thuốc thế hệ 2 khó khái quát hóa hơn do tính đa dạng của nó. Trong khi cefamaldol và cefuroxim có tác dụng được cải thiện chống lại H.influenza (so với các thuốc thế hệ 1 thì các thuốc thế hệ 2 khác như cefoxitin lại không được như vậy)

Cũng có những khác biệt về dược động học. Mặc dù nhiều cephalosporin thế hệ 1 không thấm vào dịch não tủy với nồng độ đủ để điều trị viêm màng não thì một số thuốc thế hệ 2 và hầu hết các thuốc thế hệ 3 lại làm được điều này. Ceftriaxon, cefonicid và trong một số bệnh, cefotetan có thể được dùng một lần/ngày, trong khi tất cả các cephalosporin khác phải dùng nhiều lần/ ngày.

5. Phản ứng có hại

Trừ một số ngoại lệ, các phản ứng có hại với cephalosporin cũng tiêu biểu cho kháng sinh: phản ứng quá mẫn và kháng kháng sinh. Tuy nhiên, một số cephalosporin gây giảm prothrombin huyết như cefamandol, cefoperazon, cefotetan và moxalactam, một thuốc không còn được dùng trên lâm sàng. Mặc dù vấn đề này thu hút nhiều sự quan tâm song cơ chế của các phản ứng có hại vẫn còn gây tranh cãi. Nếu được sử dụng đúng, các kháng sinh cephalosporin, kể cả thuốc gây giảm prothrombin huyết, là các thuốc khá an toàn.

6. Các nhóm thuốc hiện nay đang được sử dụng.

Thế hệ 1: có tác dụng chống các vi khuẩn gram dương tốt kể cả loại sản xuất ra beta lactamase nhưng tác dụng lên gram âm. Chỉ dịnh cho các nhiểm khuẩn hô hấp, tai mũi họng.

É    Cefalexin: Ospexin (Sandoz), Servispor (Sandoz), Sporicef (Ranbaxy), Ceporex (Glaxo)

É    Cefadroxil: Biodroxyl (Sandoz), Kefloxin (Ranbaxy), Wincocef (XL Laboratories), Torodroxyl (Torrent)

É    Cefalotin: Intralotine, Mezicef, Kilazo

É    Cefazolin: Cefazolin (Actavis),  Zoliicef(Pymepharco), Biofazolin (Bioton)

Thế hệ 2:  có tác dụng chống VK gram âm tốt hơn thế hệ 2 nhưng kém thế hệ 3

É    Cefaclor: Ceclor (Elly Lilly), Cidilor (Ranbaxy), Clorfast (Medipharco), Oratid (XL Laboratories), Medoclor (Medochemie)

É    Cefuroxim: Zinnat (Glaxo Wellcome), Actixim (Glomed), Amphacef (Ampharco USA), Cavumox (Tenamyd), Ceroxim (Ranbaxy), Cefuroxim (Tenamyd), Xorimax (Sandoz)

É    Cefuroxim Natri: Zinacef (Glaxo Wellcome), Xorim (Sandoz), Roxincef (Cagipharm)

É    Cefamandole: Celdocef (Pymepharco), Shindocef (Shinpoong Deawoo),  Kefandol (Eli Lilly)

É    Cefotiam: Tiafo (Pymepharco), Gomtiam (Daewoong)

Thế hệ 3: có tác dụng chống Vk gram âm như các loại trực khuẩn gram âm đường ruột, các VK kị khí và trực khuẩn mủ xanh nhưng tác dụng lên gram dương kém hơn nhất là với tụ cầu.

É    Cefotaxim: Claforan (Roussel VN), Medotaxime (Tenamyd), Tirotax (Sandoz), Fortaxime (Medochemie)

É    Cefoperazon: Cefobis (Pfizer), Defocef (Daewoong), Fordamet (Medochemie), Opsame (Coral Lap)

É    Ceftriaxon: Rocephin (Roche), Megion (Sandoz), Medocephine (Tenamyd), Oframax (Ranbaxy)

É    Ceftazidim: Fortum (Glaxo Wellcome), Parzidim (Sandoz), Imezidim (Imexpharm), Keftazim (Laboratorio Reig Jofre)

É    Cefixime: Cefixi (Aristopharma), Amfepime (Ampharco USA), Cefimed (Medochemie), Bicebid (Bidiphar)

É    Cefdinir: Omnicef (Pfizer), Duocef (Ranbaxy), Kefnir (Glenmark), Ceftanir (Pymepharco)

É    Cefpodoxime:  Orelox (Sanofi Aventis), Medxil (Glomed), Zenodem (Ranbaxy), Rovanten (Opsonin Pharma)

É    Ceftizoxim: Cefizox (Glaxo Smith Kline), Varucefa (Shinpoong Daewoo), Zoximcef (Pymepharco)

É    Ceftibuten

É    Moxalactam

É    Latamocef

Thế hệ 4: được nghiên cứu gần đây nhưng hiện nay ít dùng vì tỷ lệ kháng thuốc khá cao.

É    Cefepim: Uniceme (Mustafa Nevzat), Vifepime (Vitalis), Maxapin (Pymerphaco)

É    Cefpirome:

Unasyn

Hãng xản xuất

Pfizer

Phân phối

Zuellig Pharma

Thành phần

Sultamicilin tosylate: Ampicillin + Sulbactam (tỷ lệ 2/1)

Dạng bào chế

Viên nén bao phim 375 mg : hộp 10 viên
Bột pha huyền dịch uống 50 mg/ml : lọ 30 ml huyền dịch sau khi pha
Bột pha tiêm bắp, tĩnh mạch 500 mg/1 g : hộp 1 lọ bột

Biệt dược khác

Ampisid (Mustafa Nevzat) viên 375mg, dịch uống 250mg/5ml x 40ml

Bipisyn (Bidiphar) bột pha tiêm lọ 1.5g

Sulacilin (Mustafa Nevzat) bột pha tiêm lọ 1.5g

Dược lực
Sultamicilin là một ester đôi, trong đó ampicillin và chất ức chế bêta-lactamase sulbactam được gắn qua nhóm methylen. Về mặt hóa học, sultamicilin là ester sulphone oxymethylpenicillinate của ampicillin và có trọng lượng phân tử là 594,7.
Ở người trong quá trình hấp thu sultamicilline sẽ thủy phân cho ra sulbactam và ampicillin tỷ lệ phân tử 1:1 lưu hành trong hệ tuần hoàn. Sinh khả dụng khi sử dụng đường uống đạt tới 80% so với dùng đường tĩnh mạch liều tương đương của sulbactam và ampicillin.
Những nghiên cứu sinh hóa học với các hệ thống ngoài tế bào vi khuẩn (cell-free bacterial systems) đã chứng minh sulbactam có khả năng làm bất hoạt không hồi phục phần lớn các men bêta-lactamase quan trọng của các vi khuẩn kháng penicillin. Sulbactam có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể đối với Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Branhamella catarrhalis và Pseudomonas cepacia. Những nghiên cứu vi sinh học trên các dòng vi khuẩn kháng thuốc xác nhận sulbactam có khả năng bảo vệ penicillin và cephalosporin không bị vi khuẩn phá hủy và có tác dụng đồng vận rõ rệt với penicillin và cephalosporin. Do sulbactam cũng gắn với một số protein gắn kết penicillin, cho nên đối với một số dòng vi khuẩn nhạy cảm, sử dụng kết hợp sulbactam-ampicillin sẽ hiệu quả hơn là chỉ dùng một loại bêta-lactam.
Thành phần kết hợp với sulbactam trong Unasyn là ampicillin có tính năng diệt những dòng vi khuẩn nhạy với thuốc bằng cách ức chế sinh tổng hợp mucopeptide của vách tế bào.
Unasyn có phổ kháng khuẩn rộng đối với cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm, gồm có Staphylococcus aureus và S. epidermidis (gồm cả những vi khuẩn đề kháng penicillin và một số vi khuẩn đề kháng methicillin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis và các chủng Streptococcus khác, Haemophilus influenzae và parainfluenzae (cả hai dòng vi khuẩn sinh bêta-lactamase và không sinh bêta-lactamase), Branhamella catarrhalis, vi khuẩn yếm khí gồm cả Bacteroides fragilis và những vi khuẩn cùng họ, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus gồm cả hai loại indole (+) và indole (-), Morganella morganii, Citrobacter, Enterobacter, Neisseria meningitidis và Neisseria gonorrhoeae.
Dược động học
Uống sultamicillin sau khi ăn không làm ảnh hưởng sinh khả dụng toàn thân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của ampicillin sau khi uống sultamicillin đạt cao gấp hai lần so với dùng liều tương đương ampicillin uống. Ở người tình nguyện khỏe mạnh, thời gian bán thải (elimination half-life) của sulbactam là 0,75 giờ và của ampicillin là 1 giờ, với ưu điểm là có từ 50% tới 75% lượng thuốc thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu. Thời gian bán thải tăng lên ở người già và người bị suy thận. Probenecid làm giảm khả năng bài tiết qua ống thận của cả ampicillin và sulbactam. Do đó, sử dụng đồng thời probenecid và sultamicillin làm tăng và kéo dài nồng độ ampicillin và sulbactam trong máu.
Sulbactam/ampicillin khuếch tán dễ dàng vào hầu hết các mô và dịch cơ thể. Thuốc ít thâm nhập vào não và dịch não tủy trừ khi có viêm màng não. Nồng độ của sulbactam và ampicillin cao trong máu sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp và cả sulbactam lẫn ampicillin đều có thời gian bán hủy khoảng một giờ. Hầu hết sulbactam/ampicillin được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu.
Chỉ định
Chỉ định sử dụng Unasyn uống trong những trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy với thuốc. Chỉ định điển hình là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên gồm viêm xoang, viêm tai giữa và viêm amiđan ; nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới gồm viêm phổi và viêm phế quản do vi khuẩn ; nhiễm khuẩn đường tiểu và viêm đài bể thận ; nhiễm khuẩn da và phần mềm ; nhiễm lậu cầu.
Sultamicillin cũng có thể dùng ở những bệnh nhân cần điều trị bằng sulbactam/ampicillin sau khi đã điều trị khởi đầu bằng Unasyn tiêm.
Chỉ định sử dụng Unasyn tiêm trong những trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy với thuốc. Chỉ định điển hình là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và đường hô hấp dưới gồm viêm xoang, viêm tai giữa và viêm tiểu thiệt, viêm phổi do vi khuẩn ; nhiễm khuẩn đường tiểu và viêm đài bể thận ; nhiễm khuẩn trong ổ bụng gồm viêm phúc mạc, viêm túi mật, viêm nội mạc tử cung, viêm vùng chậu ; nhiễm khuẩn huyết ; nhiễm khuẩn da, phần mềm, xương và khớp và nhiễm lậu cầu.
Unasyn tiêm cũng có thể được dùng để dự phòng ở những bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng hoặc vùng chậu nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn vết thương hậu phẫu do nhiễm khuẩn phúc mạc. Dùng dự phòng nhiễm khuẩn hậu sản trong những trường hợp chấm dứt thai kỳ chủ động hoặc mổ lấy thai. Unasyn tiêm cũng được dùng để phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu.
Chống chỉ định
Chống chỉ định ở những người có tiền căn dị ứng với nhóm penicillin.
Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng
Chú ý đề phòng :
Những phản ứng quá mẫn (phản vệ) trầm trọng đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng penicillin. Các phản ứng này thường xảy ra ở người có tiền căn dị ứng pencicillin và/hoặc nhạy cảm với nhiều dị ứng nguyên. Đã có những báo cáo về những người có tiền căn dị ứng với penicillin có thể bị dị ứng khi dùng cephalosporin. Trước khi dùng pencicillin phải hỏi kỹ tiền căn dị ứng trước đó, đặc biệt là dị ứng với pencillin, cephalosporin, và các dị ứng nguyên khác. Khi điều trị nếu có dị ứng phải ngưng thuốc ngay và đổi sang loại thuốc khác thích hợp .
Trong những trường hợp phản ứng phản vệ nặng, cần cấp cứu ngay với adrenaline. Nếu cần cho thở oxy, tiêm steroid, làm thông đường thở bao gồm cả việc đặt nội khí quản.
Thận trọng lúc dùng :
Như với mọi kháng sinh khác, cần theo dõi liên tục các dấu hiệu của tình trạng quá sản của các vi sinh vật không nhạy với thuốc kể cả nấm. Nếu có dấu hiệu bội nhiễm phải ngưng thuốc ngay và điều trị với loại thích hợp hơn.
Như với mọi thuốc có tác dụng toàn thân khác, nên kiểm tra định kỳ chức năng thận, gan và các cơ quan tạo máu trong thời gian điều trị. Điều này rất quan trọng ở trẻ sơ sinh đặc biệt là trẻ non tháng, và những trẻ nhũ nhi khác.
Sử dụng cho trẻ em :
Đường thải trừ chủ yếu của sulbactam và ampicillin sau khi uống sultamicillin là qua nước tiểu. Vì chức năng thận ở trẻ sơ sinh chưa hoàn chỉnh, cần lưu ý khi sử dụng sultamicillin ở trẻ sơ sinh.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Nghiên cứu sinh sản trên thú vật thí nghiệm cho thấy thuốc không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản và không tác hại cho thai. Tuy nhiên, tính an toàn trong thời kỳ mang thai và cho con bú chưa được xác định.
Ampicillin và sultamicillin bài tiết một ít qua sữa. Do đó, nên lưu ý khi sử dụng ở phụ nữ đang cho con bú.
Tương tác thuốc
Khi sử dụng allopurinol và ampicillin cùng lúc dễ bị nỗi mẩn đỏ hơn là chỉ dùng ampicillin đơn thuần. Cho đến nay chưa có dữ liệu để xác định tương tác thuốc giữa sultamicillin và allopurinol.
Tác dụng ngoại ý
Dạng uống :
Sultamicillin là thuốc được dung nạp tốt. Đa số các tác dụng ngoại ý nếu có xảy ra chỉ ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và sẽ dung nạp bình thường khi dùng tiếp tục.
Đường tiêu hóa : tác dụng ngoại ý thường gặp nhất là tiêu chảy hoặc đi phân lỏng. Cũng có thể buồn ói, nôn mửa, nóng rát vùng thượng vị, đau bụng/co thắt cơ bụng. Như với các kháng sinh nhóm ampicillin khác, viêm đại tràng và viêm đại tràng giả mạc hiếm khi xảy ra.
Da và cấu trúc da : đôi khi gây mẩn đỏ và ngứa.
Tác dụng ngoại ý khác : hiếm khi xảy ra như lờ đờ/buồn ngủ, mệt mỏi/khó chịu và nhức đầu.
Tác dụng ngoại ý của ampicillin hiếm khi xảy ra.
Vì bệnh nhiễm bạch cầu đơn nhân là do virus, không nên sử dụng ampicillin để điều trị. Có một tỷ lệ cao bệnh nhân tăng bạch cầu đơn nhân bị nổi mẩn đỏ khi sử dụng ampicillin để điều trị.
Dạng tiêm :
Giống như những kháng sinh đường tiêm khác, tác dụng ngoại ý chủ yếu là đau tại chỗ tiêm, nhất là khi tiêm bắp. Một số ít bệnh nhân có thể bị viêm tĩnh mạch.
Đường tiêu hóa : thường gặp là buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy.
Da và cấu trúc da : thường gặp là nổi mẩn đỏ, ngứa và các phản ứng da khác.
Hệ tạo máu và bạch huyết : đã có báo cáo về thiếu máu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan và giảm số lượng bạch cầu. Những phản ứng này có thể hồi phục khi ngưng dùng thuốc, được cho là do phản ứng nhạy cảm.
Gan : tăng tạm thời men SGOT và SGPT.
Tác dụng ngoại ý của ampicillin đôi khi có thể xảy ra.
Vì bệnh nhiễm bạch cầu đơn nhân là do virus, không nên sử dụng ampicillin để điều trị. Có một tỷ lệ cao bệnh nhân tăng bạch cầu đơn nhân bị nổi mẩn đỏ khi sử dụng ampicillin để điều trị.
Liều lượng và cách dùng
Dạng uống :
Liều sultamicillin khuyến cáo ở người lớn (gồm cả người già) là 375 mg tới 750 mg hai lần mỗi ngày.
Trong hầu hết các trường hợp nhiễm khuẩn ở trẻ em cân nặng dưới 30 kg, liều sultamicillin là 25-50 mg/kg/ngày chia thành hai lần tùy thuộc mức độ nhiễm khuẩn và đánh giá của bác sĩ. Đối với trẻ em cân nặng 30 kg trở lên, dùng liều như người lớn.
Cả người lớn và trẻ em, sau khi hết sốt và những dấu hiệu bất thường phải điều trị tiếp tục 48 giờ nữa. Thời gian điều trị thường là từ 5 tới 14 ngày, nhưng có thể kéo dài thêm nếu cần thiết.
Điều trị nhiễm lậu cầu không triệu chứng, dùng sultamicillin liều duy nhất 2,25 g (6 viên 375 mg). Có thể kết hợp với probenecid 1 g để kéo dài nồng độ sulbactam và ampicillin trong huyết tương.
Trường hợp nhiễm lậu cầu mà có tổn thương nghi ngờ giang mai, nên xét nghiệm bằng kính hiển vi nền đen trước khi cho điều trị bằng sultamicillin và phải xét nghiệm huyết thanh học hàng tháng ít nhất trong 4 tháng liên tiếp.
Bất cứ trường hợp nhiễm khuẩn nào do liên cầu tan huyết (hemolytic streptococci) phải điều trị ít nhất là 10 ngày để ngăn ngừa sốt thấp hoặc viêm vi cầu thận cấp.
Ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng (độ thanh thải creatinine nhỏ hơn 30 ml/phút), khả năng thải trừ sulbactam và ampicillin cùng bị ảnh hưởng như nhau. Do đó, tỷ lệ nồng độ của hai thuốc trong huyết tương không thay đổi. Phải giảm liều và số lần dùng sultamicillin ở những bệnh nhân này giống như khi sử dụng ampicillin thông thường.
Hỗn dịch uống sau khi đã pha nếu muốn để lại dùng tiếp phải giữ lạnh và hủy bỏ nếu để lâu quá 14 ngày.
Dạng tiêm :
Unasyn tiêm có thể được dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Khi tiêm truyền tĩnh mạch, Unasyn tiêm nên được pha với nước pha tiêm vô khuẩn hoặc dung dịch thích hợp sao cho hỗn dịch sử dụng không có cặn và hòa tan hoàn toàn. Tiêm tĩnh mạch thật chậm tối thiểu là 3 phút hoặc có thể pha loãng để tiêm tĩnh mạch hay tiêm truyền tĩnh mạch trong 15-30 phút. Sulbactam/ampicillin sodium cũng có thể được sử dụng bằng cách tiêm bắp sâu ; nếu bị đau, có thể pha thuốc với dung dịch pha tiêm vô khuẩn lignocaine 0,5%.
Tổng liều Unasyn tiêm thường dùng từ 1,5 g tới 12 g mỗi ngày, được chia ra mỗi 6 giờ hoặc 8 giờ cho tới liều tối đa mỗi ngày của sulbactam là 4 g. Những trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ có thể chia liều mỗi 12 giờ.

Liều dùng Unasyn tiêm cho hầu hết nhiễm khuẩn ở trẻ em, nhũ nhi và trẻ sơ sinh là 150 mg/kg/ngày (tương ứng với sulbactam là 50 mg/kg/ngày và ampicillin là 100 mg/kg/ngày). Ở trẻ em, nhũ nhi và trẻ sơ sinh liều thường được chia thành mỗi 6 giờ hoặc 8 giờ tương tự như dùng ampicillin thông thường. Đối với trẻ sơ sinh một tuần tuổi (đặc biệt là trẻ non tháng) liều thường được chia thành mỗi 12 giờ. Số lần tiêm trong ngày phụ thuộc vào mức độ bệnh và chức năng thận của bệnh nhân.
Sau khi bệnh nhân hết sốt và không còn những dấu hiệu bất thường phải tiếp tục dùng thêm 48 giờ nữa. Thời gian điều trị thường từ 5 đến 14 ngày nhưng có thể kéo dài hoặc dùng thêm ampicillin trong những trường hợp quá nặng.
Bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine nhỏ hơn 30 ml/phút), khả năng thải trừ sulbactam và ampicillin cùng bị ảnh hưởng như nhau. Do đó, tỷ lệ nồng độ của hai thuốc trong huyết tương không thay đổi. Nên giảm số lần tiêm giống như khi sử dụng ampicillin ở những bệnh nhân này. Ở bệnh nhân phải hạn chế dùng sodium, khi điều trị bằng Unasyn tiêm phải lưu ý rằng trong 1500 mg Unasyn tiêm có khoảng 115 mg (5 mmol) sodium.
Để dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật, dùng từ 1,5 g đến 3 g Unasyn tiêm lúc tiền mê để thuốc đủ thời gian đạt nồng độ hiệu quả trong huyết tương và mô khi tiến hành phẫu thuật. Có thể lặp lại liều trên mỗi 6 giờ hoặc 8 giờ ; thường ngưng thuốc 24 giờ sau phẫu thuật trừ khi có chỉ định dùng thêm. Điều trị nhiễm lậu cầu không biến chứng, Unasyn tiêm có thể dùng liều duy nhất 1,5 g. Có thể đồng thời uống thêm 1 g Probenecid để kéo dài nồng độ sulbactam và ampicillin trong huyết tương.
Tính ổn định và tương hợp :
Sulbactam sodium tương hợp với hầu hết dịch truyền tĩnh mạch nhưng vì ampicillin sodium (và vì vậy Unasyn tiêm) ít ổn định trong dung dịch dextrose hoặc các dung dịch chứa carbohydrate khác, không nên pha chung Unasyn với những dung dịch chứa sản phẩm từ máu hoặc ly giải đạm. Ampicillin (và vì vậy Unasyn tiêm) không tương hợp với các aminoglycoside và không nên pha trộn trong cùng một vật chứa. Dung dịch đậm đặc để tiêm bắp, sau khi pha nên dùng trong vòng một giờ.