1. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Phối hợp trimethoprim + sulfamethoxazol 

Hai thuốc ức chế tranh chấp với 2 enzym của vi khuẩn ở 2 khâu của quá trình tổng hợp nên có tác dụng hiệp đồng mạnh hơn 20- 100 lần so với dùng sulfamid một mình..

Vị trí tác dụng của sulfamid và trimethoprim trong quá trình tổng hợp acid folic Trimethoprim là một chất hóa học tổng hợp có tác dụng ức chế dihydrofolat reductase của vi khuẩn 50.000- 100.000 lần mạnh hơn trên người, và ức chế trên enzym của ký sinh trùng sốt rét 2000 lần mạnh hơn người. Phổ kháng khuẩn rộng và chủng kháng lại ít hơn so với sulfamid. Có tác dụng diệt khuẩn trên một số chủng. Không tác dụng trên Pseudomonas, S.perfringens, xoắn khuẩn.

2. Dược động học

Tỷ lệ lý tưởng cho hiệp đồng tác dụng của nồng độ thuốc trong máu của sulfamethoxazol (SMZ): trimethoprim (TMP) là 20: 1. Vì TMP hấp thu nhanh hơn SMZ (pic huyết thanh là 2 và 4h) và t/ 2≈ 10h, cho nên nếu tỷ lệ SMZ: TMP trong viên thuốc là 5: 1 (800 mg sulfameth oxazol + 160 mg trimethoprim), sau khi uống, nồng độ trong máu sẽ đạt được tỷ lệ 20: 1(40 μg/ mL huyết tương sulfamethoxazol và 2 μg/ mL trimethoprim). Cả 2 thuốc được hấp thu qua đường uống, phân phối tốt vào các mô (dịch não tuỷ, mật, tuyến tiền liệt). Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ còn hoạt tính.

3. Độc tính và chống chỉ định

Thuốc phối hợp này có tất cả các độc tính của sulfamid. Ngoài ra, trên những người thiếu folat, TMP có thể gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tỷ lệ bị ban cũng cao hơn. Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mới đẻ (nhất là đẻ non)

4. Chế phẩm và cách dùng

Thuốc kết hợp được chỉ định chính trong nhiễm khuẩn tiết niệu, tai – mũi- họng, đường hô hấp, đường tiêu hóa (thương hàn, tả), bệnh hoa liễu (clamydia). Hiện nay nhóm này ít được sử dụng để điều trị trên lâm sàng. Chúng chỉ còn được sử dụng để điều trị một số trường hợp ỉa chảy do nhiễm khuẩn đường tiêu hóa.

Các dạng biệt dược hiện nay còn được sử dụng:

É    Dạng phối hợp (Sulfamethoxazol/Triméthoprime = 5/1): Bactrim (Roche), Biseptol (SPM Pharma)

É    Dạng phối hợp (Sulfadiazine/Triméthoprime = 5/1): Antrima (Sanofi Aventis)

É    Sulfaguanidine: Ganidan (Sanofi Aventis)

1. Nguồn gốc và tính chất lý hóa

Cloramphenicol được phân lập từ nấm Streptomyces venezualae (1947) và ngay sau đó đã tổng hợp được . Là bột trắng, rất đắng, ít tan trong nước, vững bền ở nhiệt độ thường và pH từ 2 – 9, vì thế có thể uống được.

Thiaphenicl là chế phẩm tổng hợp, nhóm NO2 trong cloramphenicol được thay bằng CH3 – SO2 – . Độc tính ít hơn, dễ dung nạp, nhưng tác dụng cũng kém hơn, vì vậy liều dùng gấp 2 lần cloramphenicol.

2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Cloramphenicol có tác dụng kìm khuẩn, gắn vào tiểu phần 50s của ribosom nên ngăn cản ARN m gắn vào ribosom, đồng thời ức chế transferase nên acid amin được mã hóa không gắn được vào polypeptid.

Cloramphenicol cũng ức chế tổng hợp protein của ty thể ở tế bào động vật có vú (vì ribosom của ty thể cũng là loại 70s như vi khuẩn), hồng cầu động vật  có vú đặc biệt nhạy cảm với cloramphenicol.

Phổ kháng khuẩn rất rộng: phần lớn các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), xoắn khuẩn, tác dụng đặc hiệu trên thương hàn và phó thương hàn.

3. Dược động học

Hấp thu: sau khi uống, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2 giờ, t/ 2 từ 1,5- 3 giờ, khoảng 60% gắn vào protein huyết tương.

Phân phối: thấm dễ dàng vào các mô, nhất là các hạch mạc treo, nồng độ đạt được cao hơn trong máu (rất tốt cho điều trị thương hàn). Thấm tốt vào dịch não tuỷ nhất là khi màng nã o bị viêm, có thể bằng nồng độ trong máu. Qua được rau thai.

Chuyển hóa: phần lớn bị mất hoạt tính do quá trình glycuro – hợp ở gan hoặc quá trình khử.

Thải trừ: chủ yếu qua thận, 90% dưới dạng chuyển hóa.

4. Độc tính

Suy tủy:

É    Loại phụ thuộc vào liều: khi liều cao quá 25 mcg/ ml có thể thấy sau 5- 7 ngày xuất hiện thiếu máu nặng, giảm mạnh hồng cầu lưới, bạch cầu, hồng cầu non. Liều uống 0,5g sẽ có pic huyết thanh 6- 10 mcg/ ml

É    Loại không phụ thuộc liều, thường do đặc ứng: giảm huyết cầu toàn thể do suy tuỷ thực sự, tỷ lệ tử vong từ 50- 80% và tần xuất mắc từ 1: 150.000 đến 1: 6.000

Hội chứng xám (grey baby syndrome) gặp ở nhũ nhi sau khi dùng liều cao theo đường tiêm: nôn, đau bụng, tím tái, mất nước, người mềm nhũn, trụy tim mạch và chết. Đó là do gan chưa trưởng thành, thuốc không được khử độc bằng quá trình glycuro – hợp và thận không thải trừ kịp cloramphenicol.

Ngoài ra, ở bệnh nhân thương hàn nặng, dùng ngay liều cao cloramphenicol, vi khuẩn chết giải phóng quá nhiều nội độc tố có thể gây trụy tim mạch và tử vong. Vì vậy, duy nhất trong trường hợp thương hàn nặng phải dùng từ liều thấp.

5. Tương tác thuốc

Cloramphenicol ức chế các enzym chuyển hóa thuốc ở gan nên kéo dài t/2 và làm tăng nồng độ huyết tương của phenytoin, tolbutamid, warfarin…

6. Chế phẩm và cách dùng

Tại VN hiện nay do VK kháng rất mạnh với nhóm kháng sinh này nên các thuốc thuộc nhóm này rất ít được sử dụng. Chỉ dùng cloramphenicol để điều trị những nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm, do Rickettsia, Chlamydia, khi những thuốc khác ít độc hơn không hiệu quả hoặc bị chống chỉ định.

Thương hàn, nhiễm salmonella, viêm màng não trước đây là chỉ định tốt của cloramphenicol. Nay không dùng nữa và được thay bằng cephalosporin thế hệ 3 (ceftriaxon) hoặc fluoroquinolon.

Chế phẩm:

É    Cloramphenicol: Cloramphenicol (Mebiphar)

É    Thiamphenicol: Thiophenicol (Sanofi Aventis).

 

Thuốc kháng sinh nhóm Macrolides
Dược chất	Biệt dược	Hãng sản xuất	Liều lượng
Erythromycin	Erythromycin	Dopharma	30 – 50mg/kg/ngày
Spiramycin	Rovamycin	Sanofi Aventis	0.15 – 0.3MUI/kg/ngày
Clarithromycin	Klacid	Abbott	7.5 – 20 mg/kg/ngày
Roxithromycin	Rulid	Roussel Vietnam	5 – 10 mg/kg/ngày
Azithromycin	Zithromax	Pfizer	20 – 30mg/kg/ngày

Nguồn gốc và tính chất

Nhóm macrolid phần lớn đều lấy từ streptomyces, công thức rất cồng kềnh, đại diện là erythromycin (1952), ngoài ra còn clarithromycin và azithromycin. Nhóm này và nhóm Lincosamid tuy công thức khác nhau nhưng có nhiều điểm chung về cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn và đặc điểm sử dụng lâm sàng.

Hai nhóm này có đặc tính:

É    Tác dụng trên các chủng đã kháng penicilin và tetracyclin, đặc biệt là staphylococus.

É    Giữa chúng có kháng cho do cơ chế tương tự

É    Thải trừ chủ yếu qua đường mật

É    Ít độc và dung nạp tốt

Cơ chế tác dụngvà phổ kháng khuẩn

Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị của ARNt) của vi khuẩn. Phổ tác dụng tương tự penicilin G: cầu khuẩn và rickettsia. Hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và pseudomonas. Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt khuẩn, nhưng yếu.

Dược động học

Bị dịch vị phá huỷ một phần, nếu dùng dạng bào chế thích hợp, có thể uống được tốt. Nồng độ tối đa đạt được trong máu sau 1 – 4h và giữ không quá 6 tiếng nên phải uống 4 lần mỗi ngày. Gắn vào protein huyết tương khoảng 70% đến 90%, t/2 từ 1h 30 đến 3 h. Thấm mạnh vào các mô, đặc biệt là phổi, gan, lách, xương, tuyến tiền liệt. Nồng độ trong đại thực bào và bạch cầu đa nhân gấp 10 – 25 lần trong huyết tương do có vận chuyển tích cực. Rất ít thấm qua màng não. Thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng còn hoạt tính (nồng độ trong mật gấp 5 lần trong huyết tương).

Chỉ định

Là thuốc được chọn lựa chỉ định cho nhiễm corynebacteria (bạch hầu, nhiễm nấm corynebacterium minutissimum – erythrasma); nhiễm clamidia đường hô hấp, sinh dục, mắt, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; thay thế penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi nhiễm tụ cầu, liên cầu hoặc phế cầu; dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho những bệnh nhân có bệnh van tim.

Độc tính

Nói chung ít độc và dung nạp tốt chỉ gặp các rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) và dị ứng ngoài da.

Tuy nhiên, lincomycin và clindamycin có thể gây viêm ruột kết mạc giả, đôi khi nặng, dẫn đến tử vong

Cách dùng

Nhóm này thường dùng cho nhiễm cầu khuẩn gram (+), nhất là trong tai mũi họng, viêm phổi, nhiễm khuẩn đường hô hấp. Erythromycin hiện nay ít được sử dụng đợn trị liệu để điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp. Nó chỉ được dùng làm điều trị nền với liều thấp (thời gian 3 – 6 tháng).

Nhóm này có dẫn xuất Azithromycin thấm rất nhiều vào mô (trừ dịch não tuỷ), đạt nồng độ cao hơn huyết tương tới 10- 100 lần, sau đó được giải phóng ra từ từ nên t/2 khoảng 3 ngày. Vì thế cho phép dùng liều 1 lần/ ngày và thời gian điều trị ngắn.

Trên lâm sàng hiện nay thì các thuốc nhóm này ít được sử dụng hơn so với nhóm Cephalosporin trong điều trị các NK đường hô hấp

Các dẫn xuất và biệt dược

Dược chất	Biệt dược
Erythromycin	Erythromycin, Erythrocin, Apo Erythro
Spiramycin	Rovamycin, Glonacin, Rovabiotic, Novomycine, Rovas
Clarithromycin	Klacid, Ampharex, Binoclar, Klerimed, Rexlar, Clarifast
Roxithromycin	Rulid, Pyem Roxitil, Roximol, Dorolid
Azithromycin	Zithromax, Athxin, Azibiotic, Azissel, Binozit, Doromax, Glazi

 

1. Nguồn gốc và tính chất

Cũng giống như nhóm macrolid các lincosamid cũng lấy từ streptomyces, công thức đơn giản hơn nhiều, đại diện là lincomycin (1962), clindamycin.

Nhóm này có đặc tính:

É    Tác dụng trên các chủng đã kháng penicilin và tetracyclin, đặc biệt là staphylococus.

É    Giữa chúng có kháng cho do cơ chế tương tự – Thải trừ chủ yếu qua đường mật – Ít độc và dung nạp tốt

2. Cơ chế tá c dụngvà phổ kháng khuẩn.

Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị của ARNt) của vi khuẩn. Phổ tác dụng tương tự penicilin G: cầu khuẩn và rickettsia. Hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và pseudomonas. Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt khuẩn, nhưng yếu.

3. Dược động học.

Bị dịch vị phá huỷ một phần, nếu dùng dạng bào chế thích hợp, có thể uống được tốt. Nồng độ tối đa đạt được trong máu sau 1 – 4h và giữ không quá 6 tiếng nên phải uống 4 lần mỗi ngày. Gắn vào protein huyết tương khoảng 70% đến 90%, t/2 từ 1h 30 đến 3 h. Thấm mạnh vào các mô, đặc biệt là phổi, gan, lách, xương, tuyến tiền liệt. Nồng độ trong đại thực bào và bạch cầu đa nhân gấp 10 – 25 lần trong huyết tương do có vận chuyển tích cực. Rất ít thấm qua màng não. Thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng còn hoạt tính (nồng độ trong mật gấp 5 lần trong huyết tương).

4. Chỉ định

Là thuốc được chọn lựa chỉ định cho nhiễm corynebacteria (bạch hầu, nhiễm nấm corynebacterium minutissimum – erythrasma); nhiễm clamidia đường hô hấp, sinh dục, mắt, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; thay thế penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi nhiễm tụ cầu, liên cầu hoặc phế cầu; dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho những bệnh nhân có bệnh van tim.

5. Độc tính

Nói chung ít độc và dung nạp tốt chỉ gặp các rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) và dị ứng ngoài da.

Tuy nhiên, lincomycin và clindamycin có thể gây viêm ruột kết mạc giả, đôi khi nặng, dẫn đến tử vong

6. Chế phẩm và cách dùng

Lincomycin (Lincocin): uống 2g/ ngày, chia làm 4 lần; tiêm bắp, TM: 0,6 – 1,8g/ ngày

Clindamycin (Dalacin): uống 0,6 – 1,2g/ ngày, chia làm 4 lần (0,15 – 0,3g/ lần)

Nhóm này thường dùng cho nhiễm cầu khuẩn gram (+), nhất là trong tai mũi họng, viêm phổi, nhiễm khuẩn đường hô hấp (nhóm Macrolid được ưu tiên sử dụng hơn). Nhóm lincosamid do thấm mạnh được vào xương nên còn được chỉ định tốt cho các viêm xương tủy. Tuy nhiên do chỉ có tác dụng kìm khuẩn nên hiện nay trên lâm sàng Macrolid và Lincosamid thường được sử dụng thay thế bằng nhóm Cephalosporin

1. Lịch sử

Trong những nǎm 1970 và 1980, hàng chục kháng sinh cephalosporin đã ra đời, và nhiều người tin rằng việc sử dụng aminoglycosid sẽ trở nên lỗi thời. Tuy nhiên, việc một số vi khuẩn gram âm trở nên kháng với cephalosporin đang một lần nữa khẳng định sự hữu ích của các aminoglycosid và làm sống lại mối quan tâm tới nhóm thuốc này. Việc sử dụng ở liều cao hơn cách quãng dài hơn có thể đồng thời làm tǎng hiệu quả và giảm độc tính.

Kháng sinh đầu tiên của nhóm aminoglycosid là streptomycin được tách chiết nǎm 1944 và ngay sau đó người ta đã thấy hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh lao. Nǎm 1949, người ta tách được neomycin, tiếp theo là kanamycin nǎm 1957. Nǎm 1959, một aminoglycosid khác ít được biết tới là paronomycin được triển khai. Ngày nay, bốn aminoglycosid này ít được dùng do tính khả dụng của gentamycin (1963), tobramycin (1975) và amikacin (1976). Gentamicin được sử dụng rộng rãi nhất vì thuốc đã có ở dạng thuốc gốc và do đó rẻ hơn nhiều so với tobramycin hoặc amikacin. Việc sử dụng streptomycin và neomycin giảm còn do nguy cơ gây độc nặng cho tai, mặc dù các chất mới hơn cũng biểu hiện khả nǎng gây độc này. Neomycin chỉ được dùng đường uống trong điều trị bệnh não gan vì độc tính quá cao khi dùng ngoài đường tiêu hóa hoặc rửa tại chỗ. Paronomycin hiện nay chủ yếu được dùng như một thuốc chống ký sinh trùng đường ruột trong điều trị bệnh amip, giardia, cestodia, leishmania da cũng như cryptosporidio ở bệnh nhân AIDS.

2. Cơ chế tác dụng

Mặc dù đã nghiên cứu nhiều nǎm, song vẫn chưa rõ các aminoglycosid làm chết tế bào vi khuẩn như thế nào. Người ta biết rằng các aminoglycosid gắn kết vững chắc với một trong hai vị trí gắn aminoglycosid trên tiểu phân 30S của ribosom, kết quả là thuốc ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Tuy nhiên sự ức chế này không đủ để giải thích cho tác dụng làm chết vi khuẩn của các aminoglycosid, vì các kháng sinh khác không phải aminoglycosid cũng ức chế tổng hợp protein lại chỉ có tác dụng kìm khuẩn. Một khía cạnh tối quan trọng đối với khả nǎng diệt khuẩn của aminoglycosid là cần đạt được nồng độ nội bào vượt quá nồng độ ngoại bào. Các vi khuẩn kị khí không nhạy cảm với aminoglycosid một phần là do chúng không có cơ chế vận chuyển tích cực để hấp thu aminoglycosid.

Các aminoglycosid biểu hiện “khả nǎng diệt phụ thuộc nồng độ” và “hiệu ứng sau kháng sinh” (PAE). “Khả nǎng diệt phụ thuộc nồng độ” mô tả nguyên lý hiệu quả diệt khuẩn tǎng khi nồng độ tǎng. “PAE” biểu hiện khả nǎng ức chế sự phát triển vi khuẩn kéo dài nhiều giờ sau khi không còn phát hiện được nồng độ aminoglycosid. Cả hai hiện tượng này có thể được lợi dụng trong những phác đồ dùng liều cao cách quãng dài.

3. Dược động học

Hấp thu: uống, bị thải t rừ hoàn toàn theo phân. Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin, nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần tiêm mỗi ngày 1 lần. Gắn vào protein huyết tương 30 – 40%.

Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hóa ở pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch. Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan. Nồng độ trong máu thai nhi bằng ½ nồng độ huyết tương. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt được BK trong đại thực bào như isoniazid). Không qua được hàng rào máu não.

Thải trừ: khoảng 85 – 90% liều tiêm bị th ải trừ qua lọc cầu thận trong 24h.

4. Độc tính

Dây VIII rất dễ bị tổn thương, nhất là khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính ở đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn kể cả ngừng thuốc. Dihydrostreptomycin có tỷ lệ độc cho ốc tai cao hơn nên không còn được dùng nữa.

Độc với thận và phản ứng quá mẫn ít gặp. Có thể thấy viêm da do tiếp xúc ở y tá (người tiêm thuốc).

5. Đặc điểm chung

Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid. Một số là bán tổng hợp.

Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:

É    Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa vì có PM cao.

É    Cùng một cơ chế tác dụng

É    Phổ kháng khuẩn rộng. Dùng chủ yếu để chống khuẩn hiếu khí gram (-).

É    Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin máu, protein niệu) thường phục hồi.

Phổ kháng khuẩn rộng, gồm:

É    Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β

É    lactam)

É    Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella.

É    Xoắn khuẩn giang mai

É    Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK)

Vi khuẩn kháng: khuẩn kỵ khí, trực khuẩn mủ xanh và một số nấm bệnh.

Các thuốc: streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin.

6. Các loại thuốc

Streptomycin

Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác (xem bài ” thuốc chống lao”)

Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, brucellose: phối hợp với tetracyclin

Nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G.

Lọ sulfat streptomycin 1g. Liều thông thường tiêm bắp 1g/ ngày. Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80- 100g.

Kanamycin

Tác dụng, dược động học và độc tính tương tự như streptomycin. Thường dùng phối hợp (thuốc hàng 2) trong điều trị lao.

Liều 1g/ ngày

Gentamycin

Phổ kháng khuẩn rất rộng. Là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterococcus và Pseudomonas aeruginosa. Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch cầu và nhiễm trực khuẩn gram (-) như viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính.

Gentamycin sulfat đóng trong ốn g 160, 80, 40 và 10 mg. Liều hàng ngày là 3 – 5 mg/ kg, chia 2 – 3 lần/ ngày, tiêm bắp.

Amikacin

Là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm và kháng được các enzym làm bất hoạt aminoglycosid nên có vai trò đặc biệt trong nhiễm khuẩn bệnh viện gram ( -) đã kháng với gentamycin và tobramycin.

Liều lượng một ngày 15 mg/ kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1 lần, hoặc chia làm 2 lần. Ống 500 mg.

Neomycin

Thường dùng dưới dạng thuốc bôi để điều trị nhiễm khuẩn da – niêm mạc trong bỏng, vết thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm. Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid.